Главная >> Медицинские статьи >> Фармакология и фармация

Бисопролол: фармакологические свойства и клиническое применение

Профессор Н.Б. Перепеч, к.м.н. И.Е. Михайлова
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
Механизм действия, селективность и внутренняя симпатомиметическая активность b-адреноблокаторов
БАБ осуществляют высокоспецифическую конкурентную блокаду b-адренергических рецепторов миокарда, сосудов, других органов и тканей. Блокада b₁–адренорецепторов миокарда приводит к снижению сократимости, угнетению возбудимости водителя ритма и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), замедлению скорости проведения импульса по проводящей системе сердца. С блокадой внесердечных b₂–адренорецепторов связаны главным образом нежелательные эффекты терапии: периферическая вазоконстрикция, повышение тонуса мускулатуры бронхов, неблагоприятное влияние на метаболизм липидов и глюкозы, увеличение инсулинорезистентности.
В основе классификации БАБ лежат два свойства: наличие или отсутствие кардиоселективности (способности избирательно блокировать b₁–адренорецепторы миокарда) и наличие или отсутствие внутренней (собственной) симпатомиметической активности (способности наряду с блокадой активировать b-адренорецепторы).
Селективная блокада b₁–адренорецепторов приводит к снижению сердечного выброса на 20–25%. При этом периферическое сосудистое сопротивление возрастает в незначительной степени, так как отсутствует блокада периферических b₂–адренорецепторов. Кардиоселективность обеспечивает несколько более выраженное влияние БАБ на диастолическое артериальное давление. В то же время отрицательный хронотропный эффект в покое и при физической нагрузке, а также снижение сердечного выброса при селективной и неселективной блокаде b-адренорецепторов выражены примерно в одинаковой степени. К подгруппе неселективных b-адреноблокаторов относятся пропранолол, надолол, соталол и др. Свойством кардиоселективности обладают бисопролол (Конкор), метопролол, атенолол, бетаксолол и др. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные b-адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты терапии и поэтому могут более широко применяться у больных со склонностью к бронхоспазму и нарушениями периферического кровообращения. Вместе с тем необходимо отметить, что свойство селективности является относительным и дозозависимым – по мере увеличения дозы селективного БАБ соотношение заблокированных b₁ и b₂–адренорецепторов сокращается.
БАБ с внутренней симпатомиметической активностью не оказывают существенного влияния на ЧСС в состоянии покоя. Это свойство первоначально расценивалось как достоинство данной подгруппы БАБ. Однако впоследствии было показано, что способность улучшать прогноз больных, перенесших ИМ, определяется прежде всего отрицательным хронотропным действием БАБ. Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол, ацебутолол и др.) не оказывают значимого влияния на риск сердечно–сосудистой смерти, что ограничивает сферу их клинического применения.
Некоторые БАБ обладают вазодилатирующим эффектом. Механизмы сосудорасширяющего действия этой подгруппы БАБ различаются: карведилол вызывает снижение тонуса сосудов за счет блокады a₁–адренорецепторов, целипролол – за счет стимуляции b₂–адренорецепторов, небиволол – за счет усиления синтеза оксида азота в эндотелии.
Бисопролол (Конкор) – b₁–селективный БАБ без внутренней симпатомиметической активности. В терапевтических дозах бисопролол более селективен, чем бетаксолол, атенолол, метопролол [1]. В исследованиях с использованием связывания меченых лигандов с различными тканями, включая ткани органов человека, было показано, что сродство бисопролола к b₁–адренорецепторам в 100 раз выше, чем к b₂–адренорецепторам [2]. Поскольку бисопролол в терапевтических дозах почти не блокирует воздействия эндогенных катехоламинов на b₂–адренорецепторы, он в меньшей степени, чем неселективные БАБ, влияет на кровоток в коже, печени, почках, не оказывает существенного влияния на тонус мускулатуры бронхов, кровоток и гликолитические процессы в скелетных мышцах, вследствие чего не снижает переносимость физических нагрузок. Бисопролол лишен таких неблагоприятных метаболических эффектов неселективных БАБ, как гипогликемия, гипокалиемия, увеличение уровня липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы [3].
Липофильность и гидрофильность b-адреноблокаторов
БАБ существенно различаются по фармакокинетическим характеристикам. В зависимости от способности растворяться в жирах БАБ делятся на жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). Жирорастворимые препараты быстро и почти полностью всасываются в желудочно–кишечном тракте, метаболизируются в печени и хорошо проникают через биологические мембраны, что обусловливает, в частности, их кардиопротективное действие. Липофильность определяет способность БАБ проникать через гематоэнцефалический барьер и связываться с центральными b₁–адренорецепторами, а следовательно – влиять на тонус блуждающего нерва. Повышение тонуса вагуса под влиянием липофильных БАБ играет важную роль в формировании их антифибрилляторного эффекта. Водорастворимые БАБ в меньшей степени способны связываться с тканевыми структурами и не проникают через гематоэнцефалический барьер, мало метаболизируются в печени и выделяются в основном почками, поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция их дозы.
Биодоступность лекарственных препаратов зависит от уровня абсорбции для водорастворимых и метаболизма при первичном прохождении через печень для липофильных БАБ. Биодоступность пропранолола составляет не более 20–30%, метопролола – 40–50%, атенолола – 40–60%.
Бисопролол обладает свойством амфифильности – способности растворяться как в липидах, так и в воде. После перорального приема бисопролол почти полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Абсолютная биодоступность препарата составляет 88–90%, что говорит об очень незначительном эффекте прохождения через печень [4]. Метаболизм бисопролола является исключительно окислительным, ведет к образованию биологически неактивных метаболитов и не зависит от генетически детерминированного полиморфизма окисления [4,5]. Связывание бисопролола с белками плазмы у здоровых добровольцев составляет примерно 35%, достоверных изменений этого показателя у пациентов с нарушенной функцией почек и печени не обнаружено [6]. Абсорбция и биодоступность препарата в дозовом интервале от 2,5 до 100 мг в сутки остаются стабильными. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [4,7]. Клиренс бисопролола осуществляется в равных долях печенью и почками. Почками в неизмененном виде выводится примерно 50% препарата, остальные 50% превращаются в неактивные метаболиты [4,5]. При нарушении функции почек скорость выведения бисопролола зависит от клиренса креатинина, но лишь при тяжелой почечной недосточности и анурии отмечалось увеличение периода полувыведения препарата с 10,0 до 18,5 часов [6]. Не отмечено значимых фармакокинетических взаимодействий бисопролола с другими лекарственными препаратами [8,9,10]. Биодоступность бисопролола практически не меняется в зависимости от приема пищи [2,3]. Особенности метаболизма бисопролола (Конкора) определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, у пожилых пациентов, а также при совместном применении с другими лекарственными препаратами, высокая безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как СД, патология периферических артерий, ХОБЛ.
Показания к применению b-адреноблокаторов
Современные показания к назначению БАБ при патологии сердечно–сосудистой системы очень широки. Благодаря выраженному антиангинальному и антиишемическому действию БАБ применяются в лечении больных стабильной стенокардией всех функциональных классов, особенно в тех случаях, когда приступы стенокардии напряжения развиваются на фоне тахикардии и гипертензии. БАБ показаны больным с острыми формами ИБС – нестабильной стенокардией и ИМ, применяются для вторичной профилактики ИБС после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда. БАБ обладают выраженным гипотензивным действием и поэтому применяются для лечения АГ. Несмотря на то, что в последние десятилетия в клиническую практику были внедрены новые классы препаратов, БАБ наряду с диуретиками по–прежнему занимают лидирующее положение среди антигипертензивных лекарственных средств. Одним из основных показаний к применению БАБ является аритмия. Составляя самостоятельный класс антиаритмических препаратов, БАБ применяются для лечения разнообразных нарушений ритма сердца желудочкового и наджелудочкового происхождения, а также для контроля ЧСС у больных с мерцательной аритмией. В последние годы БАБ стали применяться для лечения ХСН. Ослабление нейрогуморальной стимуляции сердца под влиянием БАБ не только не ухудшает сократимости миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных с ХСН. Наиболее широкое применение в лечении сердечно–сосудистых заболеваний нашли БАБ, обладающие продолжительным периодом полувыведения, липофильностью, высокой кардиоселективностью, к которым относятся такие препараты, как бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролола сукцинат.
b-адреноблокаторы в лечении больных инфарктом миокарда
При назначении в первые часы ИМ БАБ могут уменьшить размеры зоны некроза и повреждения сердечной мышцы, смертность, риск реинфарктов. Лечение БАБ больных, перенесших ИМ, приводит к значимому снижению смертности, главным образом за счет уменьшения риска внезапной смерти, связанной с фатальными желудочковыми аритмиями. Доказано благоприятное влияние на прогноз следующих БАБ: селективных метопролола и бисопролола, неселективных тимолола, пропранолола и карведилола [11]. Все БАБ с доказанным влиянием на смертность и риск внезапной смерти являются липофильными. В экспериментах на животных показано, что именно липофильные БАБ, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывают опосредованное активирующее влияние на вагус. Этот эффект чрезвычайно важен для предотвращения фибрилляции желудочков и внезапной смерти у пациентов групп высокого риска [12]. БАБ, обладающие преимущественным влиянием на b₁–адренорецепторы, реже вызывают побочные эффекты, поэтому для вторичной профилактики ИБС предпочтительным считается назначение липофильных селективных БАБ. В соответствии с современными рекомендациями, БАБ при отсутствии противопоказаний должны назначаться всем больным, перенесшим ИМ или ОКС. Основанием для этой рекомендации послужили данные о том, что у больных, перенесших ИМ, на фоне лечения БАБ снижение риска смерти составляет в среднем 25% [13,14,15].
Однако исследования последних лет показали, что не более трети больных ИМ действительно получают БАБ и даже кардиологи назначают БАБ при отсутствии противопоказаний не более чем в половине случаев ИМ [16,17]. Главной причиной недостаточного использования БАБ являются избыточные, неоправданные опасения развития побочных эффектов терапии. Так, в исследовании ССР (Cooperative Cardiovascular Project) было выявлено, что только 34% из 201752 больных ИМ, выписанных из стационаров, получали БАБ. Как и ожидалось, частота назначения БАБ была меньше у больных пожилого возраста, пациентов с ХСН, низкой фракцией выброса левого желудочка, ХОБЛ, СД. Через 2 года у пациентов, не имевших осложнений ИМ и получавших БАБ смертность была на 40% ниже по сравнению с пациентами, не получавшими БАБ. На те же 40% снижалась смертность у пациентов с ИМ без волны Q и у больных с сопутствующей ХОБЛ. У наиболее тяжелых больных (старших возрастных групп, при фракции выброса левого желудочка менее 20%), получавших БАБ, относительная редукция риска смерти была менее выраженной, но, учитывая высокий уровень смертности в этих подгруппах, абсолютное снижение ее было таким же, как и у больных без дополнительных факторов риска [18]. Сходные результаты были получены и в других исследованиях [19,20].
Нередко основанием для неприменения БАБ после ИМ является наличие СД. С одной стороны, это оправдано, т.к. БАБ могут усугублять состояние гипогликемии и нивелировать ее клинические проявления. С другой стороны, в ряде исследований убедительно показано, что применение БАБ у пациентов с СД более эффективно предупреждает развитие повторного ИМ и внезапной смерти, чем у больных без СД. Так, у пациентов с СД, принимавших БАБ, смертность в течение 1 года после ИМ была вдвое ниже, чем среди больных с СД, которым не назначались БАБ [21]. Аналогичный вывод был сделан и по результатам длительного применения БАБ после развития ИМ у больных пожилого возраста [22]. При ретроспективном анализе результатов лечения 115015 больных, перенесших ИМ в возрасте 65 лет и старше, было установлено, что применение БАБ позволяет снизить смертность в течение года на 40%, в том числе и у больных с СД [23] Таким образом, опасение развития побочных эффектов не должно ограничивать использование БАБ у больных, перенесших ИМ.
В остром периоде ИМ для парентерального введения применяются метопролол, атенолол или БАБ сверхкороткого действия эсмолол. В последующем для приема внутрь обычно назначается метопролол. Очевидно, что из соображений безопасности, особенно у пациентов высокого риска, с сопутствующими заболеваниями бронхо–легочной системы, СД, поражением периферических артерий, наиболее привлекательными выглядят высокоселективные БАБ. Безопасность и эффективность бисопролола (Конкора) в остром периоде ИМ оценивалась в двух пилотных исследованиях. Бисопролол вводился внутривенно в сроки от 6 часов до 3–х суток от развития ИМ, в начальной дозе 1 мг до максимальной суммарной дозы 5 мг в первые сутки с последующим пероральным приемом в максимальной дозе 10 мг в сутки. Была показана гемодинамическая безопасность и хорошая переносимость такого режима дозирования [24].
b-адреноблокаторы в лечении больных стабильной стенокардией
Кардиопротекторное, антиишемическое и антиангинальное действие БАБ реализуется в основном за счет блокады b₁–адренорецепторов миокарда. Снижение сократимости сердечной мышцы и АД, уменьшение ЧСС приводят к снижению потребления кислорода миокардом, а увеличение времени диастолической перфузии, перераспределение коронарного кровотока в сторону субэндокардиального отдела, торможение стимулированной катехоламинами агрегации и адгезии тромбоцитов, сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо способствуют улучшению доставки кислорода к миокарду.
Влияние БАБ на прогноз у больных стенокардией без ИМ в анамнезе изучено недостаточно полно. Во всяком случае, улучшение прогноза этой категории больных под влиянием БАБ не считается абсолютно доказанным. Однако больным стенокардией без предшествующего ИМ при отсутствии противопоказаний БАБ рекомендованы в качестве начальной терапии для предотвращения ИМ, смерти и разрешения симптоматики (класс показаний I, уровень В) [25]. Наиболее эффективны БАБ в предотвращении ангинозных атак и уменьшении выраженности ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения. В случаях значимой динамической коронарной обструкции БАБ могут оказаться неэффективными или привести к усугублению симптоматики вследствие стимуляции a-адренорецепторов и провокации коронароспазма. Несмотря на то, что убедительных данных в пользу преимуществ какого–либо БАБ нет, в клинической практике предпочтение отдается липофильным препаратам без внутренней симпатомиметической активности, а также соединениям с большой продолжительностью действия, за счет которой обеспечивается более надежная антиишемическуая защита в течение суток.
В плацебо–контролируемом исследовании ASIST было продемонстрировано выраженное снижение частоты эпизодов ишемии миокарда и сокращение общей длительности ишемии миокарда по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ на фоне лечения атенололом в дозе 100 мг в день. Через год в основной группе число смертей, ИМ, госпитализаций, эпизодов нестабильной стенокардии или операций реваскуляризации оказалось достоверно меньше, чем в контрольной группе [26].
В исследовании TIBBS [27] оценивалось влияние бисопролола на транзиторную ишемию миокарда у больных стабильной стенокардией с верифицированной при проведении тредмил–теста и суточного мониторирования ЭКГ ишемией миокарда в сравнении с лечением нифедипином. Через 4 недели лечения в группе бисопролола число эпизодов ишемии миокарда снизилось с 8,1±0,6 до 3,2±0,4, общая продолжительность ишемии миокарда уменьшилась с 99,3±10,1 до 31,2±5,5 мин, достоверно (на 135) уменьшилось количество ишемических атак в ранние утренние часы. Кроме этого, в исследовании TIBBS были получены очень важные данные о влиянии непосредственных результатов лечения на прогноз больных стенокардией. Оказалось, что риск смерти, нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, необходимость проведения операций реваскуляризации прямо коррелировали с исходным количеством и продолжительностью эпизодов ишемии миокарда. Еще более тесно исходы ИБС зависели от эффективности фармакотерапии: пациенты, у которых полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели достоверно более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды. Таким образом, в исследовании TIBBS продемонстрирована не только антиишемическая эффективность бисопролола (Конкора), но и положительное влияние этого препарата на прогноз больных стенокардией.
В двойном слепом перекрестном исследовании было показано, что бисопролол в дозе 10 мг/сут обладает достоверно большей антиангинальной эффективностью, чем изосорбид–динитрат в дозе 60 мг/сут. Только лечение бисопрололом приводило к уменьшению индекса «пульс–давление» и увеличению объема выполненной работы во время пробы на велоэргометре. Бисопролол не только более значимо уменьшал количество приступов стенокардии напряжения, но и вызывал меньше побочных эффектов, чем изосорбид–динитрат [28]. Эти данные подтвердили возможность и целесообразность применения БАБ в режиме монотерапии у больных со стенокардией напряжения. В другом исследовании монотерапия бисопрололом приводила к уменьшению количества ангинозных приступов у 89% и их полному исчезновению у 56% пациентов со стенокардией напряжения. Эффект терапии не зависел от возраста и курения. Побочные эффекты, связанные с избыточной b-блокадой, развились лишь у 5,1% больных [29]. Меньшее количество побочных эффектов и большая эффективность БАБ были отмечены и при сравнении бисопролола с нифедипином, равная эффективность и лучшая переносимость – при сравнении с амлодипином [30]. Следует особо отметить увеличение вариабельности сердечного ритма на фоне лечения бисопрололом, тогда как нифедипин не оказывал влияния на этот прогностически значимый показатель [27].
Применение b-адреноблокаторов для снижения риска сосудистых катастроф при некардиальных хирургических операциях
Способность БАБ уменьшать периоперационный риск сердечно–сосудистых осложнений при некардиальных операциях хорошо известна и является проявлением кардиопротективных свойств этой группы лекарственных средств. Первые данные были получены в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании эффективности атенолола у пациентов высокого риска. Частота периоперационных ишемических эпизодов была достоверно меньше в группе атенолола по сравнению с группой плацебо [31], хотя не было отмечено уменьшения риска периоперационных ИМ и снижения сердечно–сосудистой смертности [32]. В настоящее время назначение БАБ рекомендуется пациентам с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений перед полостными и ортопедическими операциями.
Недавно Poldermans и соавт. [33] опубликовали результаты исследования эффективности бисопролола при плановых операциях на крупных сосудах у пациентов с факторами риска сердечно–сосудистых осложнений (ХСН, перенесенный ИМ, стенокардия, СД, возраст старше 70 лет) и индуцируемой добутамином ишемией миокарда. Лечение начиналось по крайней мере за 7 дней до операции и продолжалось в течение месяца после операции. Применение бисопролола (Конкора) приводило к снижению риска периоперационного ИМ и смерти от сердечно–сосудистых причин на 91%. В группе плацебо частота сосудистых катастроф в течение месяца после вмешательства составила 34%, что свидетельствует о включении в исследование пациентов высокого риска. Протективное действие бисопролола сохранялось в течение 2 лет наблюдения, хотя не было отмечено увеличения эффекта при продлении лечения. Через 2 года после операции суммарная частота смертей от сердечно–сосудистых причин и нефатальных ИМ в группе бисопролола была в 3 раза меньше в сравнении с группой плацебо (12% против 32%, р=0.025).
b-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности
Активация симпатической нервной системы при ХСН исходно направлена на сохранение нормального функционирования сердца. Постоянная и чрезмерная симпатоадренергическая активация приводит к устойчивому повышению уровня норадреналина, даун–регуляции b₁–адренорецепторов. Устойчивое повышение уровня норадреналина в плазме сопряжено с кардиотоксическим действием и ухудшением прогноза больных с ХСН. БАБ ингибируют неблагоприятные повреждающие эффекты избыточной и длительной активации симпатической нервной системы.
К настоящему времени завершено более 20 плацебо–контролируемых клинических исследований БАБ в лечении с ХСН II–IV ф.к. NYHA на фоне систолической дисфункции левого желудочка как ишемического, так и неишемического генеза, в которых участвовали более 10000 пациентов. Продемонстрировано существенное уменьшение смертности и заболеваемости пациентов с ХСН на фоне длительного лечения b₁–селективными препаратами метопролола сукцинатом и бисопрололом, а также неселективным b- и a₁–адреноблокатором карведилолом. В связи с тем, что результаты лечения препаратами, существенно различающимися по своим фармакологическими характеристикам, оказались близки, предполагается, что главным механизмом, определяющим эффективность лечения, является блокада b₁–адренорецепторов. Лечение БАБ приводит к уменьшению смертности как от всех, так и от сердечно–сосудистых причин, снижению потребности в госпитализациях, уменьшению выраженности клинических проявлений ХСН, улучшению функционального статуса и качества жизни больных.
Вместе с тем внедрение БАБ в практику лечения пациентов с ХСН происходит медленно и с определенными трудностями, что заставляет более подробно рассмотреть результаты выполненных исследований. Основную доказательную базу для назначения БАБ пациентам с ХСН составляют данные, которые были получены в исследованиях MERIT–HF, CIBIS II, COPERNICUS.
В исследованиях MERIT–HF и CIBIS II [34,35] на фоне лечения больных с ХСН соответственно метопролола сукцинатом и бисопрололом было достигнуто снижение летальности на 34%. Лечение бисопрололом сопровождалось достоверным снижением смертности по сравнению с плацебо (11,8% и 17,3%, р<0, 0001) независимо от дозы исследуемого препарата. Относительный риск внезапной смерти на фоне лечения БАБ снизился на 41% в исследовании MERIT–HF и на 44% в исследовании CIBIS II (3,6% в группе бисопролола и 6,3% в группе плацебо, p=0,0011), в основном за счет предотвращения фибрилляции желудочков. При мета–анализе исследований CIBIS и CIBIS II [36] было продемонстрировано достоверное (на 43%) уменьшение риска внезапной смерти в ночные часы, во время сна (1,6% в группе плацебо против 0,6% на фоне лечения бисопрололом). При анализе в подгруппах не было выявлено влияния на результаты лечения этиологии ХСН, пола, возраста, исходного значения фракции выброса левого желудочка и функционального класса ХСН. Не влияла на прогноз и исходная частота сердечных сокращений, однако большее уменьшение риска смерти было отмечено в случае замедления ритма сердца на фоне лечения. Лечение бисопрололом приводило к достоверному уменьшению потребности в госпитализациях из–за декомпенсации ХСН по сравнению с плацебо (33% и 39% соответственно, p=0,0006). Частота связанных с лечением побочных эффектов, таких как брадикардия, гипотензия, головокружение и слабость, была несколько выше в группе бисопролола. В то же время доля пациентов, отказавшихся от продолжения лечения из–за развития нежелательных побочных реакций и непереносимости терапии, была одинаковой и составляла 15% в каждой группе больных. Следует отметить, что в 81% случаев прекращение лечения было связано не с медицинскими обстоятельствами, а с решением пациента прекратить участие в исследовании.
Считается, что от 70 до 80% больных с ХСН не имеют противопоказаний к лечению БАБ и должны получать препараты этой фармакологической группы. Наибольшие трудности и опасения вызывает у клиницистов назначение БАБ пациентам с тяжелой дисфункцией миокарда или дополнительными отягощающими факторами. Из 1327 больных, получавших бисопролол в исследовании CIBIS II, 986 имели исходно ХСН III–IV ф.к. NYHA. Из них более половины (564 больных) смогли принимать 10 мг бисопролола в сутки, у 152 была достигнута доза 7,5 мг и у 176 больных – 5 мг в сутки. Прекратить лечение бисопрололом пришлось у 194 пациентов. У пациентов старших возрастных групп, больных с сопутствующим СД, ХПН, получавших лечение по поводу сопутствующих заболеваний, были получены те же результаты, что и в целом в исследовании. Так, у пациентов моложе 71 года лечение бисопрололом приводило к уменьшению смертности до 11% по сравнению с 16% в группе плацебо, а у больных старше 71 года – с 23% до 16% соответственно. Относительный риск смерти на фоне лечения бисопрололом в двух этих возрастных подгруппах не различался (0,69 и 0,68) [35,36].
b-адреноблокаторы и нарушения ритма сердца
БАБ являются средствами выбора в лечении наджелудочковых и желудочковых аритмий. БАБ эффективны при всех состояниях, сопровождающихся увеличением частоты синусового ритма (стресс, тиреотоксикоз). В соответствии с современными представлениям и одной из главных задач лечения больных с постоянной формой фибрилляции предсердий является контроль ЧСС. В этом случае БАБ эффективно уменьшают частоту желудочковых сокращений за счет увеличения рефрактерного периода атрио–вентрикулярного соединения. Достижение устойчивой нормосистолии обеспечивает пациентам с мерцательной аритмией такое же качество жизни, как и удержание синусового ритма с помощью антиаритмических препаратов. При сравнении эффективности антиаритмического препарата III класса соталола и бисопролола в удержании синусового ритма у больных с пароксизмальной мерцательной аритмией после кардиоверсии оказалось, что в течение года частота рецидивов аритмии составляла 41% в группе соталола и 42% в группе бисопролола. В то же время на фоне лечения соталолом в 3,1% случаев развилась желудочковая тахикардия типа «пируэт». Проаритмического действия бисопролола выявлено не было. Таким образом, бисопролол (Конкор), не уступая соталолу по эффективности, оказался более безопасен [37].
В отличие от сердечных гликозидов БАБ позволяют контролировать ЧСС не только в покое, но и при физических нагрузках. От антагонистов кальция их выгодно отличает меньший риск побочных эффектов и неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Примерно у 15–30% больных с систолической дисфункцией ЛЖ имеется фибрилляция предсердий, и частота выявления мерцательной аритмии увеличивается параллельно нарастанию тяжести ХСН [38]. БАБ могут и должны назначаться пациентам с фибрилляцией предсердий и сниженной фракцией выброса левого желудочка, тогда как применение антагонистов кальция в этих группах больных противопоказано.
Особенно важное значение БАБ приобрели в связи с их способностью предотвращать развитие жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с высоким риском внезапной смерти (перенесенный ИМ, ХСН, АГ). F.A. McAlister и K.K. Teo опубликовали данные мета–анализа результатов лечения жизнеопасных желудочковых аритмий у более 50000 больных с высоким риском внезапной смерти, в котором было показано достоверное и значительное снижение риска ее возникновения на фоне терапии БАБ [39]. По данным другого мета–анализа, снижение сердечной смертности у больных с высоким риском внезапной смерти на фоне лечения БАБ составило 30–50% и оказалось большим, чем при использовании ингибиторов АПФ [40]. Наиболее эффективны в снижении риска внезапной смерти липофильные БАБ [12]. В исследовании CIBIS II была продемонстрирована способность бисопролола достоверно снижать риск внезапной смерти у пациентов с умеренной и тяжелой ХСН [35,36].
b-адреноблокаторы в терапии артериальной гипертензии
БАБ наряду с тиазидными диуретиками являются препаратами первого выбора в лечении АГ. Эффективно снижая АД, БАБ уменьшают выраженность гипертрофии левого желудочка. Механизм снижения АД при лечении БАБ не до конца понятен. Имеют значение центральное угнетение симпатического тонуса, уменьшение ЧСС и сердечного выброса, снижение сократимости миокарда, снижение уровней ренина и ангиотензина, повышение уровня простагландинов плазмы. Основные ограничения в использовании БАБ при лечении АГ связаны с опасениями развития негативных метаболических эффектов – увеличения инсулинорезистентности, повышения уровня липидов в плазме крови и ухудшения в течении сопутствующих ХОБЛ, заболеваний периферических артерий, ХСН. Лучшим выбором, особенно для лечения пациентов с сопутствующей патологией, являются селективные b₁–адреноблокаторы (бисопролол, бетаксолол, метопролол), так как риск развития нежелательных побочных эффектов при их назначении минимален. Селективные и неселективные b-адреноблокаторы близки по своей гипотензивной эффективности, хотя увеличение селективности может, по–видимому, приводить к усилению гипотензивного действия за счет вазодилатации, опосредованной стимуляцией b₂–адренорецепторов периферических артерий и менее выраженному повышению АД при стрессе или курении. Так, при 24–часовом мониторировании АД было выявлено большее снижение систолического и диастолического давления в дневные и ночные часы при сохранении суточных колебаний давления на фоне лечения бисопрололом по сравнению с атенололом. Особенно выраженными были различия уровней АД в ранние утренние часы, что связано с фармакокинетическими преимуществами бисопролола [41]. Важным фактором риска сердечно–сосудистых осложнений является систолическая АГ, особенно у пожилых пациентов. Показано снижение сердечно–сосудистой смертности и заболеваемости у этой категории больных на фоне лечения диуретиками и/или БАБ [42]. Эффективность и хорошая переносимость комбинации бисопролола с гидрохлортиазидом (2,5 мг и 6,25 мг соответственно) в лечении систолической гипертензии у пациентов старше 60 лет была продемонстрирована в исследовании A. Benetos с соавт. [43]. Назначение этой низкодозовой комбинации в течение 12 недель приводило к несколько более выраженному снижению систолического/диастолического давления, чем лечение амлодипином в дозе 5 мг в сутки (–20,0/–4,5 мм рт.ст. и –19,6/–2,4 мм рт.ст., соответственно). Побочные реакции развивались с одинаковой частотой в обеих подгруппах.
АГ в 2 раза чаще встречается при СД, чем в целом в популяции. От 60 до 80% больных СД 2 типа имеют АГ. 2/3 пациентов с СД умирают от сердечно–сосудистых осложнений. Инсулинорезистентность и хроническая гиперинсулинемия стимулируют активность симпатической нервной системы, что приводит к увеличению сосудистого тонуса, ЧСС и уровня АД в покое, потерей ночного снижения АД. Избыточная продукция норадреналина при СД, увеличение его концентрации в плазме вызывают стимуляцию апоптоза и некроза кардиомиоцитов, снижение порога фибрилляции желудочков, предрасполагают к повреждению сосудов, увеличивают вероятность развития атеромы и разрыва бляшки. Кроме того, норадреналин стимулирует высвобождение ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата почек. Эффективность БАБ в лечении пациентов с АГ и СД объясняется способностью препаратов воздействовать на эти патогенетичекие механизмы. В исследовании UKPDS было подтверждено, что полезные эффекты гипотензивного лечения у больных без СД распространяются и на группу больных с СД [44]. Неожиданным и важным оказался тот факт, что БАБ атенолол был столь же эффективен в снижении АД и уменьшении риска всех фатальных и нефатальных диабетических осложнений, как ингибитор АПФ каптоприл. В группе лечения БАБ наблюдалась тенденция к уменьшению частоты всех осложнений СД, смерти от СД, общей смертности, ИМ, инсультов, поражений периферических артерий, микроваскулярных осложнений [45]. Абсолютно показано назначение селективных БАБ больным СД, перенесшим ИМ. В этой группе больных очень высокого риска терапия БАБ приводит к снижению летальности на 40–45%, в то время как у больных ИМ без СД– на 23% [21,23]. Снижение общей и сердечно–сосудистой смертности у больных с клиническими проявлениями атеросклероза коронарных артерий и СД на фоне лечения БАБ было продемонстрировано в исследовании BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study). Из 272З больных с СД 2 типа 911 получали БАБ в течение 3 лет наблюдения. В этой группе общая смертность была на 44%, а смертность от сердечно–сосудистых причин на 42% меньше по сравнению с плацебо [46]. Следует отметить, что пациенты с СД, получавшие БАБ, имели меньшую концентрацию глюкозы натощак при одинаковой гипогликемической терапии и меньшую смертность, чем больные, не получавшие БАБ. В лечении больных с сопутствующим СД оптимальным представляется выбор высокоселективных БАБ, так как адекватная b-блокада вносит вклад в предотвращение микро– и макрососудистых осложнений, а селективность обеспечивает метаболическую нейтральность и уменьшает вероятность побочных реакций, особенно у больных с инсулинзависимым СД. Эффективность бисопролола и отсутствие негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы при длительном лечении больных АГ и СД подтверждена в клинических исследованиях. Так, при назначении бисопролола в дозе 5–10 мг в сутки в течение 24 недель не было выявлено значимых отличий уровней глюкозы плазмы и гликозилированного гемоглобина, а также уровня инсулина плазмы после глюкозной нагрузки по сравнению с исходными показателями, в то время как систолическое, диастолическое и среднее АД снижались статистически достоверно [47]. Неселективные БАБ могут замедлять возврат вызванного инсулином снижения уровня глюкозы крови к норме и способствовать повышению АД в период гипогликемии. В отличие от них селективные БАБ, такие как бисопролол (Конкор), не влияют на скорость возврата уровня глюкозы к норме у больных СД на фоне терапии инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами [48].
Еще одно широко распространенное опасение, ограничивающее назначение БАБ – усугубление дислипидемии. Неселективные БАБ действительно повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Однако эти изменения выражены незначительно или отсутствуют при использовании селективных БАБ. Данные литературы свидетельствуют об отсутствии достоверного влияния на метаболизм липидов высокоселективного БАБ бисопролола даже при длительном лечении [49,50].
Еще одна группа больных, применение БАБ в которой считается противопоказанным – пациенты с ХОБЛ и бронхиальной астмой. Это положение безусловно справедливо в отношении неселективных БАБ, тогда как лечение пациентов с высоким риском тяжелых сердечно–сосудистых катастроф и ХОБЛ без клинических и инструментальных признаков бронхоспазма высокоселективными b₁–адреноблокаторами возможно и оправдано. Однако в уже цитировавшемся американском исследовании ССР (Cooperative Cardiovascular Project) было показано, что риск смерти у больных с ХОБЛ, перенесших ИМ, в течение двух л