Главная >> Медицинские статьи >> Фармакология и фармация

Нимесулид - начало эпохи селективных ингибиторов ЦОГ-2

К.м.н. Д.В. Горячев, профессор Р.М. Балабанова
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Частота использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) во всем мире поистине поражает своими масштабами. Ни одна из групп фармакологических средств не применяется так широко в клинической практике. Так, более чем 30 миллионов человек ежедневно принимают эти препараты. В западных странах 10% населения и до 25% пожилых людей активно используют НПВП [1]. Столь распространенное использование этих препаратов ставит проблему безопасности их применения. Подсчитано, что в США за 1997 год погибло 16500 пациентов от серьезных побочных эффектов НПВП, связанных с поражением желудочно–кишечного тракта. Начиная с 90–х годов прошедшего века, механизм действия НПВП стал рассматриваться с позиций селективности ингибирования двух изоформ фермента – циклоксигеназы (ЦОГ). Появилась теоретически очерченная модель безопасного НПВП – препарата с высокой селективностью ингибирования ЦОГ–2. Действительно, большинство серьезных побочных эффектов, развивающихся при использовании НПВП, связаны с ингибированием ЦОГ–1 – фермента, присутствующего в большинстве тканей, в том числе слизистой желудочно–кишечного тракта и эпителии почечных канальцев. Синтезируемые этим ферментом простагландины I₂ и E₂ участвуют в защите слизистой желудка, эндотелия и регуляции кровотока в почках. Именно угнетение этого фермента приводит к побочным эффектам со стороны желудочно–кишечного тракта и почек. ЦОГ–2 определяется в тканях в незначительных количествах и лишь при воспалении ее синтез повышается в 10 и более раз [2].
Вместе с тем сегодня вполне очевидно: господствовавшее в 90–х годах схематичное деление изоформ ЦОГ на «плохую» и «хорошую» не соответствует действительности. Оказалось, что ЦОГ–2 участвует во многих нормальных физиологических процессах. Обобщенные данные по участию ЦОГ–1 и ЦОГ–2 в физиологических процессах приведены в таблице 1 [3].

Как выяснилось, практически все НПВП, использовавшиеся до 90–х годов, ингибировали активность ЦОГ–1 не в меньшей степени, чем ЦОГ–2. Развитие же побочных эффектов, связанных с угнетением активности ЦОГ–1, ставит перед лечащим врачом серьезную проблему при решении назначения пациенту НПВП. Было показано, что в Великобритании риск госпитализации в связи с заболеваниями желудочно–кишечного тракта в 8 раз выше у больных, использующих неселективные НПВП, причем этот риск одинаков как в течение первого месяца использования НПВП, так и через 6 месяцев их использования [4]. До 50% пациентов, принимающих НПВП, испытывают побочные эффекты, основные среди которых изжога, тошнота и боли в животе, что влечет за собой серьезную нагрузку на систему здравоохранения, обеспечивающую проведение у таких больных эндоскопического обследования, организацию госпитализации и наблюдения специалистов [5].
Нимесулид оказался первым НПВП с селективным ингибированием ЦОГ–2. В экспериментах на ЦОГ–1 тромбоцитов и ЦОГ–2 моноцитов было показано, что концентрация, необходимая для 50% ингибирования нимесулидом ЦОГ–2 более чем в 15 раз ниже таковой для ЦОГ–1. У появившегося позднее на российском рынке мелоксикама этот показатель несколько ниже [6].
Фармакокинетика нимесулида
При приеме внутрь нимесулид очень быстро и практически полностью абсорбируется, причем этот процесс не зависит от приема пищи. При приеме 100 мг максимальная концентрация препарата 2,86–6,50 мг/л достигается через 1,22–2,75 часа. Следует сказать, что уже через 30 минут после перорального приема концентрация препарата в плазме составляет более 50% от максимальной [7]. Связь препарата с альбумином достигает 99%. Период полувыведения нимесулида колеблется в диапазоне 1,8–4,7 часа. Элиминация нимесулида преимущественно происходит путем метаболической трансформации. Основным метаболитом является 4`–гидрокси–нимесулид, максимальная концентрация которого достигается на 1–3 часа позднее нимесулида. 4`–гидрокси–нимесулид является клинически активным метаболитом и имеет большое значение, так как препарат подвергается энтерогепатической циркуляции. Выведение нимесулида происходит как с мочой, так и с калом.
Таким образом, нимесулид отличается очень быстрым достижением максимальных концентраций и достаточно коротким периодом полувыведения. В этой связи следует заметить, что К. Brune и A. Neubert в одной из работ [8] приводят характеристики «идеального» ЦОГ–2 селективного НПВП. По их мнению, этот препарат должен сочетать фармакокинетические характеристики ибупрофена, прежде всего короткий период полувыведения (около 2 часов) с селективностью в отношении ЦОГ–2. Среди используемых на российском рынке ЦОГ–2 селективных ингибиторов нимесулид обладает наименьшим периодом полувыведения (табл. 2.).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Нимесулид может снижать биодоступность фуросемида, конкурировать с белками плазмы за связывание с фибратами, салициловой кислотой и фуросемидом. Препарат не влияет на толерантность к глюкозе и не изменяет эффективность препаратов, влияющих на уровень сахара. Одновременный прием нимесулида с мочегонными может отрицательно повлиять на почечную гемодинамику. Обычные концентрации ненасыщенных жирных кислот не влияют на связь нимесулида с альбумином. У больных со сниженной синтетической функцией печени или выраженной почечной недостаточностью связывание нимесулида с белками плазмы (впрочем, как и других НПВП) значительно снижается, приводя к появлению свободной фракции препарата, которая может усиливать частоту и выраженность побочных эффектов. К сожалению, при использовании нимесулида, как и большинства НПВП, сохраняется опасность увеличения концентрации метотрексата в плазме.
Результаты клинического использования нимесулида показали достаточную анальгетическую эффективность препарата и его безопасность. Нимесулид широко используется в лечении различных воспалительных заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом. Препарат применяется для лечения ревматоидного артрита, других воспалительных заболеваний суставов, остеоартроза, дисменорреи, состояниях после стоматологических операций, травматических повреждений связочного аппарата.
Показана эффективность препарата у больных с различными ЛОР заболеваниями в многоцентровом, контролированном исследовании [9]. Из 940 больных при 10–дневном использовании препарата в дозе 200 мг/сут лишь 26 прекратили использование нимесулида из–за побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта. При этом не отмечено ни одного серьезного нежелательного явления.
Исследование Bianco S. с соавт. [10], выполненное в виде двойного слепого плацебо–контролированного испытания на 20 пациентах с «аспириновой» астмой, показало отсутствие бронхообструктивных реакций у пациентов, принимающих нимесулид в дозе 100 мг/сутки. При использовании препарата в дозе 400 мг/сутки у 3 из 20 пациентов отмечен бронхообструктивный синдром средней степени выраженности, купировавшийся использованием ингаляторов.
В более позднем двойном слепом исследовании сравнивалась эффективность и безопасность использования нимесулида и диклофенака при остром плече–лопаточном периартрите у 122 пациентов [11]. Эффективность нимесулида к концу 14 дней лечения оказалась не хуже таковой для диклофенака: оценка эффективности исследователем «хорошо/очень хорошо» отмечена у 79% больных, принимавших нимесулид, и у 78% больных, принимавших диклофенак. 5 пациентов выбыли из группы принимавших нимесулид (из них только 1 по причине развития побочного эффекта) и достоверно большее число пациентов выбыло из группы получающих диклофенак – 13 человек, большинство из которых прекратило исследование по причине развития побочных эффектов. Автор исследования подчеркивает высокое значение соотношения польза/риск для этого препарата при использовании в дозе 100 мг дважды в день.
Эффект нимесулида у больных с остеоартрозом изучался в нескольких многоцентровых исследованиях обшей численностью более 23 тысяч человек. Препарат применялся в различных дозировках – от 100 до 400 мг/сутки в течение 1–3 недель. Уменьшение интенсивности боли по ВАШ отмечалось более чем в 80% случаев [12].
При сравнении эффективности диклофенака и нимесулида при применении у 64 больных с далекозашедшими стадиями опухолевых заболеваний не выявлено разницы в анальгетической активности. В группах, принимавших как диклофенак, так и немесулид, значимо увеличилась продолжительность сна этих пациентов. Причем число побочных явлений было несколько ниже в группах больных, использовавших нимесулид [13].
Довольно показательно недавно проведенное рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование эффективности нимесулида, целекоксиба и рофекоксиба у больных остеоартрозом в дозах 100 мг, 200 мг и 25 мг соответственно [14]. Все три ЦОГ–2 селективных НПВП использовались у 30 больных гонартрозом в течение недели. Эффективность оценивалась по анальгетическому эффекту (по ВАШ) и по наличию эффекта обезболивания в течение 3 часов. Нимесулид оказался более эффективным препаратом, более того, эффект в отношении боли при ходьбе развивался гораздо быстрее при использовании нимесулида. Переносимость препаратов была одинаковой.
Таким образом, можно сказать, что нимесулид не уступает в эффективности диклофенаку и превосходит «золотой стандарт» противовоспалительных препаратов в отношении безопасности. Нимесулид быстро начинает действовать и может применяться два раза в день в широком диапазоне эффективных доз (от 100 до 400 мг/сут), не уступая в отношении эффективности и переносимости другим широко используемым ЦОГ–2 селективным НПВП.
Литература:
1. Singh G. Gastrointestinal complications of prescription and over–thecounter nonsteroidal anti–inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database. Am. J. Ther. 2000;7:15–21
2. Seibart K., Zhang Y., Leahy K. et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxigenase–2 in inflammation and pain. Proc. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 12013–7.
3. Smith W.L., Langen B.R. Why there are two cycloxigenase isoenzymes. J. Clinical Invest. 2001; 107: 1491–5.
4. MacDonald T.M. Morant S.V. Robinson G.C, et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non–steroidal anti–inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. BMJ. 1997; 315: 1333–7.
5. Zhao S.Z. Arguelles L.M. Dedhiya S.D. et al. Healthcare utilization associated with dyspepsia in patients with arthritis. Am J. Manag. Care. 1999;5:1285–95.
6. Patrono C. Measurement of cycloxygenase isozyme inhibition in humans: exploring the clinical relevance of biochemical selectivity. Clinical and Experimental Rheumatology, 19(6), suppl. 25, 2001, 45–50.
7. Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharmacokinet, 1998, 35 (4): 247–74.
8. Brune K., Neubert A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of the ideal COX–2 inhibitor: a pharmacologist`s perspective.
9. Offaviani A., Mantovani M et al. A multicentere clinical study of Nimesulide in inflammatory diseases of ear, nose and throat. Drugs, 1993, 46, suppl. 1, 115–20.
10. Bianco S., Robuschi M., Petrigni G., Scuri M., Pieroni M.G., Refini R.M., Vaghi A., Sestini P.S. Drugs, 1993, 46 suppl 1: 1: 115–20.
11. Wober W. Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclifenac in patients with acute shoulder, and meta–analisis of controlled studies with nimesulude. Rheumatology (Oxford), 1999, May, 38 suppl 1, 33–8.
12. Drieser R.L., Riebenfeld D. Nimesulide in the treatment of osteoarthritis. Drugs, 1993, 46, suppl. 1, 1991–5.
13. Corli O., Cozzolino A., Scaricabarozzi I. Nimesulide and diclofenac in the control of cancer–related pain. Drugs, 1993, 46, suppl 1, 152–5.
14. Bianchi M., Broggini M. A randomised, double–blind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide? Celecoxib and rofecocsib in osteoarthritis of the knee. Drugs, 2003; 63 Suppl 1:37–46.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

18.03.2004