Главная >> Медицинские статьи >> Онкология

Адъювантная химиотерапия колоректального рака

Д.м.н. Н.Ф. Орёл
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Колоректальный рак (КРР) в развитых странах занимает второе место среди причин смерти у онкологических больных. Около 25% больных имеют метастазы во время установления первичного диагноза рака, и еще около 50% из вновь выявленных больных будут страдать в дальнейшем от метастатического процесса. В России в 1999 г. выявлено более 46 тыс. вновь заболевших КРР и около 70% из них имеют III–IV стадию заболевания [1]. У больных с локализованным процессом, которым может быть предложено радикальное хирургическое лечение, достаточно высока вероятность наличия отдаленных микрометастазов. Циркулирующие в крови опухолевые клетки, по данным Vogel с соавт. [2], обнаружены у 40% больных КРР, а микрометастазы в костный мозг – у 39% больных I–II стадии рака ободочной кишки. Это является обоснованием необходимости использования адъювантного лечения (химиотерапия ± лучевая терапия) после радикальных хирургических операций с целью улучшения безрецидивной выживаемости больных и отдаленных результатов лечения [3, 4].
Адъювантная химиотерапия колоректального рака сегодня является областью наиболее активных клинических исследований в онкологии [5]. В начале 1990х годов были опубликованы результаты изучения адъювантной химиотерапии 5фторурацилом и лейковорином у больных операбельным раком ободочной кишки III ст., где показано уменьшение риска рецидивов на 41% в течение 3х и более лет и увеличение выживаемости на 33% [6], что стало обоснованием адъювантной химиотерапии. В этой работе использовался следующий режим химиотерапии: 5фторурацил 450 мг/м² внутривенно 15 дни, после интервала в 28 дней 5фторурацил 450 мг/м² 1 раз в неделю 11 мес; левамизол 150 мг/сут в течение 3 дней каждые 2 нед в течение 12 мес.
Адъювантное использование другой комбинации 5фторурацил + лейковорин было изучено в различных режимах в 4 рандомизированных исследованиях. В результате показано, что использование режима Mayo (5фторурацил 370400 мг/м² 15 дни, интервал 4 нед) в комбинации с высокой дозой лейковорина (200 мг/м² 15 дни) 6 циклов с интервалом 4 нед достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с только операцией при стадии Dukes В и С [7, 8].
Было проведено также несколько исследований по сравнению адъювантной терапии комбинацией 5фторурацил + левамизол (ФУ/ЛЕВ) и 5фторурацил + лейковорин (ФУ/ЛВ) у больных со IIIII стадией рака ободочной кишки. В результате этих исследований показано, что 6 мес адъювантного лечения ФУ/ЛВ равноэффективно 12 месяцам лечения ФУ/ЛЕВ при стадии Dukes С [911].
На основании этих исследований комбинация ФУ/ЛВ стала новым стандартом адъювантного лечения рака ободочной кишки стадии Dukes C. Результаты исследований представлены в табл. 1.

В этих исследованиях не было показано различий между режимами с использованием высоких и низких доз лейковорина, а также между еженедельным или ежемесячным введением химиопрепаратов. При использовании комбинации ФУ/ЛВ удалось достигнуть лучшей 5–летней безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с комбинацией ФУ/ЛЕВ. Добавление левамизола к комбинации ФУ/ЛВ не улучшает отдаленные результаты. На основании этих данных в настоящее время предпочтение при проведении адъювантной химиотерапии отдается комбинации ФУ/ЛВ.
Учитывая, что у больных диссеминированным колоректальным раком при использовании длительных инфузий 5фторурацила была подтверждена их эффективность, равная по эффективности комбинации 5фторурацил + лейковорин, а при мета-анализе показано преимущество в выживаемости, начато изучение эффективности адъювантной химиотерапии с длительными инфузиями 5фторурацила. Изучаются различные режимы ФУ/ЛВ (De Gramont 5фторурацил 400 мг/м² в/в болюсно + 5фторурацил 600 мг/м² инфузия 22 часа 1, 2 дни + лейковорин 200 мг/м² 1, 2 дни, каждые 2 нед; AIO 5фторурацил 2,6 г/м² 24часовая инфузия еженедельно + лейковорин 500 мг/м² 2 часа еженедельно, 6 нед, интервал 2 нед и т.д.) с 24часовыми и 48часовыми инфузиями препаратов. В исследование GERCOD включено 900 больных. Предварительные результаты показали лучшую переносимость инфузий ФУ/ЛВ 1 раз в 2 нед, чем ежемесячный режим Мауо клиники [12]. В большом Европейском исследовании PETACC2 сравниваются инфузионные режимы ФУ/ЛВ (De Gramont и AIO) с ежемесячным болюсным режимом Мауо ФУ/ЛВ. Планируется включить в исследование 1800 больных и оценить преимущество в выживаемости. Два исследования изучают длительные инфузии 5фторурацила (Lokich режим 5фторурацил 300 мг/м²/день длительные еженедельные инфузии 10 нед) по сравнению с ФУ/ЛВ Мауо режимом.
В ходе исследовании в Великобритании лечение получили 716 больных. Показано, что Lokich режим 3 мес и Мауо режим 6 мес при IIIII стадии КРР равны по общей выживаемости, но 5летняя безрецидивная выживаемость лучше при Lokich режиме (69% против 60%, р=0,01) [13]. В проведенном в США исследовании 1078 больных IIIII стадии рака ободочной кишки получали длительные инфузии низких доз 5фторурацила или режим Мауо + левамизол. Не было различия в 3летней выживаемости между 2 группами, но обнаружено увеличение токсичности 4 степени при режиме Мауо и, в противоположность этому, в группе с длительной инфузией почти в 2 раза больше больных прекратили лечение [14].
Пока не подтвердились предположения, что адъювантное использование портальной перфузии фторпиримидинов (5фторурацил, фтордезоксиуридин) снижает частоту рецидивов и увеличивает продолжительность жизни больных по сравнению с системным введением 5фторурацила. Добавление к 5фторурацилу интерферонов также не улучшает результаты адъювантного лечения. Поэтому пока эти два метода не являются стандартными, а только экспериментальными [15].
Если для больных с метастазами в лимфоузлы (стадия III/Dukes C) послеоперационная адъювантная химиотерапия 5фторурацилом с лейковорином в течение 6 мес является в настоящее время стандартным лечением, то пока нет единого мнения о показаниях для адъювантной химиотерапии при стадии II/Dukes B. При проведении мета-анализа всех исследований по адъювантной терапии при II стадии Dukes B 5фторурацилом и лейковорином против контроля не было достоверных различий между группами. Результаты представлены в табл. 2.

В противоположность этому в исследовании NSABP отмечен положительный эффект адъювантной химиотерапии в стадии II [17].
Сегодня трудно рекомендовать адъювантную химиотерапию при II стадии в качестве стандартного лечения. Этот вопрос должен решаться индивидуально, принимая во внимание плохие прогностические факторы (обструкция, перфорация, Т₄, аномалии в ДНК).
В настоящее время проводятся исследования по использованию при II стадии КРР при наличии факторов риска моноклональных антител или пероральных и внутривенных фторпиримидинов (исследование NSABP C06). Ожидается, что на основании результатов этих исследований можно будет сделать заключение о необходимости адъювантной химиотерапии после радикальной операции при II стадии КРР [5].
За последние 10 лет в лечении диссеминированного КРР появилось много новых эффективных препаратов, которые начали изучаться также и в адъювантной химиотерапии после радикальных операций. Это такие препараты из различных групп, как ингибитор топоизомеразы I иринотекан (Кампто); производные платины третьего поколения оксалиплатин (элоксатин); новые фторпиримидины капецитабин (кселода) пероральный селективный опухолеактивируемый препарат; ралтитрексед (томудекс) прямой специфический ингибитор тимидилатсинтетазы; УФТ комбинированный пероральный препарат фторафура и урацила.
Исследования по адъювантной химиотерапии КРР IIIII ст. с использованием новых препаратов, проводимые в настоящее время, представлены в табл. 3.

В настоящее время в Европе и США проводятся 5 рандомизированных исследований по использованию комбинации иринотекана с 5ФУ/ЛВ в адъювантном лечении. В этих исследованиях будет оцениваться общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, а также такие прогностические маркеры, как тимидилатсинтетаза, ТР53, р21, р27, VEGF, DСС генные изменения, нестабильность микросаттелитов и уровень топоизомеразы I [5]. Одно из этих исследований (АERО R–98) проводится у больных раком прямой кишки II–III стадии. 2 рандомизированных исследования проводятся в Европе и США по использованию оксалиплатина в комбинации с ФУ/ЛВ (MOSAIQ, NSABP). У больных раком прямой кишки эта комбинация изучается в сочетании с облучением.
В дальнейшем планируется изучение комбинаций СРТ11 и оксалиплатина с пероральными фторпиримидинами (капецитабин, УФТ) для адъювантного лечения.
Отдельно изучаются возможности неоадъювантной химиотерапии при резектабельных метастазах в печень (EORTCGITCC G 40983). В рандомизированном исследовании сравниваются результаты двух групп: 1-я резекция метастазов, 2-я 4 курса FOLFOX до операции (каждые 2 нед: оксалиплатин 100 мг/м² 1 д. + лейковорин 200 мг/м² 1 д. + 5фторурацил 400 мг/м² 1 д. в/в болюсно + 5фторурацил 2,43 г/м² длительная инфузия 46 часов) затем еще 2 курса после операции в случае эффективности лечения.
Для больных раком прямой кишки используется адъювантно химиотерапия и лучевая терапия. Преимущество комбинированного метода лечения было показано в исследовании GITSG (табл. 4).

Режим облучения, оптимальное время проведения облучения, режим химиотерапии играют большую роль, т.к. при сочетании двух методов лечения усиливаются токсические проявления.
Обычно совместно с лучевой терапией используется струйное введение 5фторурацила или комбинации 5фторурацила с лейковорином. В настоящее время при раке прямой кишки проводятся исследования по сравнению длительных инфузий 5фторурацила и комбинации фторурацил/лейковорин во время лучевой терапии, а также изучается возможность использования инфузий 5фторурацила периоперационно [5]. Два международных исследования сравнивают также эффективность пред и послеоперационного лечения рака прямой кишки. Оценивается токсичность, качество жизни, возможность выполнения сфинктерсохраняющих операций. Ожидается, что будет получен ответ на вопрос, что же всетаки лучше для больных раком прямой кишки пред или послеоперационное химиолучевое лечение. В настоящее время при раке прямой кишки также активно изучаются новые препараты: иринотекан (Кампто), оксалиплатин, капецитабин, ралтитрексед, УФТ/лейковорин [1924].
В последние годы в адъювантном лечении КРР активно изучаются моноклональные антитела, аутологичные вакцины. Можно надеяться, что в ближайшие годы арсенал средств для адъювантной химиотерапии пополнится новыми эффективными и малотоксичными препаратами.
Заключение
Таким образом, в настоящее время для лечения III стадии рака ободочной кишки рекомендуется адъювантная химиотерапия в течение 6 мес с использованием режимов 5фторурацила и лейковорина. Для II стадии рака ободочной кишки преимущество адъювантной химиотерапии пока четко не подтверждено, однако при наличии факторов риска (особенно Т₄) многие исследователи проводят адъювантное лечение. В ближайшее время ожидаются результаты новейших исследований по адъювантному лечению II стадии КРР, по возможности использования новых препаратов.
В самом скором времени будет решен вопрос о времени проведения химиотерапевтического лечения рака прямой кишки до или после операции, а также о возможности обходиться без лучевой терапии при использовании комбинаций с новыми химиопрепаратами.
Можно надеяться, что результаты проводимых сейчас исследований по адъювантной химиотерапии колоректального рака позволят увеличить выживаемость больных и останавливать прогрессирование болезни.
Литература:
1. Переводчикова Н.И. Новые подходы к терапии колоректального рака. В сб. Новое в терапии колоректального рака. Под. Ред. проф. Н.И. Переводчиковой. Москва. 2001, с.5.
2. Vogel I., Soeth E., Ruder C., et al. Disseminated tumor cells in the blood and/or bone marrow of patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor. Ann. Oncol., 2000; 11 (suppl. 4): 43, abstr. 183.
3. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Адъювантное лечение больных раком ободочной кишки. Практическая онкология, 2000, №1, с. 1923.
4. Rougier P. Palliative and adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Eur. J. Cancer, v. 37, suppl. 7, 2001, s. 189212.
5. Haller D.G. New Approaches to Adjuvant Therapy for Colorectal Cancer. Abstr. Third International Conference Perspectives in Colorectal Cancer, a consensus meeting. Dublin 2001, p. 107111.
6. Moertel C.G., Fleming T.R., McDonald J.S., et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon canrcinoma: a final report. Ann. Intern. Med. 1995, 122:321326.
7. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Intern. Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet, 1995, 345:939944.
8. OConnell M.J., Maillard J.A., Kahn M.J., et al. Controlled trial of fluorouracil and lowdose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J. Clin. Oncol., 1997, 15: 246250.
9. Haller D.G., Catalano P.J., Macdonald J.S., et al. Fluorouracil, leucovorin, levamisole adjuvant therapy for colon cancer: fouryear results of INT0089. ASCO 1997, 16:265a.
10. Wolmark N., Rockette H., Mamounas E., et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole and fluorouracil, leucovorin, levamisole in patients with DukesB and C carcinoma of the colon: results from the National surgical adjuvant breast and bowel project C04. J. Clin. Oncol., 1999, 17, 35533559.
11. Quasar Collaborative Group. Comparison of fluorouracil with additional levamisole, highdose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomized trial. Lancet, 2000; 355:15881596.
12. Andre T., Colin P., Louvet C., et al. Toxicity report of a phase III trial (GERCOR C 96.1) comparing bimonthly LV5FU2 to monthly 5FUleucovorin highdose (LV HD) in patients with Dukrs B and C colon cancer. ASCO 2000, 19:256a, abstr. 996.
13. Saini A., Cunningham D., Norman A.R., et al. Multicentre randomized trial of protracted venous infusion 5FU to 5FU/folinic acid as adjuvant therapy for colorectal cancer. ASCO 2000, 19:240a, abstr. 928.
14. Poplin E., Benedetti J., Estes N., et al. Phase III randomized trial of bolus 5FU/leucovorin/levamisole versus 5FU continuous infusion / levamisole or adjuvant therapy for high risk colon cancer (SWOG 9415/INT0153). ASCO 2000, 19:240a.
15. Тюляндин С.А. Адъювантное лечение рака толстой кишки. В сб. Новое в терапии колоректального рака. Под ред. проф. Н.И. Переводчиковой. Москва. 2001. с. 7482.
16. International Multicentre pooled analysis of B2 colon cancer trials (IMPACT B2). Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17:13561363.
17. Mamounas E., Wieaud S., Wolmark N., et al. Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes B vs Dukes C colon cancer: results from four National surgical adjuvant breast and bowel project adjuvant stadies (C01, C02, C03, C04). J. Clin. Oncol., 1999, 17: 13491355.
18. Gastrointestinal Tumor Study Group. Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer. N. Engl. J. Med., 1986, 315:12941295.
19. Minsky B.D. Multimodality treatment for rectal cancer. Abstr. Third International Conference Perspectives in Colorectal Cancer, a consensus meeting. Dublin 2001, p. 4764.
20. Mitchell e., Ahmad N., Fry R.d., et al. Combined modality therapy of locally advanced or recurrent adenocarcinoma of the rectum: preliminary report of a phase I trial of chemotherapy with CPT11, 5FU and concomitant irradiation. ASCO 1999, 18:247a.
21. GlynneJones R., Falk S., Maughan T., et al. Results of preoperative radiation and oxaliplatin in combination with 5fluorouracil and leucovorin. ASCO 2000, 19:310a.
22. Dunst J., Reese T., Frings S. Phase I study of capecitabine combined with standard radiotherapy in patients with rectal cancer. ASCO, 2000, 19:256a.
23. Valentini V., Morganti A.G., Fiorentino G., et al. Chemoradiation with raltitrexed (tomudex) and concomitant preoperative radiotherapy has potential in the treatment of stage II/III respectable rectal cancer. ASCO 1999, 18:257a.
24. Hoff P.M., Jaujan N.A., Saad E.D., et al. Phase I study of preoperative oral uracil and tegafur plus leucovorin and radiation therapy in rectal cancer. J. Clin. Oncol., 2000, 18:35293534.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

25.10.2002