Главная >> Медицинские статьи >> Инфекционные и паразитарные болезни

Глубокий кандидоз - актуальность и перспективы проблемы

Д.м.н. С.А. Масюкова, М.В. Устинов, И.В. Ильина
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
Внастоящее время, особенно в связи с ростом заболеваний, сопровождающихся различными иммунодефицитными состояниями и нейтропениями, возрос интерес ученых всего мира к поражениям различных органов и тканей организма человека патогенными и условно–патогенными грибковыми инфекциями. Этот интерес стимулирует изучение микробиологических свойств грибов, макробиологических реакций на грибковую инвазию, создание новых методов диагностики микозов, а также усовершенствования схем и форм применения имеющихся и поиск новых антимикотических лекарственных препаратов.
Наиболее частыми возбудителями грибковых инфекций являются грибы рода Candida,которые стоят обособленно в классификации микозов, так как они способны вызывать широкий диапазон инфекций: от довольно «безобидных» заболеваний кожи и слизистых оболочек до инвазивных процессов, которые могут поражать практически любой орган, нередко создавая при этом угрозу для жизни больных. Такой широкий диапазон поражений кандида–инфекций требует пристального внимания и всестороннего изучения, наличия и создания соответствующего набора лабораторно–диагностических методов для подтверждения диагноза и определения подходов и схем лечения инфекции, а также разработки стандартизированной тактики терапии.
По данным ВОЗ, пятая часть населения Земли страдает или хоть раз перенесла различные формы кандидоза.Отмечаемый во всем мире рост заболеваемости связан в первую очередь с тем, что эта инфекция является оппортунистической, более половины населения Земли является носителем грибов этого рода, т.е. в большинстве случаев это эндогенная инфекция, что обусловливает отличие кандидоза от других оппортунистических микозов. Кандида–инфекция прежде всего поражает организм человека, ослабленный воздействием различных неблагоприятных факторов, изменяющейся экологией окружающей среды, широким использованием химических средств в быту и на производстве, применением различных медикаментозных средств, особенно антибиотиков и иммунодепрессантов. Рост числа инвазивных методов лечения и обследования с длительным пребыванием различных инородных предметов в кровяном русле привело к тому, что за прошедшие два десятилетия грибы родаCandida из довольно редко встречающихся патогенов стали одним из основных оппортунистических микроорганизмов, вызывающих внутрибольничные инфекции. Фактически грибы Candida находятся на четвертом месте по частоте среди выделяемых из крови микроорганизмов и на первом по смертности от внутрибольничных септических состояний в США.
Нельзя не учитывать видовое разнообразие грибов рода Candida,а в этом роде грибов насчитывают около 150 видов, так как они имеют различие не только по морфологическим и биохимическим свойствам, но и, как следствие, особенности лабораторных способов выделения и диагностики, и, что наиболее важно – различную чувствительность к современным антимикотикам. Грибы рода Candida – дрожжевые (ранее их относили к дрожжеподобным) грибы, лишенные половой стадии жизненного цикла (почкование – единственная форма размножения грибов), с почкованием исключительно по голобластическому типу (в формировании дочерней клетки участвуют все слои материнской клеточной стенки); различной формы (округлой, цилиндрической, овальной, эллипсоидной). Виды Candida spp.способны образовывать псевдомицелий, в то время как образование мицелиальных структур не является критерием принадлежности к роду; могут иметь или не иметь рудиментарные псевдогифы, но не исключается наличие истинных гиф; они не образуют меланина и каротиноидных пигментов, дают отрицательный тест с синим диазонием В (DBB), не имеют уреазной активности (кроме некоторых штаммов C. krusei), клеточный гидролизат не содержит ксилозы. При изучении ультраструктуры гриба выявлена 5–6–слойная (до 8 слоев) клеточная стенка, цитоплазматическая мембрана, ядро, ограниченное ядерной мембраной, вакуоли, митохондрии, нитевидный компонент микрокапсулы, трабекулярные каналы клеточной стенки и другие компоненты клетки. Клеточная стенка многослойная, с делением на внешние и внутренние слои, и именно она значимо отличается по строению от клеточной стенки других высших эукариотов, определяя вирулентность грибов. Сandida spp.являются аэробами. Генетическая систематика основана на определенной последовательности молекулярного строения цепей ДНК, кодирующих рибосомальную РНК и ДНК генома митохондрий, кроме того от ближайших родственных грибов Сandida spp. отличается по количеству пар нуклеотиов.
По данным на сегодняшний день, заболевание человека кандидозом вызывают около 20 видов грибов рода Candida (систематизация этих видов приведена в таблице 1.)

Среди представителей рода Сandida на долю С. albicans приходится до 50–80% случаев выделения из пищеварительного тракта и до 70% – с гениталий. С. albicans – самый распространенный и изученный вид, вызывает около 90% случаев поверхностного и 50–70% – глубокого кандидоза.Считается, что С. albicansпо патогенности превосходит остальные виды Сandida, но вместе с тем С. albicansобладает наилучшей чувствительностью к противогрибковым препаратам, сохраняя, однако, при этом способность развивать устойчивость к ним при длительном лечении.
C. tropicalis занимает второе место по частоте выделения от всех больных с кандида–инфекцией, уступая при этом второе место при урогенитальном кандидозе C. glabrata. C. glabrataзначительно чаще выделяется на фоне сахарного диабета, часто носительство и заболеваемость ассоциируются с ВИЧ–инфекцией. Вагинальный кандидоз, вызванный C. glabrata,часто протекает в хронической рецидивирующей форме, в 7% возбудители устойчивы к имидазольным антимикотикам (напр.: миконазол, кетоконазол, клотримазол). При лечении ими смешанной (С. albicansвместе с C. glabrata)инфекции происходит селекция C. glabrata.Грибы C. tropicalisчувствительны к современным противогрибковым средствам, но в МПК превышающих таковые для С. albicans.При кандидозе, вызванном C. tropicalis,рекомендуется проводить лечение комбинацией из нескольких препаратов, этот вид чаще выявляется у больных с лейкозом и другими онкологическими заболеваниями, требующими длительной инфузионной и/или иммуносупрессивной терапии, соответственно чаще вызывая глубокий инвазивный и диссеминированный кандидоз, и достаточно редко – поверхностные поражения.
Вид C. parapsilosis по своим патогенным свойствам ближе к C. tropicalisи С. albicans.При поражении им также преобладают глубокий инвазивный и диссеминированный кандидоз, однако ввиду достаточно частой колонизации кожи здоровых лиц, особенно на кончиках пальцев под свободным края ногтя, нередко происходит поражение ногтевых пластинок.
Эпидемиологическое значение других не–albicansкандидозов гораздо менее заметно, но это не делает видовую диагностику микозов, вызванных Сandida spp.,менее значимой, особенно при тяжелых поражениях данной инфекцией, так как чувствительность к современным антимикотикам, а соответственно и лечебная тактика, при не–albicansкандидозах отличается.
Грибы рода Сandida spp. обладают выраженными адаптивными свойствами, способностью выживать в разнообразных условиях внешней среды и макроорганизма, различными защитными морфологическими и биохимическими свойствами, позволяющими оптимизировать механизмы паразитирования, что в свою очередь увеличивает их патогенные свойства. Одним из основных факторов патогенности грибов всегда считался диморфизм. Однако Сandida spp. отличаются от классических диморфных грибов, так как у этого рода нет четкого деления на тканевые и сапрофитные формы; и даже в культурах, как и в макроорганизме при поражениях и носительстве, обнаруживаются различные по морфологии структуры: дрожжевые клетки, псевдогифы и истинные гифы (поэтому сейчас говорят не о диморфизме, а о полиморфизме видов Сandida spp.). К тому же у обычных диморфных грибов именно клетки в дрожжевой фазе развития являются тканевой формой существования, обеспечивающей факторы вирулентности грибов, в то время как эта фаза у Сandida spp.наименее патогенна. Более того, в эксперименте было установлено, что штаммы С. albicans, не образующие псевдогиф и настоящего мицелия, теряют вирулентность. Морфофизиологическая изменчивость обусловлена такими факторами, как температура, содержание питательных веществ и кислорода, рН среды, при изменении которых для видов Сandida spp. характерен феномен переключения общего фенотипа и структуры поверхности, а соответственно и поверхностных белков, как структурных, так и рецепторных. Причем различия в наборе поверхностных белков определяет различие и в антигенных свойствах разных форм существования грибов.
Патогенность Сandida spp. также определяется факторами агдезии. Способность отдельных видов к агдезии различна, но чем она выше, тем выше вирулентность вида, и эта корреляция экспериментально доказана. Адгезины (рецепторы агдезии) отличаются по специфичности и позволяют грибам фиксироваться на различных лигандах не только тканей организма, но и к пластмассам, используемым в катетерах, трансфузионных системах и эндопротезах. Некоторые агдезины по своей структуре напоминают рецепторные белки самого организма, что не только увеличивает степень агдезии, но и снижает вероятность вызова иммунологического ответа. Более того, описаны регуляторные механизмы степени агдезиии как при изменении внешних условий, так и в зависимости от формы существования гриба (дрожжевые клетки, псевдогифы и истинные гифы) в конкретный момент, реализующиеся изменением количества адгезинов одного типа и/или сменой одной группы адгезинов на другую, отличную по аффинности к лиганду в макроорганизме.
Наряду с изменчивостью и способностью к агдезии вирулентность Сandida spp.определяется также наличием различных протеиназ и других экскретируемых ферментов (фосфолипазы, гиалуронидаза, гемолитический фактор некоторых видов С. albicans и другие ферменты, патогенетическое значение которых пока точно не установлено). Действие этих литических ферментов направлено прежде всего на усиление агдезивной и пенетрационной способности грибов к различным тканям и субстратам организма, на достаточно активное сопротивление факторам защитной реакции организма на грибковую инфекцию. Есть сведения об участии протеиназ и фосфолипаз в модуляции иммунного ответа.
Механизмы защиты макроорганизма от микозов, вызываемых Сandida spp., принципиально не отличаются от ответа на другие инфекционные агенты, и делятся на специфические и неспецифические. К неспецифическим факторамотносят: физико–химическое состояние сред организма (температура, рН, барьерные свойства тканей целостность и направление роста/движения их поверхностных стурктур и их биохимическая основа, и т.п.); наличие и устойчивость сапрофитной микрорфлоры; а также неспецифические факторы иммунной защиты: фагоцитоз, комплементарные реакции, секреция на кожу и слизистые и циркуляция в крови различных антимикробных и антифунгальных факторов, таких как лизоцим, манносвязывающий протеин, трансферрин и лактоферрин (Сandida spp.чувствительны к наличию железа в окружающей среде), церулоплазмин, белки острой фазы и др. Специфические механизмыпредставлены направленными иммунологическими реакциями, опосредованными различными популяциями Т–лимфоцитов: стимуляция натуральных и лимфоцит–активируемых киллеров, усиление захватывающей и фагоцитирующей функции макрофагов и сегментоядерных лейкоцитов, выработка антител В–лимфоцитами, стимуляция наработки белков комплемента и других неспецифических иммунных факторов с преимущественно противогрибковой направленностью. С учетом того, что грибы рода Сandida spp.обладают «выдающимися» адаптивными способностями, можно сделать вывод, что иммунологические механизмы играют главную роль в защите организма от данной инфекции. Это подтверждает и тот факт, что именно у больных с различными иммунодефицитными состояниями заболевание возникает чаще и течет тяжелее, нередко с развитием глубоких форм поражений. А наличие у больного нейтропении, влияющей на частоту заболеваемости и тяжесть течения инфекции, некоторыми исследователями выводится, как классифицирующий фактор глубоких форм кандидоза, более того, на этом построены современные рекомендованные и стандартизированные в различных странах схемы лечения микоза. В большинстве из этих схем при выявлении лихорадки неясного генеза у больных с нейтропенией считается необходимым назначение системных антимикотиков.
Глубокие (висцеральные, системные) и диссеминированные (септические, гематогенные) формы кандидоза возникают преимущественно у ослабленных лиц; у людей с иммунодефицитами, в том числе на фоне опухолей, иммуносупрессивной терапии и перенесших трансплантацию органов, с ВИЧ–инфекцией; с тяжелыми эндокринными нарушениями; у больных, длительно получающих инфузионную терапию и использующих различные катетеры (в т.ч. – наркоманы). Реже – у людей, получавших длительную антибактериальную терапию, перенесших длительные оперативные вмешательства. Упоминается и такой фактор, как гипералиментация. Патогенез глубокого кандидоза представлен на схеме 1.

Схема 1. Патогенез глубокого кандидоза
Рост контингента, попадающего в группу риска, обусловливает увеличение заболеваемости этими формами кандида–инфекции, а трудности диагностики и выбора тактики лечения определяют интерес ученых в мире к этой проблеме. Это стимулирует развитие фармакологии антимикотиков и поиск новых доступных методов видовой диагностики Сandida spp., имеющей важное значение для выбора антимикотика. Роль кандидных поражений в структуре глубоких микозов наглядно представлена в таблице 2, из которой видно, что данный микоз занимает ведущее место.

Диагностика
Выделение С. albicans в микробиологической диагностике кандидоза является основным тестом, так как этот вид обусловливает около 80% поражений. Для этого используют проростковую пробу, тесты быстрой идентификации на хромогенных средах (С. albicansна них дает пигмент), определение антигенов и ферментов вида и другие. Идентификация других видов ведется преимущественно по спектру усваиваемых сахаров на тест–системах (Auxacolor, Fungitest) и автоматическими анализаторами. Методы серологической диагностики не информативны из–за распространения кандидоносительства. Разработаны такие методы диагностики, как реакции иммунопреципитации, иммуноферментного анализа, латекс–агглютинации и полимеразная цепная реакция, направленные на определение различных антигеновCandida при диссеминированном кандидозе; используется газожидкостная хроматография, определяющая компоненты клеточной стенки грибов, D–маннозу и арабинитол. Кандидоз в большей степени, чем другие грибы, может определяться тестами на чувствительность in vitro.Тем не менее тесты на чувствительность не считаются рутинной процедурой во многих лабораториях, не всегда доступны и обычно не рассматриваются как стандартная методика в ведении больного, причем не только в России, но и за рубежом. Знание о видах, вызывающих инфекционный процесс, вместе с тем полезно и может использоваться, как руководство к лечению. Тесты на чувствительность наиболее значимы в тех случаях, когда мы имеем дело с глубокими инфекциями, обусловленными не–albicansвидами Candida.В этих случаях, особенно, если больного предварительно уже лечили антифунгальными азолами, должна быть рассмотрена возможность микробиологической резистентности.
Международным стандартом определения чувствительности Candidaк антимикотикам в настоящий момент является М27–А с разведением NCCLS (Национальной комиссией по клиническим лабораторным стандартам США). Другие методики рекомендовано сопоставлять с данной при оценке результатов и их последующей трактовки. В Российской Федерации пока эти методики используются редко. Эмпирически терапию можно назначать с учетом обычных вариантов чувствительности, представленных в таблице 3.

Классификация
Классификация кандидных поражений МКБ–10, принятой и в нашей стране, представлена в таблице 4.

Из этой классификации к глубоким кандидозам относят: легочный кандидоз, кандидозный менингит, кандидозный эндокардит, кандидозную септицемию, кандидоз других локализаций и кандидоз неуточненный. Данное деление не в полной мере конкретно, и в практическом здравоохранении целесообразно использовать классификацию глубоких кандидозов, предложенную Сергеевым А.Ю., Сергеевым Ю.В., 2001 (табл. 5).

Авторы при постановке диагноза рекомендуют пользоваться общим принципом: сначала, указав название и форму инфекции, перечислить все локализации кандидоза, выявленные у конкретного больного.
Тактика терапии глубоких форм кандида–микоза делится на несколько направлений:
1. Профилактическое (превентивное) лечение,т.е. лекарственная профилактика глубоких микозов, в особенности кандидоза, проводится предрасположенным пациентам для предотвращения действительной или ожидаемой колонизации условно–патогенными грибами. Для решения этой задачи используются местные антимикотики и пероральные препараты, не обладающие системным действием, а у иммуноскомпрометированных лиц – системные противогрибковые препараты, в основном производные триазола.
2. Агрессивная этиотропная терапия инфекции предполагает быстрое вмешательство и создание в организме максимально эффективной концентрации антимикотика в кратчайшие сроки при тяжелых поражениях, угрожающих жизни больных. Для этого используются препараты, выпускаемые в парентеральной форме, т. е. амфотерицин, флуцитозин, флуконазол и т.п. Задача лечения заключается в полной элиминации возбудителя. Использование пероральных противогрибковых средств вообще и в особенности препаратов с неполной абсорбцией и менее предсказуемым распределением (кетоконазола и итраконазола), на фоне тяжелого состояния больного и иммунодефицита (тем более нейтропении) не рекомендуется, за исключением случаев устойчивости к остальным препаратам.
3. Эмпирическая терапияявляется разновидностью агрессивной терапии кандидоза. Этот вид этиотропного лечения назначают больным с нейтропенией и лихорадкой/признаками инфекции на фоне лечения антибактериальными антибиотиками, учитывая риск грибковой инфекции. В этиотропной терапии обычно используется амфотерицин, а пероральные формы азольных препаратов используются в лечении тех форм инфекции, которые не угрожают жизни больного и обычно протекают не на фоне критического состояния. Показаниями к назначению служат поражения кожи и/или слизистых оболочек.
4. Противорецидивная терапия – разновидность профилактической терапии, назначаемой после перенесенной кандидной инфекции, по поводу которой проводилась агрессивная этиотропная терапия. Ее задача – предотвратить рецидив или реколонизацию с реинфекцией на время действия, пока пациент входит в группу риска. Используются только системные антимикотики. Как правило, это парентеральный амфотерицин В, а из препаратов, назначаемых внутрь – флуконазол, итраконазол или кетоконазол в сниженных или средних дозах, и/или по прерывистым схемам.
Показания для назначения терапии при различных нозоформах глубокого кандидоза представлены в таблице 6.

Учитывая ограниченное количество системных антимикотиков, применяемых в России, при различных схемах лечения и профилактики системного кандидоза, наиболее комплаентным препаратом можно признать флуконазол, который широко используется в лечении поверхностного и глубокого кандидоза. Флуконазол (Дифлазон) – препарат из группы азолов, является синтетическим производным бис–триазола. Механизм действия препаратов группы азолов – угнетение образования эргостерола, основного компонента мембраны грибов, действуя на фермент 14а–деметилазу, входящий в систему цитохрома Р450. Нарушение биосинтеза мембраны обусловливает фунгистатический эффект препарата, а в более высоких концентрациях повреждения мембраны, в ходе перекисного окисления и других процессов, приводит к гибели клетки гриба. В отличие от других азольных препаратов, Дифлазон обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов. Поэтому при использовании флуконазола не наблюдаются побочное действие на синтез стероидов и другие метаболические процессы, связанные с этими цитохромами. Химическое строение представлено на рисунке 1.

Рис. 1. Химическое строение флуконазола
Он имеет относительно широкий спектр действия, включающий большинство видовCandida, Cryptococcus neoformans, дерматофиты, Malassezia furfur и «классические» диморфные возбудители Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitisи др., что наряду с хорошей переносимостью и не очень выраженными побочными эффектами, делает Дифлазон препаратом выбора при профилактическом применении у иммуноскомпрометированных больных. Препарат выпускается в виде покрытых желатиновой оболочкой капсул, содержащих 50, 100, 150 или 200 мг флуконазола для приема внутрь; в виде сухого вещества для приготовления пероральной суспензии во флаконах, содержащее 50 или 200 мг флуконазола в 5 мл; а для внутривенных вливаний используют раствор, содержащий 2 мг/мл флуконазола в 9% хлориде натрия, по 25, 50, 100 и 200 мл во флаконах – это дает возможность использовать его с максимальным удобством для пациентов и врачей, причем при любых формах препарата биодоступность высока. И, даже несмотря на приобретаемую резистентность, видовую нечувствительность и дозозависимость, данный препарат еще долго будет оставаться препа ратом первой линии при кандида–инфекции.
В перспективе именно азольным антимикотикам придается большое значение. Уже сейчас испытываются препараты третьего поколения (вориконазол, позаконазоал и равуконазол). Эти препараты исследованы на тестах чувствительности, в отношении них было сделано заключение, что позаконазол и вориконазол активны in vitro против клинических штаммов различных видов грибов Candida, включая С. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalisи C. krusei,т.е. штаммов, устойчивых к флюканазолу. Не стоит на месте разработка новых антимикотиков и других фармакогрупп – полиенов, эхинокандинов, производных пиримидина.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

06.02.2006