Главная >> Медицинские статьи >> Неврология

Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении болевых синдромов в практике врача-невролога

Профессор О.В. Воробьева
ММА имени И.М. Сеченова

В терапии болевых синдромов основополагающим является:
1. Устранение источника боли и восстановление поврежденных тканей;
2. Воздействие на восприятие болевого стимула (обезболивание).
В лечении неврологических болевых синдромов приоритетным чаще становится купирование собственно боли. Чем раньше начато лечение и быстрее достигнут значимый анальгетический эффект, тем меньше вероятность хронизации боли и лучше общий прогноз.
Для лучшего понимания возможностей рационального обезболивания рассмотрим механизмы формирования боли. Чувство боли является результирующей реципрокных отношений между ноцицептивной и антиноцицептивной системами. Основная задача ноцицептивной системы – проведение и поуровневый анализ болевой информации. Любые повреждающие (болевые) раздражения воспринимаются специальными рецепторами – ноцицепторами (от латинского слова noceo – повреждаю). Различают три типа ноцицепторов: мономодальные Аd (воспринимают только механическое и термическое раздражение), полимодальные С (воспринимают различные стимулы) и «спящие» (активируются во время воспаления). Вся ноцицептивная импульсация, вне зависимости от своего источника, поступает по С– и Аd–волокнам задних корешков в нейроны задних рогов спинного мозга. Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Отсюда возбуждение распространяется по следующим путям:
1) по восходящим афферентным трактам к вышележащим отделам (ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, лимбической системе и коре головного мозга);
2) через вставочные нейроны на нейроны переднего рога с активацией a- и g–мотонейронов, что приводит к спазму мышц, иннервируемых данным сегментом спинного мозга (сенсомоторный рефлекс);
3) через вставочные нейроны на нейроны бокового рога с активацией адренергической (симпатической) иннервации.
Таким образом, на любую болевую импульсацию организм отвечает мгновенной реакцией, реализующейся на уровне спинного мозга. На уровне таламуса и образований лимбического комплекса происходит формирование эмоциональных, вегетативных, эндокринных сдвигов, сопровождающих боль. Окончательный анализ поступающей ноцицептивной информации осуществляется сенсорной корой головного мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию и окончательной оценке боли с соответствующими поведенческими реакциями.
Основной функцией антиноцицептивной системы является осуществление нисходящего ингибиторного церебрального контроля над проведением болевой импульсации. Различают несколько структур антиноцицептивной системы, располагающихся и взаимодействующих на разных уровнях нервной системы, важнейшей из которых является эндогенная опиатная система. Одним из конечных результатов действия антиноцицептивной системы является торможение передачи болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны.
В нормальных условиях существует гармоничное взаимоотношение между интенсивностью стимула и ответной реакцией на него. Повторяющиеся патогенные воздействия могут привести к повышенной реактивности (сенситивности) ноцицептивной системы и даже к ее патофизиологическим изменениям. При пролонгированной активированности ноцицепторов и их афферентов говорят о периферической сенситивности – в отличие от центральной сенситизации, которая имеет место на уровне заднего рога.
На основании патофизиологических механизмов выделяют ноцицептивную и невропатическую боль. Ноцицептивная боль возникает тогда, когда раздражитель действует на периферические болевые рецепторы, например суставная боль, мышечно–скелетная боль, локализованная в области спины. Боль, возникающую в результате повреждения или функционального изменения структур собственно нервной системы (периферический нерв, корешок, задний рог и проводники спинного мозга, ствол мозга, таламус и кора), относят к невропатической. Лечение невропатической боли – крайне сложная задача, часто безуспешная. К счастью, невропатическая боль – существенно более редкий феномен, чем ноцицептивная боль. Самые различные причины могут вызывать невропатическую боль, среди которых наиболее частыми являются диабетическая полинейропатия, постгерпетические боли, злокачественные новообразования, комплексный региональный болевой синдром, ВИЧ–ассоциированные боли, невралгия тройничного нерва, «туннельные» синдромы.
Прогностически более благоприятная ноцицептивная боль представляет серьезную медицинскую проблему в силу своей распространенности и определенной склонности к хронизации. В практике врача–невролога чаще всего ноцицептивные болевые синдромы встречаются в рамках дорсалгии. Свыше 85% всех дорсалгий представлены рефлекторными мышечно–тоническими болевыми синдромами. Рассмотрим подробнее участие сенсомоторного рефлекса в формировании болевой реакции. Физиологическая обоснованность напряжения мышц, которое следует за любой болью, заключается в иммобилизации пораженного участка тела, создании мышечного корсета. Однако сам мышечный спазм приводит к усилению стимуляции ноцицепторов мышцы. В то же время в спазмированных мышцах развивается локальная ишемия с последующим выбросом медиаторов воспаления (простагландины и другие). В свою очередь, медиаторы воспаления повышают чувствительность ноцицепторов, как было рассмотрено выше, включают «спящие» рецепторы в такое состояние, что они легко возбуждаются при различном воздействии. Таким образом, сама спазмированная мышца становится источником дополнительной ноцицептивной импульсации, которая поступает в нейроны задних рогов того же сегмента спинного мозга. Увеличение потока ноцицептивной импульсации усиливает активность мотонейронов передних рогов и способствует усилению спазма мышцы. Возникает порочный круг по механизму самовоспроизведения: боль ® мышечный спазм ® усиленная боль ® болезненный мышечный спазм. Усиленный поток афферентной импульсации приводит к формированию ноцицептивной, а в дальнейшем невропатической боли с включением центральной сенситизации. Предположительно в мышце формируются триггерные точки, содержащие множественные локусы сенситизации, состоящие из одного или нескольких сенситизированных нервных окончаний. Таким образом, к рефлеторному мышечно–тоническому синдрому присоединяется миофасциальная дисфункция, осложняя его течение. Однако наряду с развитием вторичного миофасциального синдрома мышца может страдать первично, являясь единственным источником боли. Сократительная мышечная ткань крайне подвержена износу в результате ежедневной активности. Недостаточное расслабление мышечного каркаса приводит к формированию локальных гипертонусов. В спазмированных мышечных волокнах меняется перфузия и возникает гипоксия, сопровождающаяся выбросом медиаторов воспаления и активацией болевых рецепторов.
Для миофасциального паттерна боли характерна региональная боль, достаточно удаленная («отраженная») от спазмированной мышцы. Собственно спазмированная мышца, резко болезненная при пальпации, содержит в себе зоны еще большего болезненного мышечного уплотнения, где локализуются триггерные точки. При нажатии на активную триггерную точку появляется резкая болезненность в самой точке и на отдалении – в отраженной зоне. Боли, связанные с миофасциальными синдромами, часто остаются нераспознанными, что связано как с объективными диагностическими трудностями («отраженная» боль), так и с малой информированностью врачей о миофасциальных болях.
Длительно существующая ноцицептивная боль и, следовательно, продолжающийся выброс медиаторов воспаления могут привести к формированию вторичной гипералгезии мышечной ткани, включению невропатических механизмов боли, способствующих хронизации боли. Кроме того, в начале заболевания боль может иметь ноцицептивную природу, но ее персистирование нередко наблюдается в отсутствие очевидных ноцицептивных стимулов или дисфункции собственно ноцицептивной системы и может быть связана с аффективными расстройствами (тревога, депрессия). Поэтому приоритетной задачей клинициста становится как можно более раннее купирование болевого синдрома.
С позиций доказательной медицины «золотым стандартом лечения» патологических состояний, проявляющихся острой (ноцицептивной) болью или острой болью с последующей хронизацией, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Механизм действия НПВП
Одним из крупнейших достижений медицины конца ХХ века стала расшифровка механизмов действия НПВП. Фундаментальный механизм действия НПВП связан с ингибицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов (ПГ). Накопление ПГ коррелирует с развитием интенсивности гипералгезии. Однако ПГ не являются модераторами боли, они лишь повышают чувствительность ноцицепторов к различным стимулам (повышение порога болевой чувствительности). В основном ПГ активируют подтип С–ноцицепторов (слабомиелинизированные С–волокна) – «спящие» ноцицепторы, активизирующиеся только во время воспаления. Под влиянием ПГ происходит «разбуживание» «спящих» ноцицепторов, запускается болевая реакция. Некоторые НПВП подавляют синтез ПГ очень сильно, другие – слабо. При этом прямой связи между степенью подавления синтеза ПГ, с одной стороны, и анальгетической активностью, с другой, не выявлено.
В начале 90–х годов ХХ века было обнаружено существование двух изоформ ЦОГ (ЦОГ–1 и ЦОГ–2), играющих различную роль в норме и при патологии. Изофермент ЦОГ–1 вырабатывается в организме в непрерывном режиме (конституционная форма) и отвечает за физиологические реакции (текучесть крови, тонус сосудов, состояние слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта, реабсорбция мочи, развитие плода). Напротив, ЦОГ–2 синтезируется только при воздействии патогенных факторов, приводящих к воспалительной реакции (индуцибельная форма). Согласно современным исследованиям механизма действия НПВП ингибиция ЦОГ–2 рассматривается, как один из ведущих механизмов противовоспалительной активности, а ЦОГ–1 – развития побочных эффектов.
В то же время для ЦНС, коркового вещества почек и репродуктивных органов ЦОГ–2 является естественным (конститутивным) ферментом, экспрессируемым в непрерывном режиме. Физиологическая роль ЦОГ–2 в ЦНС до конца не ясна. Наиболее доказанным является участие ЦОГ–2 в индукции апоптоза нейронов. Предполагается, что ЦОГ–2 нервной системы также принимает участие в проведении болевого стимула. Например, наблюдается экспрессия ЦОГ–2 в спинном мозге после развития периферического воспаления. Супраспинальная антиноцицептивная модуляция НПВП связана с влиянием на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокада синтеза ПГ в таламусе). НПВП нарушают только проведение болевых стимулов в афферентных путях, не влияя на психический компонент боли и ее оценку.
Торможение ЦОГ–2 является доказанным, но, по–видимому, не единственным анальгетическим механизмом НПВП. Возможно, некоторые НПВП влияют на синтез и активность других нейроактивных веществ, играющих определенную роль в восприятии болевого раздражения ЦНС, в том числе эндогенных регулирующих пептидов типа эндорфинов. Таким образом, рассматривают два обезболивающих механизма НПВП:
1. ЦОГ–зависимый, в основном действующий на периферическом (ноцицептивном) уровне и частично на центральном уровне ноцицептивной системы;
2. ЦОГ–независимый, в основном действующий на антиноцицептивную систему (блокада NMDA–рецепторов, изменение конформации G–белка, повышение содержания серотонина, угнетение синтеза нейрокининов, глютамата).
Предполагается, что именно ЦОГ–независимым механизмом объясняется разница в силе анальгетического эффекта различных НПВП.
Учитывая механизмы обезболивания НПВП, понятно, что этот класс препаратов в первую очередь «работает» в отношении ноцицептивной боли.
Сравнительная характеристика анальгетического эффекта различных представителей НПВП
Несмотря на многолетний опыт применения НПВП, при индивидуальном подборе препарата врач испытывает определенные трудности, связанные как с широким ассортиментом лекарственных препаратов, так и с существенным колебанием эффективности одного и того же лекарственного средства у отдельных больных со схожей формой заболевания. Тем не менее одним из главных ориентиров в выборе оптимального НПВП является индивидуальная интенсивность болевых ощущений и прогнозируемая длительность применения НПВП. Сравнительные исследования эффективности НПВП весьма многочисленны. Однако в связи с дозозависимостью эффектов НПВП, применением их на различных клинических моделях, отсутствием единого стандарта оценки эффективности задача ранжирования НПВП по выраженности анальгетического эффекта крайне сложна. В целом для большинства препаратов этого класса прослеживается тенденция к преобладанию противовоспалительного эффекта при назначении высоких доз и анальгетического – при приеме низких.
Внедренные в клиническую практику в последние годы селективные ингибиторы ЦОГ–2 демонстрируют высокую безопасность. При общей положительной оценке эффективности селективных НПВП большинство исследователей не могут ответить на вопрос – лучше ли они традиционных НПВП? По данным некоторых клинических и экспериментальных исследований, эти препараты менее эффективны, чем обычные НПВП, по данным других – их эффективность сопоставима. Все более обоснованным представляется предположение, что препараты со «сбалансированной» ингибирующей активностью в отношении ЦОГ–1 и ЦОГ–2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ–2, поскольку появляются все более убедительные данные, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ–2, но и ЦОГ–1.
При дегенеративных изменениях позвоночного столба и его суставного аппарата важным становится вопрос о влиянии НПВП на процессы биосинтеза хрящевой ткани. По обобщенным данным в исследованиях in vitro было показано, что индометацин и салицилат натрия подавляют синтез компонентов матрикса хряща, а мелоксикам и нимесулид его увеличивают и предотвращают апоптоз хондроцитов. Нейтральное действие демонстрируют диклофенак, пироксикам, ибупрофен.
Не только мощность анальгетического эффекта имеет значение в выборе того или иного НПВП, но и скорость наступления эффекта. Самой быстрой таблеткой от боли на сегодняшний день является диклофенак калия (Раптен рапид). Очень схожий по химическому составу с диклофенаком натрия, он заметно отличается от него по терапевтическому эффекту. Этот препарат вошел в клиническую практику с 1983 года. Введение в молекулу иона калия способствует его более быстрой адсорбции из ЖКТ, уже через 10 минут препарат присутствует в крови. Сильный обезболивающий эффект наблюдается через 20–40 минут и длится около 6 часов. Обезболивающий эффект Раптена рапида достигается как за счет ЦОГ–зависимых механизмов, так и за счет повышения уровня В–эндорфина. Диклофенак калия обладает следующими свойствами, определяющими его высокую эффективность и низкую токсичность:
1. Быстрое всасывание из ЖКТ (пиковая концентрация достигается через 40 минут).
2. Короткий период полувыведения (около 4 часов).
3. Отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции.
4. Легкое проникновение и накопляемость в зоне воспаления.
5. «Сбалансированная» ингибиция ЦОГ–1 и ЦОГ–2.
Препарат Раптен рапид нашел широкое применение в лечении дорсалгии, мигрени (особенно важна скорость развития эффекта), различных артропатий, фибромиалгии (особенно эффективен в отношении феномена «утренней» скованности).
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

10.10.2004