Главная >> Медицинские статьи >> Неврология

Клинико-иммунологическая и патоморфологическая диагностика антифосфолипидного синдрома у больных системной красной волчанкой с поражением нервной системы

¹Токтомушев Ч.Т., ²Юсупов Ф.А., ²Грошев С.А., ²Самиева Б.М., ²Юсупова Н.А.¹Кафедра неврологии Кыргызского государственного медицинского института переподготовки и повышения квалификации²Кафедра неврологии, психиатрии и наркологии медицинского факультета Ошского государственного университета

Извращение иммунного ответа при системной красной волчанке (СКВ) обуславливает разнообразные поражения внутренних органов. При этом не остается интактной и нервная система [1, 7]. Постановка диагноза неврологических нарушений при СКВ – процесс довольно сложный, особенно при маскировке этих проявлений другими признаками этого заболевания. Диагностика также затрудняется из-за многообразия нейропсихических расстройств [7]. Вместе с тем специфические лабораторные тесты все еще не разработаны и ткань мозга при жизни исследовать невозможно [1].
Работы многих ученых в последнее время посвящены изучению патогенеза антифосфолипидного синдрома (АФС), одним из проявлений которого является поражение центральной нервной системы (ЦНС) [2, 6]. В основе сосудистой патологии и развития множественных тромбозов при СКВ лежит продукция гетерогенной группы антител, которые реагируют с кардиолипином и другими отрицательно заряженными фосфолипидами, обладающими активностью волчаночного антикоагулянта или обусловливающими развитие ложноположительной реакции Вассермана, т.е. антител к фосфолипидам (АФЛ) [2, 9]. Именно они и обуславливают развитие АФС [10].
В исследованиях показана способность краткосрочных культур В-лимфоцитов продуцировать антитела к ДНК при СКВ и кардиолипину у экспериментальных мышей с волчаночноподобным синдромом [8]. Усиление пролиферативной активности В-клеток с цитопатической активностью к кардиолипину наблюдается у больных СКВ с АФС [3, 4].
Все вышеописанное говорит о необходимости клинического изучения антигензависимой В-клеточной активации при СКВ с поражением нервной системы для проведения глубокого анализа степени иммунных сдвигов у таких больных. Такие работы могут способствовать созданию вспомогательных методов для диагностики и дифференциальной диагностики, а также контроля иммунотропной терапии неврологических проявлений при СКВ [4].
Целью настоящего исследования являлась попытка разработки дополнительных методов клинико-иммунологической и патоморфологической диагностики поражения нервной системы у больных СКВ с АФС на основе изучения корреляции клинических признаков, показателей кардиолипинзависимой В-клеточной активации (CLBA) и биопсийного исследования кожно-мышечного лоскута.
Материалы и методы исследования.
Мы наблюдали 44 больных СКВ с поражением нервной системы. Диагноз основывался на критериях АРА пересмотра 1982 года [5].
Среди больных СКВ было 40 женщин и 4 мужчин. Средний возраст больных на момент исследования составил 28,6±1,7 года, а средняя длительность заболевания – 8,6±1,2 года.
По варианту течения заболевания пациенты были распределены следующим образом: хроническое у 14 (31,8%) больных, подострое – у 13 (29,5%) больных и острое течение имело место у 17 (38,6%) больных. Первую степень активности патологического процесса (активность заболевания определялась согласно В.А. Насоновой [5]) мы наблюдали у 13 (29,5%) больных, вторую – у 19 (43,2%) и третью – у 12 (27,3%) больных. Диагноз АФС основывался на диагностических критериях G.R.V. Hughes и E.N. Harris [9].
Всем больным проводилось комплексное обследование, включающее изучение неврологического статуса, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, биохимическое и иммунологическое исследование крови. 30 больным было проведено ЯМРТ-исследование головного и спинного мозга.
Определение CLBA проводили по методике, разработанной д.м.н. профессором Мамасаидовым А.Т. [3], основанной на количественном изучении иммуноглобулинсинтезирующей функции лимфоцитов в присутствии кардиолипина (опыт) и без него (контроль), предварительно определив CLBA у 30 практически здоровых лиц. Установив среднее значение CLBA в группе здоровых, вычисляли нормальные показатели CLBA, для чего находили максимальное значение доверительного интервала по формуле: d_max=M±m, при р<0,001. Исходя из этого, значение CLBA 2,3 усл. ед. принято за верхнюю границу нормы. Отсюда положительным результатом CLBA считалось значение показателя, превышающее 2,3 усл. ед.
16 больным СКВ с поражением нервной системы на фоне АФС и 10 больным СКВ с поражением нервной системы без АФС была проведена биопсия кожно-мышечного лоскута. Морфологическая оценка биопсийного материала проводилась с использованием гистологических (окраска гематоксилин-эозином, пикрофуксином по ван Гизон, окраска на фибрин по Пикро-Маллори) и гистохимических (PAS-реакция) методов, а также непрямой иммунофлюоресценции методом Кунса.
Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ с выведением t-Стьюдента.
Результаты исследований и их обсуждение.
В результате исследований больные СКВ были распределены на 2 большие группы: в I гр. в количестве 25 человек вошли пациенты, у которых поражения нервной системы не было обусловлено наличием АФС; во II гр. - 19 больных СКВ с поражением нервной системы на фоне АФС.
Неврологические нарушения в I группе больных были представлены в виде церебрального (менингоэнцефалит у 9 больных), церебрально-спинально-корешково-периферического (энцефаломиелополирадикулоневропатия у 7 больных), церебрально-периферического (энцефалополиневропатия у 8 больных) синдромов.
Клиническая картина вовлечения в патологический процесс нервной системы у больных II группы была представлена преходящим нарушением мозгового кровообращения у 8 больных, ишемическим инсультом у 5 больных. Сосудистые головные боли по типу мигрени имели место у 15 больных, эпилептиформный синдром отмечался у 6 больных, хорея у одного и поперечный миелит также у одного больного.
По степени активности СКВ, течению и по основным клинико-иммунологическим признакам больные I группы распределялись следующим образом: высокая степень активности (II и III ст.) имела место у 14 (56,0%) и у 9 (36,0%) соответственно, тогда как минимальную (I) степень активности патологического процесса мы наблюдали лишь у 2 (8,0%) больных. Острое течение отмечалось у 14 (56,0%) больных, подострое у 9 (36,0%) больных и хроническое у 2 (8,0%) больных этой группы. Поражение почек по типу нефрита проявлялось у 13 (52,0%), а у 12 (48,0%) больных оно отсутствовало. В это же время во II группе больных I ст. активности диагностирована у 12 (63,2%) больных, II ст. у 5 (26,3%) больных, III ст. у 2 (10,5%) больных. Острое течение отмечалось у 2 (10,5%) человек, подострое у 4 (21,1%) и хроническое у 13 (68,4%) больных. Поражение почек (нефрит) имело место у 3 (15,8%) больных, а у большинства (16 (84,2%) больных) оно отсутствовало. АНФ был положительным у 16 (84,2%) больных, а у 3 (15,8%) данный показатель был отрицательным.
Уровень CLBA при различных клинических вариантах СКВ с поражением нервной системы представлен в таблице 1.
Таблица 1. Уровень и частота обнаружения CLBA при различных клинических вариантах СКВ с поражением нервной системы

Как видно из таблицы 1, у больных I ст. активности показатель CLBA выше, чем у больных со II и III ст. активности. Но эта разница статистически недостоверна (Т=1,02 и Т=1,17, р>0,05). Частота положительных результатов также выше при I ст. активности (84,6%), чем при II (73,7%) и III (41,7%) степенях активности.
Уровень CLBA при хроническом течении был недостоверно выше
(T=1,18 и Т=1,13; p>0,05), чем при остром и подостром течениях болезни.
У больных СКВ с поражением нервной системы на фоне АФС показатель CLBA был гораздо выше, чем у больных без АФС (Т=2,31; р<0,05). При этом частота положительного результата CLBA в группе больных СКВ с поражением нервной системы на фоне АФС был равен 100%, т.е. у всех больных этой группы значение CLBA было выше нормы. В то время как у больных без АФС процент больных с повышенным уровнем CLBA был равен лишь 44,0%.
У больных СКВ с поражением нервной системы серонегативной формой болезни (АНФ отрицательный) показатель CLBA был, как по абсолютному значению, так и по частоте положительного результата, достоверно выше, чем при серопозитивной форме (Т=2,38; р<0,05). Это, по-видимому, связано с тем, что у всех больных с серонегативной формой заболевания имелись признаки АФС.
В результате морфологического исследования кожно-мышечных лоскутов были обнаружены изменения в 14 из 16 биоптатов, полученных от больных СКВ с поражением нервной системы на фоне АФС. При этом поражения сосудов были таковы: васкулопатии в 6 (42,9%) образцах, васкулиты – в 5 (35,7%) случаях и сочетания васкулита с васкулопатией в 3 (21,4%) случаях. В то время как у больных СКВ с поражением нервной системы без АФС наиболее частой формой сосудистых изменений был васкулит, который наблюдался в 6 (60,0%) из 10 случаев, а в 4 (40,0%) – имело место сочетание васкулита с васкулопатией. Ни в одном из образцов не было признаков изолированной васкулопатии.
Заключение.
Опираясь на описанные результаты исследования, можно отметить, что у больных СКВ с поражением нервной системы на фоне АФС наличие сенсибилизированных к кардиолипину В-клеток сочетается с относительно доброкачественной формой СКВ (минимальная активность, хроническое течение и отсутствие тяжелых висцеритов). Однако у них неблагоприятен прогноз: течение осложняется грозной неврологической патологией, такой как ОНМК, эпилептиформный синдром, хорея, поперечный миелит. Результаты патоморфологического исследования указывают на то, что у больных СКВ с поражением нервной системы на фоне АФС наиболее частой формой изменения сосудов является васкулопатия. Скорее всего, именно она и становится причиной тромботических осложнений данного заболевания.
Таким образом, определение показателя CLBA и биопсийное исследование кожно-мышечного лоскута могут быть использованы как дополнительные лабораторно-инструментальные методы диагностики АФС при СКВ с поражением нервной системы.
Литература.
1. Иванова М.М., Близнюк О.И., Щекутьев Г.А. Диагностика поражения центральной нервной системы при системной красной волчанке. // Ревматология.-1991.-№4-С. 6-9.
2. Калашникова Л.А. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома. // Журнал неврологии и психиатрии.–1997.–Т. 97.-№10.–С. 65-73.
3. Мамасаидов А.Т. В-клеточная активация при ревматических заболеваниях. // Автореферат докторской диссертации… Волгоград, 1997.
4. Мамасаидов А.Т. Клинико-диагностическое значение кардиолипинзависимой В-клеточной активации при системной красной волчанке. // Ревматология.-2002.-№4.-С. 120-121.
5. Насонова В.А. Справочник по ревматологии.-Москва.-«Медицина».-1995.–271 с.
6. Пономарева У.Н. Неврологические нарушения при антифосфолипидном синдроме. // Неврологический журнал.–2002.-№2.–С. 25-29.
7. Adelman D.C., Saltiel E., Klinenberg J.R. The neuropsychiatiatric manifestations of systemic lupus erythematosus. // Semin. in Arthr. and Rheum.-1986.-V. 15.-№3.-P. 185-199.
8. Gromnicathle E., Schossler M. Antiphospholipid syndrome. // Int. Arch. Allergy Immunol.–2000.–V. 123.–P. 67.
9. Hughes G.R., Harris N.N., Gharavi A.E. The anticardiolipin syndrome. // J. Rheumatol.-1986.–Vol. 13.- №3.–P. 486-489.
10. Gharavi A.E. Antiphospholipid cofactor. // Stroke.-1992.-№10.-Suppl. 1: 7-10.

Целью настоящего исследования являлась попытка разработки дополнительных методов клинико-иммунологической и патоморфологической диагностики поражения нервной системы при системной красной волчанке (СКВ) с антифосфолипидным синдромом (АФС). Обследованы 44 больных СКВ с поражением нервной системы. У 19 больных СКВ вовлечение нервной системы наблюдалось на фоне АФС, а у 25 больных – без АФС. Иммунологические проявления АФС определялись по уровню кардиолипинзависимой В-клеточной активации (CLBA), определяемому по приросту иммуноглобулинсинтезирующей активности В-лимфоцитов. 16 больным СКВ с поражением нервной системы на фоне АФС и 10 больным СКВ с поражением нервной системы без АФС было проведено морфологическое исследование кожно-мышечного биоптата с использованием гистологических и гистохимических методов, непрямой иммунофлюоресценции. Показатель CLBA был наиболее высоким у больных СКВ с АФС. У них же преобладающим морфологическим изменением сосудов явилась васкулопатия. В связи с этим определение CLBA и биопсийное исследование кожно-мышечного лоскута могут быть использованы как дополнительные лабораторно-инструментальные методы диагностики АФС при СКВ с поражением нервной системы.
Ключевые слова: системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, кардиолипинзависимая В-клеточная активация, биопсия.

Сlinico-immunological and morphological diagnostic of antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erithematosus and affections of nervous system¹Toctomushev Ch. T., ²Yusupov F.A., ²Groshev S.A., ²Samieva B.M., ²Yusupova N.A.¹The Chair of neurology of the Kyrgyz State Medical Institute of Retraining and Raising the Skill Level²The Chair of neurology, psychiatry, and narcology of the Medical faculty of the Osh State University
The aim of present research was the attempt of elaboration of additional clinico-immunological and pathomorphological diagnostic methods of nervous system affections during systemic lupus erithematosus (SLE) with antiphospholipid syndrome (APS). 44 patients with affections of nervous system were examined. In 19 patients with SLE involvement of nervous system against a background of APS was observed, and in 25 patients – without APS. Immunological manifestations of APS were determined by level of cardiolipindependent B-cells activation (CLBA), which was discovered by increase of antibody-synthetic activity of B-lymphocytes. Morphological examination of skin-and-muscles bioptate was conducted in 16 patients with SLE and nervous system affections against a background of APS and in 10 patients with SLE and nervous system affections without APS. Hystological and histochemistrical methods, indirect immunofluorescence were used. The index of CLBA was the highest in patients with APS. They also had vasculopathy as the predominant morphological change of vessels. In this connection determination of CLBA and biopsy of skin and muscles can be used as additional laboratory-instrumental methods of diagnostic of APS during SLE with nervous system affections.
Key words: systemic lupus erithematosus, antiphospholipid syndrome, cardiolipindependent B-cells activation, biopsy.

Авторы:

Токтомушев Чоробек Тукешевич, к.м.н., доцент, г. Бишкек, ул. Логвиненко, кафедра неврологии Кыргызского государственного медицинского института переподготовки и повышения квалификации. Тел.: (312) 469690 (раб.):
Юсупов Фуркат Абдулахатович, к.м.н., доцент, г. Ош, ул. Верхне-Увамская, 12, отделение неврологии Ошской областной объединенной клинической больницы. Тел.: 57487 (раб.), (502) 314164 (сот.):
Грошев Сергей Александрович, г. Ош, ул. Верхне-Увамская, 12, кафедра неврологии, психиатрии и наркологии медицинского факультета ОшГУ. Тел.: 23566 (дом.):
Самиева Бактыгул Маматибраимовна, г. Ош, ул. Верхне-Увамская, 12, кафедра неврологии, психиатрии и наркологии медицинского факультета ОшГУ. Тел.: 57487 (раб.):
Юсупова Надира Абдулахатовна, г. Ош, ул. Верхне-Увамская, 12, кафедра неврологии, психиатрии и наркологии медицинского факультета ОшГУ. Тел.: 57487 (раб.):

УДК 616.8:616 – 002/ - 003

11.05.2005