Главная >> Медицинские статьи >> Педиатрия

Аутосомно Рецессивная Поликистозная Болезнь Почек: сопоставление радиологической и анатомической картины

Gael J. Lonergan, Lt Col, USAF MC, Roy R. Rice, LCDR, USN MC and Eric S. Suarez, CDR, USN MC
Перевод с английского: врач Меглей С.В., [email protected] , Бендерский роддом, Приднестровье, Молдова.
Общая характеристика.
Аутосомно Рецессивная Поликистозная Болезнь Почек это наследственное, но фенотипически разнообразное нарушение, характеризуемое как различной степени необструктивная эктазия собирательных почечных канальцев, расширение желчных протоков печени, а также пороки развития и фиброз печени и почек. В почке расширенные собирательные канальцы и фиброз (в тяжёлых случаях) может значительно нарушить функцию почек и вызывать гипертензию и почечную недостаточность. Визуализация обычно выявляет большие почки сохранённой формы, с повышенной эхогенностью на УЗИ и полосатую нефрограмму при контрастировании. В печени перипортальный фиброз сопровождает мальформированные и расширенные печёночные ходы; это может быть причиной гипертензии. Печень может быть нормальной или иметь расширенные желчные ходы, однако если развивается портальная гипертензия, то присутствуют и спленомегалия и варикоз. Степень вовлечения печени в процесс обратно пропорциональна степени вовлечения почек: у детей с сильным поражением почек меньше поражена печень и наоборот. В настоящее время лечение состоит из поддерживающего лечения и контроля гипертензии. Заместительная терапия при почечной недостаточности (диализ или пересадка почек) и контроль портальной гипертензии (пересадка печени) могут быть необходимы.
Введение
Поликистозная Болезнь Почек включает разнообразные состояния. В целом она делится на генетические болезни (Аутосомно Доминантная Поликистозная Болезнь Почек, Аутосомно Рецессивная Поликистозная Болезнь Почек, медуллярная кистозная болезнь), обструктивные кистозные состояния ( мультикистозная дисплазия и кистозная дисплазия ), и кисты, ассоциированные ссистемными заболеваниями ( тубулярный склероз и болезнь вон Хиппель - Линдау ). Эти состояния сильно различаются по природе почечных кист (истинные кисты или тубулярная эктазия части нефрона или собирательных канальцев). Возраст пациента при манифестации, степень почечной дисфункции, локализация и вид кист также разнятся значительно.
Из всех почечных кистозных болезней АРПКБП является самой частой наследственной болезнью, с манифестацией в младенчестве и детстве, и она раньше других попадает в поле зрения врача. Частота АРПКБП разнится от одного на 6,000 до одного на 55,000 рождений (1,2). Zerres и др. (3), анализируя множество статей, оценивает частоту её как один на 20,000 рождений, а частоту гетерозиготных носителей как один к 70.
АРПКБП впервые описана как особая форма поликистоза почек в 1902 и гистологически описан в 1947 (4). АРПКБП классифицирована в 1964 в публикациях Осатанонда и Поттера (5,6) как первый тип Поликистоза почек. У пациентов с АРПКБП родители не имели признаков болезни, но во многих семьях аналогичное состояние случалось у более, чем одного ребёнка. Не выявлено превалирования по полу. Таким образом удалось узнать, что болезнь относится к аутосомно-рецессивным наследуемым состояниям.
АРПКБП – это болезнь с пороком и эктазией канальцев. В почках нарушение начинается как необструктивная эктазия собирательных канальцев (6,7). Канальцы расширены и удлинены, с вовлечением 10% - 90% из них, обычно процесс двухсторонний и симметричный (7). Когда вовлечено большое количество канальцев, тогда почки обычно увеличены. Фиброз возникает в почечной паренхиме и, когда количество эктазированных канальцев и фиброзов становится значительным, наступает почечная недостаточность (8). Возникает гипертензия, снижение концентрационной способности и почечная недостаточность, требующая диализ или пересадку почек (9,10). Терминальная стадия болезней почек наступает у 800 детей в год в США, и АРПКБП составляет 5% из этих случаев (11).
У пациентов с АРПКБП в процесс вовлечена также и печень, которая состоит из ненормальных желчных ходов и портальных трактов. Желчные ходы ненормально сформированны и расширены, часто их много. Портальные тракты расширены и фиброзированны (12,13). Этот признак относится к врождённому фиброзу печени (ВФП) и всегда присутствует при АРПКБП. Тем не менее ВФП был также описан в синдроме Мекеля – Грубера, при атрезии вагины, тубарном склерозе, нефронофтизисе и, реже, Аутосомно Доминантной Поликистозной Болезни Почек (13 – 15). Поэтому, хотя ВФП возникает неизбежно у всех пациентов с АРПКБП, сам по себе он не является диагностическим признаком этого заболевания. Наиболее трагичным результатом ВФП является портальная гипертензия, хотя её причинный механизм до конца не ясен (14). Тяжёлая портальная гипертензия со спленомегалией, варикозом и гастроэзофагальным кровотечением, могут потребовать склеротерапии варикоза, порто-системного шунтирования или пересадки печени (10).
Два постоянных признака АРПКБП – вовлечение почек (с тубулярной эктазией и фиброзом) и печени (с ВФП). Хотя степень поражения органов сильно варьирует. В общем, степень поражения почек обратно пропорционально степени поражения печени у одного и того же пациента. Дети с тяжёлым поражением почек часто имеют лёгкое поражение печени, и наоборот. Поэтому проявления АРПКБП значительно отличаются в каждом случае. Чтобы помочь радиологам лучше понять АРПКБП, мы обсудим разнообразные клинические, гистопатологические, радиологические и прогностические особенности этого заболевания, как почечные так и гепатобилиарные признаки.
Почки при АРПКБП
Клинические особенности
Вовлечение почек при АРПКБП встречается намного чаще, чем наличие признаков поражения печени, и этот факт отражён в названии болезни (7,16,17). Собирательные канальцы расширены и удлинены, одновременно паренхима фиброзирована, и всё это проявляется гладким увеличением почки и губкоподобной структурой паренхимы (6,17). Когда большинство канальцев поражено, почечная функция обычно нарушена, наступает азотемия и снижение способности концентрации мочи (18,19). Функция может быть нарушена из-за уплотнения почечной ткани (нефронов и сосудов) расширенными канальцами и интерстициальным фиброзом. Степень почечной недостаточности пропорциональна количеству пораженных собирательных канальцев (9). Пораженными могут быть от 10% до 90% собирательных канальцев. Чем выше процент ненормальных канальцев, тем тяжелее почечная недостаточность и раньше клинические проявления (7,17,19).
Давно замечено, что проявления АРПКБП значительно отличаются, даже в одной семье. В 1971 году Blythe и Ockenden (7) опубликовали труд, который явился поворотным пунктом в классификации АРПКБП. Они разделили болезнь на 4 разные группы – перинатальную, неонатальную, инфантильную, ювенильную – основываясь на возрасте проявления, размерах почек, клиническом проявлении и количестве расширенных собирательных канальцев. Наиболее тяжёлые проявления случаются в перинатальной группе. У этих пациентов заболевание распознаётся ближе к дате родов и характеризуется огромными почками и тяжелым поражением лёгких и почек. Примерно 90% канальцев расширены и все младенцы умерли в течение первой недели жизни. Заболевание в неонатальной (второй) группе протекало немного мягче и в процесс вовлекаются около 60% канальцев. Заболевание у этих младенцев проявилось на первом месяце жизни и почти все умерли от почечной недостаточности в течение первого года жизни. Инфантильная форма АРПКБП (третья группа) характеризовалась вовлечением 25% канальцев, проявлением болезни к 3 – 6 месяцам жизни и развитием и почечной недостаточности и портальной гипертензии. Ювенильная форма (четвертая группа) характеризовалась минимальным вовлечением почек (около 10% канальцев поражено), лёгкие почечные нарушения, и у пациентов с ювенильной АРПКБП болезнь проявлялась портальной гипертензией между 6 месяцами и 5 годами жизни. Такое разделение пациентов на группы отражает обратно пропорциональное отношение поражения почек и печени при АРПКБП. Сегодня АРПКБП рассматривается как комбинация болезни почек и печени, и классификация Blythe и Ockenden используется редко.
Из предварительного описания проявлений болезни очевидно, что тяжёлое поражение почек превалирует у очень маленьких плодов и может быть диагностировано in utero (3.20.21). Тяжелое нарушение функции почек у больного плода ведёт к снижению способности образования мочи и к маловодию. Развивается гипоплазия лёгких, и большинство младенцев умирают от лёгочной недостаточности вскоре после родов (16,19). Хотя эти младенцы имеют также и почечную недостаточность, она не является непосредственной и ближайшей причиной смерти, и может корригироваться пересадкой почки или диализом (7,17,19). Сильно увеличенные почки (которые могут быть в 10-20 раз больше возрастной нормы) в дальнейшем сдавливают внутриутробно развивающиеся лёгкие плода и усиливают гипоплазию лёгких (17,19), вызванную маловодием. Маловодие считается также причиной созвездия клинических находок, известных как Поттеровское лицо: низкопосаженные и плоские уши, короткий и низкий носик, глубокие глазные щели и микрогнатия. При очень сильной деформации встречается также «стопа рокера» (рис.1.a.b.c).

Рисунок 1a. Поттеровское лицо при АРПКБП.  Фронтальная фотография младенца демонстрирует низкий носик, низкопосаженные и плоские уши и глубокие глазные щели.

Рисунок 1b.   Поттеровское лицо при АРПКБП.  Боковая фотография другого младенца показывает микрогнатию и низкопосаженные уши.

Рисунок 1c. УЗИ плода демонстрирует варусную деформацию стопы (стрелка), сравнимую со «стопой рокера».

При более мягком поражении почек, степень почечной недостаточности менее тяжелая. Количество околоплодных вод почти нормальное и почки в меньшей степени увеличены; следовательно для неё нетипична тяжелая перинатальная дыхательная недостаточность. Эти младенцы на первом году жизни выглядят немного старше своего возраста из-за почечной недостаточности и гипертензии. К тому же, пациенты с очень малым поражением почек (до 10% вовлечённых канальцев) могут не иметь почечной недостаточности. У этих пациентов, прогрессирующий фиброз печени ведёт к развитию портальной гипертензии. Болезнь у них в первые несколько лет жизни проявляется спленомегалией и варикозом (7,16). Считается, что пациенты с лёгкой формой поражения почек при АРПКБП живут долше, и дают возможность дожить до неизбежной прогрессии фиброза печени. Поражение почек не прогрессирует так неуклонно, как поражение печени. Поражение почек может долго оставаться лёгким (16,22,23).
Значительное разнообразие в проявлении этой наследственной болезни приводило к спекуляциям о том, что много разных генов влияют на фенотип при АРПКБП. Недавно выяснено, что ген, ответственный за АРПКБП связан с хромосомой 6p21 (короткое плечо хромосомы 6), и сам ген вот-вот будет идентифицирован. Эта информация использовалась для точного скрининга беременностей высокого риска начиная уже с 13 недель (при помощи образцов хориона и сравнения их с ДНК у пораженного хориона) (24-26).
Патогенез Вовлечения Почек при АРПКБП
Все почечные кисты развиваются из фокально пролиферировавшего эпителия где-либо на протяжении нефрона; при АРПКБП это первично случается в собирательных канальцах (рис.2). Симметричная и опоясывающая пролиферация эпителия приводит к удлинению почечных канальцев и неравномерному расширению собирательных трубочек (9). Ненормальный эпителий приводит к изменению функции почки. Поскольку нормальный эпителий изначально резорбирующий (т.е. он резорбирует жидкость из протоков и транспортирует её сквозь эпителий в почечный интерстиций), становясь патологическим, пролиферативный эпителий парадоксально становится секреторным. Секретированная в канальцы жидкость богата факторами роста, которые стимулируют дальнейшую пролиферацию эпителия (27-29). Исследования на животных с АРПКБП показали, что блокирование рецепторов роста в эпителии и ферментов роста в эпителии приводят к уменьшению формирования кист и расширения канальцев (28). Эти находки дают надежду на отыскание способов терапевтического воздействия на клеточном уровне.

Рисунок 2.   Расширение собирательных канальцев при АРПКБП. На диаграмме представлены и нормальные и ненормальные собирательные канальцы. В левой половине диаграммы (A) изображен нормальный нефрон, впадающий в нормальный (нерасширенный) собирательный каналец. В правой половине диаграммы (B) изображён нормальный нефрон, впадающий в расширенный собирательный каналец при АРПКБП.
Гистологические и Патанатомические Особенности.
При гистологическом исследовании, почки при АРПКБП представлены большим количеством расширенных и удлинённых канальцев, радиально ориентированных по отношению к почечному синусу (рисунок 3) (6,8). Микроскопическое исследование и иммунофлюоресцентное исследование с помощью меченного (пероксидазой масла арахиса - Arachis hypogaea) лецитина, демонстрирует, что эти кисты и пространства являются расширенными канальцами. Изучение микросрезов и электронная микроскопия показывают, что обструкция не является главной причиной расширения; “кисты” на самом деле представлены дилатацией и гиперплазией собирательных канальцев. Построение нефронов не нарушено и количество клубочков тоже в норме. На срезах ткани плотность клубочков кажется сниженной из-за увеличения расстояния между ними, которое вызвано расширенными канальцами, а также отёком и фиброзом стромы (8,30,31).

Рисунок 3. Гистологические особенности почек при АРПКБП. Малосильная микрография (увеличение Х 20; окраска гематоксилин-эозин) образца почки, вовлечённой в АРПКБП показывает радиально ориентированные, расширенные собирательные канальцы (*), примыкающие к почечной капсуле (чёрные стрелки). Нормальные клубочки распределены среди расширенных собирательных канальцев (белые стрелки).
На аутопсии почки симметрично увеличены и сохранили почечную форму. Обследование поверхности капсул выявляет повсюду множественные, мелкие кисты. На срезе эти кистозные структуры могут быть узнаны как подкапсульные расширения радиально ориентированных цилиндрических или фузиформных расширений. Удлинённые и расширенные собирательные канальцы простираются от мозгового слоя до коры, делая кортикомедуллярную дифференциацию трудной, если даже невозможной (рис 4) (6,8).

Рисунок 4. Фотография двустворчатого разреза почек, вовлечённых в АРПКБП, показывает множественные расширенные собирательные канальцы, радиально ориентированные от центра почки к её поверхности. Кортико-медуллярная дифференциация стёрта.
Радиологическая Характеристика.
Радиологические признаки АРПКБП варьируют, также как и вовлечённость почек в процесс. Всё нижеописанное больше касается визуализации почек у новорожденных и младенцев с заболеванием почек средней тяжести и лёгкой печёночной вовлечённостью и визуализации почек у более старших детей с лёгким вовлечением почек, но значительным фиброзом печени.
У новорожденных и младенцев с поражением почек средней тяжести почки гладкие и увеличенные из-за множества расширенных собирательных канальцев. Степень увеличения прямо пропорциональна количеству расширенных канальцев. Раздутый живот виден радиологически и наполненные газом петли кишечника часто стиснуты к середине (рис 5). При тяжёлом поражении почек плод может родиться с гипоплазией лёгких и маленькой грудной клеткой. Пневмоторакс обычен при рождении у таких младенцев и требует искусственной вентиляции лёгких (рис 6).

Рисунок 5a. Нефромегалия у новорожденного с АРПКБП. Фронтальная грудная и абдоминальная рентгенограмма показывает двусторонние массы, которые смещают наполненные газом петли кишечника к центру (стрелки).

Рисунок 5b.   Нефромегалия у новорожденного с АРПКБП. Латеральная грудная и абдоминальная рентгенограмма показывает крупные ретроперитонеальные массы (*), которые смещают наполненные газом петли кишечника кпереди.

Рисунок 5c.   Нефромегалия у новорожденного с АРПКБП. Фото (сделано на аутопсии) открытого живота показывает нефромегалию (кривые стрелки) и смещённый к центру кишечник. В печени множественные мелкие жёлтые фокусы фиброзов портального тракта (прямые стрелки).

Рисунок 6a. Гипоплазия лёгких у младенцев с АРПКБП. Фронтальная рентгенограмма грудной клетки и живота показывает двусторонний пневмоторакс (обратите внимание на глубокие двусторонние рёберно-диафрагмальные складки (стрелки) и необычно острые медиастенальные края), двусторонние массы на флангах и кишечник в центре.

Рисунок 6b.   Гипоплазия лёгких у младенцев с АРПКБП. Фото (сделано на аутопсии) грудной клетки. Видна маленькая грудная клетка, сравнимая с гипоплазией лёгких.

На УЗИ почки гладкие, увеличены и диффузно эхогенны. Это связанно с взаимодействием радиально ориентированными расширенными канальцами и ультразвуковым лучом (рис 7) (32-35). Кортико-медуллярная дифференциация отсутствует, хотя сдавленная кора может быть видна в виде тонкой гипоэхогенной полоски на периферии (рис 8). Могут быть видны макрокисты, которые увеличиваются со временем (рис 9). Мочевой пузырь обычно маленький (32,33,35,36).

Рисунок 7a. Почки у плода при АРПКБП. Продольное УЗ сканирование левой почки у плода в третьем триместре выявляет большие эхогенные почки (стрелки) без кортико-медуллярной дифференциации. Обратите внимание на скудность околоплодных вод (oligohydramnion).

Рисунок 7b.   Почки у плода при АРПКБП. Поперечное УЗ сканирование плода в 26 недель беременности показывает увеличенные почки (стрелки), которые более эхогенны чем печень (*).

Рисунок 8a. Мочевые пути при АРПКБП. Продольное УЗ сканирование верхнего полюса правой почки (прямые стрелки) показывает увеличенные, гетерогенные почки, которые более эхогенны чем печень. Тонкий гипоэхогенный ободок ткани на периферии почки (*) показывает сдавленную кору почки. Печень (кривые стрелки) гетерогенной эхогенности.

Рисунок 8b.   Мочевые пути при АРПКБП. Экскреторная урография демонстрирует полосатую нефрограмму двусторонне увеличенных почек, ободок паренхимы меньшей плотности (*) и маленький мочевой пузырь (стрелка).

Рисунок 8c.   Мочевые пути при АРПКБП. Фото с аутопсии. Увеличенные почки с персистенцией дольчатости почек и маленьким мочевым пузырём (стрелки).

Рисунок 9a. Макрокисты при АРПКБП. Продольное УЗ сканирование увеличенной эхогенной правой почки выявляет несколько круглых анэхогенных участков (*).

Рисунок 9b. Макрокисты при АРПКБП. Фото рассечённого образца почки подтверждает макрокисты (стрелки). Радиально направленные, фузиформно расширенные участки через остаток почечной паренхимы – это расширенные собирательные канальцы.
На нерасширенной компьютерной томографии почки гладкие, увеличенные и низкоплотные из-за большого количества жидкости в расширенных канальцах (37). При внутривенном введении контрастного вещества, почки выглядят полосатыми к центру на экскреторной урографии и компьютерной томографии (рис 10). Полосатыми они выглядят из-за аккумуляции контрастного вещества в расширенных канальцах (рис 11) (33,38). Если почечная функция значительно снижена, то из-за слабой экскреции контрастного вещества, почки трудно визуализируются на компьютерной томографии (рис 12) (33). Редкие случаи ЯМР таких почек у плода описывают повышение плотности сигнала почечной паренхимы при Т2-нагрузке (21,39). Один случай радионуклидного обследования с технецием-99м димеркаптосукцинатом новорожденного с АРПКБП описывает диффузный симметричный захват препарата (40).

Рисунок 10. Полосатая нефрограмма при АРПКБП. Экскреторная урография новорожденного с большими гладкими почками; видна двусторонняя полосатость почек из-за депонирования контраста в расширенных, радиально ориентированных собирательных канальцах.

Рисунок 11a. АРПКБП у подростка с лёгкой почечной недостаточностью. Поперечная компьютерная томограмма правой почки нормальных размеров с маленьким кальцинатом (стрелка).

Рисунок 11b.   АРПКБП у подростка с лёгкой почечной недостаточностью. Поперечная компьютерная томография, выполненная немедленно после в/в введения контрастного материала показывает периферические расширения (светлые).

Рисунок 11c.   АРПКБП у подростка с лёгкой почечной недостаточностью. Через 15 минут видны полосы высокой аттенуации в почечной паренхиме, радиально ориентированные от почечной лоханки. Это вызвано задержкой контраста в канальцах.

Рисунок 12. Выраженная АРПКБП у новорожденного. Поперечная компьютерная томограмма с контрастированием демонстрирует большие гладкие почки с низкой аттенуацией (стрелки), вызванной плохой перфузией и экскрецией контраста.
Сообщения о долговременном радиологическом наблюдении за выраженной АРПКБП редки. В одном таком сообщении девять детей с неонатально диагностированной АРПКБП (с 20%-75% вовлечённых канальцев) были под мониторингом минимум 5 лет (36). У пяти из этих пациентов почки выросли в размере, в трёх случаях остались того же размера и в одном случае продолжали расти. Эти наблюдения показывают, что эхогенность почечной паренхимы может оставаться стабильной или возрасти со временем. Ни размер почек, ни эхогенность не коррелирует с их функцией. Это исследование не отмечает увеличения количества и размера макрокист (36). В первые месяцы жизни печень детей выглядит нормальной (и менее эхогенна, чем почки), хотя иногда видны расширенные внутрипечёночные желчные ходы даже у новорожденных (33).
Те дети, которые пережили неонатальный период и раннее младенчество, и которые попали в поле зрения клиницистов позже, имели лёгкое поражение почек (обычно менее 50% канальцев), но все были с портальной гипертензией. Их почки могут казаться нормальными на УЗИ, или они могут иметь изменения, похожие, но менее тяжёлые, чем дети с АРПКБП. Поэтому их почки могут быть радиологически нормальными, но могут быть и увеличенными или гиперэхогенными или иметь разрозненные макрокисты (41). Почки могут иметь некоторую полосатость паренхимы, но намного меньшую, чем у сильно поражённых почек (рис 13) (34). Многие из этих детей будут иметь нормальную или почти нормальную почечную функцию (16,36,41,42). Если почка образует макрокисты (на фоне повышенной эхогенности паренхимы), то она может выглядеть как при Аутосомно Доминантной Поликистозной Болезни Почек. Поэтому, у более старших детей, доживших до фиброза почек и образования макрокист, вид почек при визуализации может не указывать на АРПКБП.

Рисунок 13. Лёгкая АРПКБП у 16-летнего подростка с нормальной почечной функцией. Экскреторная урография показывает почки нормальных размеров, но с некоторой полосатостью.

Лечение.
В настоящее время лечение АРПКБП симптоматическое, коррекция результатов болезни. Оно включает борьбу с гипертензией, сопровождающим её риском сердечной недостаточности и почечной недостаточностью. Гипертензия корригируется медикаментозно, а почечная недостаточность лечится диализом или пересадкой почки (16,19).
Sumfest и другие (43) описал двустороннюю нефрэктомию, которую они выполнили у трёх новорожденных с АРПКБП (на первых 2 неделях жизни) с вторичной лёгочной гипоплазией. Операция дала возможность 2 детям выжить, и они были экстубированны на 15 день жизни. Эти два ребёнка на момент описания были живы, в возрасте 1 год и 2,5 года, на перитонеальном диализе, в ожидании трансплантации почки и без признаков лёгочной недостаточности.
Прогноз.
Прогноз разный в зависимости от тяжести поражения почек. Младенцы, родившиеся с тяжёлым поражением почек (до 90% канальцев поражены), могут не пережить неонатальный период из-за тяжёлой гипоплазии лёгких. Младенцы с более лёгкой формой могут прожить дольше неонатального периода и погибнуть от почечной недостаточности, хотя возраст когда это произойдёт может сильно варьировать. Описано наблюдение за младенцами, у которых АРПКБП выявлена после родов и имевших выраженную почечную недостаточность; тяжёлая почечная недостаточность развилась к 2 годам жизни у 11% из них, к 5 годам у 36% и к 20 годам у 100% (44). Тем не менее известно много случаев, когда пациенты с лёгкой почечной недостаточностью доживали до зрелого возраста (16,22,23,45-47). Из-за того, что количество вовлечённых почечных канальцев в каждом из описанных случаев не известно, сегодня трудно сформулировать «типичный» прогноз. Во всяком случае, описанные изучения позволяют утверждать, что почечная недостаточность может нарастать с годами или, реже, может оставаться нормальной. Но… прогрессирование почечной недостаточности не неизбежно, особенно у пациентов, которые пережили младенчество. Задержка роста у детей часто сопровождает почечную недостаточность и описана у 25% пациентов с АРПКБП (48).
Гипертензия появляется у большинства пациентов, обычно с младенчества. Одно исследование описывает этот симптом у 100% пациентов к 3 месяцам жизни (16). Другие исследования отмечают частоту гипертензии 61%-100% (48). В исследовании Roy et al 52 пациентов с длительным последующим наблюдением, 39% имели гипертензию к 1 году жизни, и 67% к 15 годам (23). Уровень выживаемости в этой группе, рассчитанный для тех кто прожил более месяца, составил 86% до 1 года и 67% до 15 лет (23).
Кальцинаты в почках были отмечены при АРПКБП как у младенцев, так и у подростков. Исследование большого количества пациентов позволяет сделать вывод о существовании зависимости между степенью кальцификации почек и почечной недостаточностью (рис 10) (49). Теория предполагает, что кальцификация может быть вызвана уростазом в расширенных протоках, нарушением кислотности мочи (защелачивание мочи и выпадение кальция в осадок), или комбинацией обоих причин (49).
Печень при АРПКБП
Клинические особенности.
Термин поликистозная болезнь почек говорит о том, что почечная патология более частая, чем печёночная. Тем не менее, изменения в печени имеются у всех пациентов с АРПКБП. Как и в случае с поражением почек, при поражении печени клиника сильно варьирует по времени проявления, тяжести проявления и первым симптомам.
В характеристике печени при АРПКБП преобладают 2 признака: изменённые желчные ходы и фиброз портального тракта. Изменённые желчные ходы выглядят неравномерной толщины, расширенные и обычно многочисленные, но не обструктивные. Несмотря на ненормальность желчных ходов и фиброз портального тракта, сама паренхима печени не изменена. Таким образом, неудивительно, что функция гепатоцитов почти всегда нормальна при АРПКБП, даже когда есть проявления тяжёлого поражения портальной системы. Врождённый фиброз печени всегда обнаруживают при АРПКБП. Из-за того, что врождённый фиброз печени (ВФП) бывает и при других болезнях (ювенильный нефрозо-нефрит, синдром Мекеля-Грубера, тубулярный склероз, вагинальная атрезия и, реже, аутосомно доминантной поликистозной болезни почек), то его не считают патогномоничным для АРПКБП (12-14).
Ненормальные желчные ходы при врождённом фиброзе печени часто описываются как мальформация пластинок желчных ходов (50). Полезно знать эмбриологию печени для понимания сущности мальформация пластинок желчных ходов. Печень начинает развиваться в 4 недели гестации в виде отпочковывания из вентральной стенки первичной кишки. Предшественник гепатоцита формируется из этого отпочковывания. В это же время формируются внутрипечёночные портальные вены. Предшественники гепатоцитов, смежные с портальными венами, формируют слой вокруг вен наподобие рукава. Этот двойной слой и есть «пластинка желчного хода». Эти пластинки преобразуются в собственно желчные ходы через несколько недель, и все остальные части «пластинки», которые не срастаются в протоки, резорбируются (51). Неправильное формирование желчных ходов и резорбция (т.е. неправильное превращение двухслойного рукава) называют «мальформация пластинок желчных ходов». Она характеризуется повышенным количеством желчных ходов, ненормальным ветвлением этих ходов и различной степенью расширения ходов (рис 14) (12, 13, 50). Часть изменённых «пластинок» представлена фиброзом портального тракта. Неясно, вызван ли портальный фиброз неправильной резорбцией остатков «пластинки» или он является проявлением врождённого фиброза печени.

Рисунок 14. На рисунке показано развитие «желчной  пластинки». Вначале пластинка формирует формирует один слой клеток вокруг будующей портальной вены (А). Затем развивается второй слой клеток, образуя «двойной рукав» вокруг портальной вены (В). На следующей стадии (С) «двойной рукав» соединяет свои слои, формируя желчные ходы вокруг портальной вены (*). «Желчная пластинка» в норме (D) преобразуется в несколько соединённых желчных ходов вокруг портальной вены (*). При врождённом фиброзе печени (Е) «желчная пластинка» ненормально преобразуется, формируя много расширенных и ветвящихся желчных ходов вокруг портальной вены (*). Это фиброз ткани, отделяющий желчные ходы в портальном тракте.
Когда желчные ходы макроскопически расширены, АРПКБП в печени может быть неотличим от болезни Кароли (чистое расширение печёночных ходов без фиброза) или синдрома Кароли (гистологически идентичного врождённому фиброзу печени) (13, 14, 52). Гистохимическое исследование врождённого фиброза печени и болезни Кароли выявили значительное сходство (53). Некоторые исследователи предложили гипотезу, что врождённый фиброз печени и болезнь Кароли представляют спектр мальформаций портального тракта с одинаковым концом, будь то портальный фиброз с протоками нормального колибра при врождённом фиброзе, или чистая дилатация протоков без фиброза при болезни Кароли (54, 55).
Врождённый фиброз печени чаще всего заканчивается портальной гипертензией, хотя причина этого точно не установлена (13). Некоторые исследования указывают на то, что ненормально сформированный «рукав» «желчной пластинки» с многочисленными, расширенными и нерегулярно ветвящимися желчными ходами, оказывает мягкое давление на портальные вены, и таким образом вызывает портальную гипертензию. Другие исследования предполагают, что фиброзные массы воздействуют на портальный тракт и повышают в его венах давление. Количество портальных венул в «пластинках» может быть патологически снижено, что само по себе может вызвать портальную гипертензию (13, 56). Отёчный инфильтрат в портальном тракте тоже описан при врождённом фиброзе печени, что теоретически тоже может приводить к портальной гипертензии, вызывая деструктивную холангиопатию и отёчные изменения в портальном тракте (12, 50, 53).
Хотя механизм развития портальной гипертензии ещё не полностью объяснён, она является наиболее частым результатом врождённого фиброза печени. Когда клинические проявления портальной гипертензии становятся очевидными, у пациентов выявляется спленомегалия, кровотечение из варикозных узлов и гиперспленизм (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) (9). Возраст, при котором эти признаки появляются, сильно варьирует. Чаще всего это происходит между 5 и 13 лет. Несмотря на то, что варикоз был замечен ещё у новорожденных, некоторые случаи врождённого фиброза печени не попали в поле зрения врачей до взрослого возраста (14, 57). Тяжесть ВФП и портальной гипертензии тоже довольно разнятся. Примечательно, что все пациенты с АРПКБП независимо от клинических проявлений, будут иметь признаки ВФП в печени на биопсии (13). Считается, что ВФП неизбежно прогрессирует, заканчиваясь через время портальной гипертензией у подавляющего большинства пациентов (8, 9, 13, 58, 59). ВФП и портальная гипертензия могут быть начальными признаками АРПКБП у пациентов с минимальными почечными проявлениями. Так как у младенцев с АРПКБП врождённый фиброз печени протекает мягко (внимание врачей приковано к почечным проявлениям), то выявляют его чаще у подростков или у взрослых.
ВФП может также проявиться нисходящим холангитом, который вызван попаданием нестерильного желудочно-кишечного содержимого в расширенные внутрипечёночные желчные ходы. Это более характерно (и может рецидивировать) у пациентов с макроскопически расширенными желчными ходами (13, 50, 53, 60, 61). Пациенты с холангитом жалуются на боль в животе, лихорадку и повышение уровня печёночных ферментов.
Возникновение АРПКБП связано с хромосомой 6р и этот единственный ген (с множеством аллелей) кодирует развитие АРПКБП во всех её проявлениях, включая почечную и печёночную патологию. Из предыдущего описания очевидно, что некоторые симптомы ВФП встречаются также и при других состояниях (синдром Кароли и аутосомно доминантной поликистозной болезни почек) (24, 25). Очень интригует теория, что единственный ген с многими аллелями кодирует развитие фибро-поликистозной болезни почек и печени. Несмотря на интенсивные исследования, на сегодняшний день не удаётся идентифицировать этот локус в гене.
Гистологические и Патанатомические Характеристики
Портальный тракт представлен различной степенью фиброза и угловатыми желчными ходами с лёгким расширением (рис 15). Паренхима печени выглядит выглядит нормальной. Воспалительная инфильтрация в перипортальной ткани обычно невыражена (12).

Рисунок 15a. Гистологические особенности печени при АРПКБП. Малосильная фотомикрография (увеличение х75; гематоксилинэозин) образца печени показывает расширенный портальный тракт (кривые стрелки) с возросшим количеством нерегулярно расположенных, ветвящихся желчных ходов (тонкие прямые стрелки), окруженных светло-розовым портальным фиброзом. Паренхима печени (*) нормальная.

Рисунок 15b.Гистологические особенности печени при АРПКБП. Среднесильная фотомикрография (увеличение x 140; трихромная окраска) показывает синим цветом перипортальный фиброз портального тракта (белые широкие стрелки), среди которых видны расширенные желчные ходы (*).

Печень обычно нормальных размеров. Сморщенный вид может быть очевиден на плоскости среза. Эта сморщенность вызвана перипортальным фиброзом, который выглядит как перегородка в паренхиме печени (рис 16). Регенерирующие узлы не видны (12).

Рисунок 16. Фотография среза печени, удалённой у взрослого с АРПКБП при трансплантации печени, показывает макроскопически расширенные внутрипечёночные желчные ходы (стрелки) и сморщенную поверхность, вызванную перипортальными фиброзными втяжениями.
Радиологическое описание
Радиологические находки в гепатобилиарной системе при АРПКБП,как и при почечной патологии, разнообразны. Ниже описаны радиологические находки при ВФП у пациентов разного возраста.
На УЗИ нормальных размеров печень выглядит неоднородной, эхогенность диффузно повышена (Рис 8). Иногда можно видеть значительно возросшую эхогенность, которая отражает перипортальный фиброз. Внутрипечёночное билиарное дерево может выглядеть нормальным на УЗИ и КТ, или может быть расширенным; обычно степень расширения незначительна, хотя иногда может быть выраженным даже у новорожденных (Рис 17-19) (8,42,62). Недавно магнитно-резонансная холангиография изучалась как средство макроскопически оценить внутрипечёночную дилатацию желчных ходов. ЯМР-холангиография оказалась более чувствительной в обнаружении расширенных желчных ходов у детей с АРПКБП (63).

Рисунок 17a. Невыраженное внутрипечёночное расширение желчных ходов. Аксиальная контрастная КТ выявила невыраженное расширение желчных ходов (стрелки).

Рисунок 17b.   Невыраженное внутрипечёночное расширение желчных ходов. Рентгенограмма, выполненная во время холангиографии, помогает подтвердить наличие невыраженной и неравномерной дилатации внутрипечёночного билиарного дерева.

Рисунок 18a. Выраженное внутрипечёночное расширение желчных ходов. Аксиальная контрастная КТ выявила в печени множественные большие, округлые участки низкой аттенуации. Селезёнка также увеличена.

Рисунок 18b. Выраженное внутрипечёночное расширение желчных ходов. Фотография этого же участка печени на разрезе показывает, что эти участки есть расширенные желчные ходы (жёлтые).

Рисунок 19a. Умеренное внутрипечёночное расширение желчных ходов. Попереч