Главная >> Медицинские статьи >> Педиатрия

Нефрит при пурпуре Schoenlein-Henoch

Пурпура Shonlein-Henoch - это наиболее часто встречающийся системный васкулит в детском возрасте, который поражает в основном мелкие, не содержащие мышц кровеносные сосуды (капилляры, артериолы) в коже, желудочно-кишечном тракте и почках, а также в суставах.
Ассоциация пурпуры с артралгиями впервые в немецко-говорящем пространстве была описана Schonlein в 1837 году как «peliosis rheumatica». 37 лет спустя его ученик Henoch сделал сообщением под названием «Об особенной форме пурпуры» о 4 детях с пурпурой, абдоминальными коликами, меленой и болями в суставах. Поражение почек в форме нефрита было впервые упомянуто им в 8-м издании его «Лекций по детским заболеваниям» в 1895 году. Самое раннее описание мальчика с симптомами поражений всех органных систем, таких как пурпура, боли в животе, мелена, боли в суставах и гематурией, относится к 1801 году, сделанное британцем Heberten, которое, однако, не попало в континентальную Европу. Почему в англо-говорящем пространстве название заболевания применяется в обратном порядке фамилий авторов «Henoch-Schonenlein Purpura» остается неясным.

Эпидемиология

В то время, как количество пациентов с постстрептококковым гломерулонефритом за последние году в Западной Европе постоянно снижается, это не относится к пурпуре Shonlein-Henoch (PSH) и Schoenlein-Henoch-нефриту (SHN). При рестроспективном подъеме историй болезни в детских клиниках Штуттгарта и Берна количество ежегодных поступлений детей с (PSH) за все время наблюдения в течение 20 лет остается постоянным.

Эпидемиологические данные о PSH показывают легкое преобладание мужского пола и явный возрастной пик приходящийся на возраст между 3 и 9 годами жизни. Заболевание значительно чаще развивается в холодные времена года, между октябрем и апрелем, и почти у двух третей пациентов через несколько недель после инфекции верхних дыхательных путей.

Экстраренальные проявления

Таблица 1
Пурпура Schoenlein-Henoch - экстраренальные поражения органов

· Кожа
Симметрично распределенная пурпура
Ноги>ступни>руки >туловище >голова
100%

· Суставы
Болезненный отек коленных, локтевых, скакательных суставов
75%

· Желудочно-кишечный тракт
Абдоминальные боли, мелена, рвота, инвагинации, белок-теряющая энтеропатия
60-75%

· Урогенитальная система
Отек мошонки, перекруты гидатид

· ЦНС
Головные боли, присутпы судорог, гемисиндром, нарушения сознания
1-8%

Кожа
Большая часть симметрично распределенной пурпуры часто ограничивается ногами, ступнями и ягодицей, но также в редких случаях могут поражаться уши, нос, гениталии и тело. Не очень широко известен тот факт, что почти у одной четверти пациентов пурпура может сохраняться в течение недель и месяцев или могут возникать рецидивы.

Суставы
Почти у 75% всех детей отмечаются суставные симптомы в форме болезненных отеков с ограничением движения. Прежде всего, поражаются коленные, локтевые и скакательные суставы.

Желудочно-кишечный тракт
Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта дают 66-75% пациентов. Кроме боли в животе отмечаются, тошнота, рвота и мелена. Величина тяжелых желудочно-кишечных осложнений, таких как инвагинация и перфорация кишечника в рамках PSH) составляет до 5%. Даже без почечной потери белка у отдельных пациентов может встречаться гипопротеинемия вследствие белок-теряющей энтеропатии. Частота и степень тяжесть кишечных симптомов значительно увеличивается с возрастом.

Центральная нервная система
Нейрологические осложнения, такие как приступы судорог, головные боли или парезы редко развиваются в рамках PSH. Являются ли они следствием васкулита мозговых сосудов или выражением гиперетензивной энцефалопатии остается не ясным. Все неврологические проявления преходящи без рецедивов.

Урогенитальный тракт
Данные о поражении яичек в литературе колеблются между 2,4% до 38%. Явное болезненное припухание яичек нередко является показанием для оперативной ревизии мошонки, где в отдельных случаях выявляется торсия (перекрут) гидатид.

Этиология и патогенез

Так же как и почти 200 лет назад, после первого описания пациента с PSH, этиология этого заболевания остается неясной.

Хотя в приблизительно у двух третей пациентов развитию PSH предшествует инфекция верхних дыхательных путей, остается непонятным, вызывает ли она васкулит. В течение десятителетий высказываемое подозрение на постстрептококковое заболевание до сегодняшнего дня не получило своего подтверждения. В литературе сообщается о случаях PSH после целого ряда инфекционных заболеваний вызванных различными вирусами (кори, краснухи, ветряной оспы, парвовирусом В19, аденовирусом), каузальной взаимосвязи однако никогда не было установлено. За причинное участие возбудителей говорят сезонная частота и сообщения о локальных эпидемиях PSH.

Уже W. Osler предполагал в 1914 году аллергический генез PSH. Обсуждается возможность в качестве возможной причины аллергены пищевых продуктов.

Генетические факторы, вероятно как и при аутоиммунных заболеваниях, играют определенную роль в этиологии PSH. За это говорят особенно частые проявления в Азии, Европе и у белого населения Северной Америки, а также и редкие случаи среди цветных в Африке и США, хотя у них значительно чаще имеют место гломерулонефриты иных этиологий. Слабая ассоциация с HLA-фенотипом BW35 и DR4, а также значительно обусловленный дефицит фактора комплемента 4В также указывают на генетическую предрасположенность к PSH.

При появлении новых результатов исследования этиологии PSH вполне возможна как представленная на рис. 1 модель течения заболевания SHN. После антигенного контакта на слизистой оболочке происходит увеличение Th2-T-лимфоцитов. Имеет ли отношение этот антиген к вирусами или бактериям неизвестно.

При выбросе интерлейкина-4 и -5 лимфоциты направлены на обрзование IgG и IgA, при чем по большей частью речь идет об IgA Anti-FcIgG-телах, которые также называются IgA-ревмофактор. Затем образующиеся иммунные комплексы откладываются в почках и вызывают локальную инфильтрацию моноцитами и макрофагами. Они вырабатывают цитокин и также интерлейкин 1b, тумор-некротизирующией фактор и фактор Willebrand, которые вызывают в гломеруле реакции воспаления, пролиферации, а также образование фибрина. Многие аспекты течения заболевания SHN остаются неясными, также как и вопрос, какое значение имеет IgE и выявляемая активация эозинофилов. Далее не понятно как происходит образование иммунного комплекса без того, чтобы была обнаружена активация системы комплемента при PSH.

Поражение почек

Уровни частоты поражения почек находятся в пределах 20-100% . Значительная широта колебаний связана с различными применяемыми диагностическими критериями, а также тем фактом, что поражение почек часто развивается последним из всех органных проявлений, нередко до через 4 недели после ремиссии экстраренальных симптомов.

В новых ретроспективных исследованиях, в которых проводились повторные анализы мочи на белок и кровь у пациентов с PSH, у 40-60% детей было выявлено поражение почек. Риск поражения почек увеличивается с возрастом, с длительностью кожных симптомов, при развитии абдоминальных болей и обнаружении крови в стуле. Клинические симптомы SHN весьма вариабельны (табл. 2). Микрогематурия с выявлением дисморфичных эритроцитов может оказаться единственным указанием на поражение почек и, наоборот, преходяще проявиться в течение нескольких дней или персистировать в течение нескольких месяцев или лет.

Нередко пациентами отмечается макрогематурия, которая возникает лишь в начале и может рецидивировать при инфекциях. В редких случаях изолированная гломерулярная протеинуря является единственным симптомов поражения почек, и, наоборот, нефрит при PSH часто проявляется в форме классического нефритического синдрома с протеин- и гематурией, гипертензией и иногда несколько ограниченной функцией почек. Нефротический синдром со значительной протеинурией также скорее является редкостью.

Наиболее тяжелая форма поражения почек проявляется нефритически-нефротическим синдромом в форме быстро прогрессирующего гломерулонефрита (RPGN).

Таблица 2
Schoenlein-Henoch-нефрит - почечные симптомы

· Микрогематурия (преходящая или персистирующая)

· Макрогематурия

· (начальная или рецидивирующая)

· Персистирующая протеинурия

· Нефритический синдром

· Нефротический синдром

· Нефритически-нефротический синдром
Лабораторная диагностика

На основании типичных клинических симптомов кожи, суставов и желудочно-кишечного тракта редко можно не распознать диагноз PSH. Так как прогноз заболевания зависит только от поражения почек, то необходимая лабораторная диагностика в первую очередь направлена на то, чтобы оценивать ее степень тяжести. Пробы стула должны повторно исследоваться на кровь, так как поражение кишечника чаще ассоциирует с нефритом.
Пробы мочи берутся через определенные промежутки, по меньшей мере до исчезновения кожных симптомов, для исследования на белок и эритроциты. Так как поражение почек часто возникает лишь через 1-4 недели после других органных проявлений, то моча может оцениваться и дома у пациентов или их родителей с помощью тестовых полосок. При положительном тесте на белок протеинурия должна быть определена количественно. Функция почек должна проверяться у каждого пациента с поражением почек посредством метода определения креатина в сыворотке и повторяться при тяжелом течении заболевания. Общее содержание белка в сыворотке или альбумина также должны определяться, так как наряду с потерей белка через почки может иметь место и эксудативная энтеропатия. Сывороточный IgA приблизительно у половины пациентов оказывается повышенным. Иммунологические рутинные методы исследования, например такие как комплемента, не имеют диагностического значения.

Таблица 3
Schoenlein-Henoch-нефрит - Лабораторная лиагностика

· Исследование стула на кровь (Hamoccult)

· Исследование мочи на белок и эритроциты

· Количественное определение протеинурии (протеин-креа- соотношение)

· S-креатинин, клиренс креатинина

· S-общий белок, сыворот- альбумин

· S-IgA, состояние свертывания, картина крови

Показания к проведению биопсии почек

· Нефритически-нефротический синдром, RPGN

· персистирующая протеинурия (>1 g/1,73 qm/в день более 3 месяцев)
Показания к проведению биопсии почек
Показания к проведению биопсии почек (таблица 3) устанавливается весьма по-разному. Она почти никогда не служит для подтверждения диагноза, но для оценки степени тяжести гломерулонефрита. Показание к биопсии почек имеется при нефротически-нефртическом синдроме с RPGN. Другим показанием является продолжающаяся более 3 месяцев персиструющая значительная протеинурия (> 1 g/1,73 m2 в день).

Гистология
Если для оценки степени тяжести клинической симптоматики не существует никаких единых критериев, то гистологические изменения оцениваются согласно международной классификации, проведенного в 70-е годы международного исследования заболевания почек у детей (ISKDC, таблица 4). Патолог различает 6 степеней тяжести, при чем псевдомембрано-пролиферативный гломерулонефрит в детском возрасте развивается очень редко.
Самые незначительные гистологические изменения дают только минимальные поражения. При более высоких степенях тяжести отмечается пролиферация мезангия, которая бывает или очаговой или диффузной. Классической находкой при SHN является мезангио-пролиферативный гломерулонефрит. Стадии II и V относятся к образованию полулуний, при которых происходит пролиферация гломерулярного покровного эпителия, который заполняют капсулу Bowmann и может ее сдавливать. Иммуно-флюоресцентная и электронная микроскопия выявляют мезангиальные депо, которые в основном состоят из IgA и часто из небольших количеств IgG и С3. Гистологическая картина SHN идентична таковой при IgA-нефрите. Не известно является ли PSH системной формой IgA-нефрита.

Таблица 4
Schoenlein-Henoch-нефрит - морфологическая класификация (ISKDC)

I. Минимальные гломерулярные поражения

II. Мезангиальная пролиферация (фокальная или диффузная)

III. Образование полулулний в > 50% гломерулы

IV.Образование полулулний в 50-75% гломерулы

V. Образование полулуний в > 75% гломерулы

VI. Псевдомембранознопролиферативный ГН
Терапия SHN
RPGN в рамках PSH представляет случай, требующий безотлагательной медицинской помощи, который характеризуется нефритическим синдромом и быстро - часто в течение нескольких дней - ухудшающейся функцией почек. Своевременное направление в педиатрический нефротический центр для проведения биопсии почек и иммуносупрессивной терапии имеет решающее значение.

Иммуносупрессивная терапия
Во многих проспектвиных исследованиях удалось показать, что проведение внутривенной стероидной ударной терапии, сопровождающейся оральной дачей преднизолона и циклофосфамида у до 90% пациентов с быстро прогресирующим гломерулонефритом приводит длительному восстановлению функции почек, если по возможности терапия начинается рано (табл. 5).

В отличие о RPGN для легких форм течения SHN не существует никакого обещающего успех медикаментозного лечения (табл. 6). Пациентам с изолированной гематурией и/или небольшой протеинурией не требуется никакой терапии. Персистирующая значительная протеинурия (>1 g/1,73 m2/в день) представляет наряду с артериальной гипертензией фактор риска развития терминальной почечной недостаточности. Различными иммуносупрессивными препаратами, такими как стероиды, хлорамбуцил, циклофосфамид, азатиоприн раздельно или в комбинации, в прошлом не достигали никаких более значительных успехов лечения.

Таблица 5
Терапия быстро прогрессирующего гломерулонефрита (RPGN)

Метилпреднизолон ударная терапия
(30 mg/kg iv., 3-6x с промежутков 1-2 дня)

Альтернирующая терапия преднизолоном
(60 mg/qm/48 часов со снижением дозы через 3 месяца)

Циклофосфамид (2 mg/kg/в день в течение 8 недель)

Таблица 6
Терапия Schoenlein-Henoch-нефрита

· Небольшая протенинурия
никакой терапии

· Значительная протеинурия
(>1 g/l/1,73qm/в день)

- Действенность не доказана
Стероиды

Хлорамбуцил

Циклофосфамид

Азатиоприм

Рифампицин

IgG внутримышечно?

- Текущие исследования терапии
Подавиители АСЕ, Микофенолат, рыбий жир

· Гипертензия
Подавители АСЕ, диуретики, антогонисты кальция

· Терминальная почечная недостаточность
Трансплантация почек 75% уровень рецидива при родственном донорстве
В 1995 году французская рабочая группа сообщила о 13 взрослых с SHN, которым в течение 9 месяцев с 14 дневными промежутками внутри мышечно вводился иммуноглолин-G препарат. У 12 пациентов они смогли наблюдать значительное снижение протеинурии и улучшение гистологических проявлений при контрольной биопсии. Эта форма терапии повторными внутримышечными инъекциями у детей до сих пор системно не проводилась и определенно, что она с трудом может быть принята у детей.

Ингибиторы АСЕ
Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего энзима (АСЕ) наряду со своим антигипертензивным действием обладают дополнительно анти-протеинурическим и при этом и нефропротективным действием. У взрослых с различными гломерулонефритами с большой протеинурией между тем было доказано, что они замедляют прогрессирование почечной недостаточности. Относится ли это также к детям - в настоящее время проходит проверку в европейских и американских мультцентрических исследованиях IgA-нефрита. То же самое относится к Omega-3-жирным кислотам (рыбий жир), который в краткосрочных исследованиях может ускорять нефропротективное действие при почечных иммунных заболеваниях, также как и для нового иммуносупрессивного препарата микофенолатмофетил.

Терапия артериальной гипертонии
Имеет значение лечение артериальной гипертонии , являющейся решающим фактором риска развития терминальной почечной недостаточности. Средством выбора, несмотря на отсутствие разрешения применения у детей, являются ингибиторы АСЕ, за которыми следуют диуретики и антогонисты кальция.
Транспланатация почек
В случае терминальной почечной недостаточности трансплантация почек является терапией выбора. Особенно в рамках родственного донорства, однако, в 75% случаев следует рассчитывать на рецидив основного заболевания в трансплантированном органе, без того, что и так в детском возрасте происходит частая утрата трансплантанта.

Стероидная терапия для предупреждения нефрита
В общем принято, что применение кортикостероидов уменьшает приступы значительно выраженных абдоминальных болей. Может ли стероидная терапия при PSH предотвратить нефрит остается спорным. Saulsburry опубликовал в 1993 году ретроспективное исследование по наблюдению за 50 детьми с PSH, который при поступлении в больницу вначале не давали никаких признаков поражения почек. Двадцать пациентов по поводу абдоминальных болей получали стероиды, 30 без абдоминальных симптомов не получали. В обеих группах у 20% пациентов в дальнейшем течении заболевания развился нефрит. Mollica et al. в 1992 году опубликованном проспективном исследовании получили противоположные результаты.

Из 168 детей поступивших в больницу с PSH половина сразу же после поступления в течение 14 дней получала стероиды. В группе где проводилась терапия ни у одного из пациентов не развился нефрит, в группе не получавше лечения поражение почек было выявлено у 12 детей (p<0,001). В обеих исследованиях имелись методические недостатки, так что вопрос может ли изначальное проведение стероидной терапии при PSH препятствовать развитию нефрита, может быть решен только в будущих мультицентрических исследованиях.
Другим аспектом, который также должен быть изучен, является предупреждение инвагинации путем назначения стероидов при PSH. Два ретроспектвиных исследования пациентов с PSH из Берна (n=139, без назначения стероидов, число инвагинаций = 6) и Штуттгарта (n=119, 12% пациентов получали стероиды, количество инвагинаций n=1) показывают, что число пациентов с инвагинациями при проведении стероидной терапии при абдоминальных болях значительно ниже.

Прогноз нефрита Schonlein- Henoch

Исследования 70-х годов свидетельствуют о хорошем прогнозе SHN. Хроническая почечная недостаточность развивалась у 2% всех детей с PSH. Исходя из количества пациентов с поражением почек почечная отдаленная морбидность составляла 4-7% . Это согласно данным новых отдаленных наблюдений не соответствует более истине.
В недавно опубликованном итальянском исследовании 57 детей с SHN в среднем через 4,8 лет у 24,5% развивалась пре- или терминальная почечная недостаточность. У 22,7% пациентов с SHN пролеченных в течение 15 лет в детском нефрологическом отделении Медицинской высшей школы Ганновера развилась терминальная почечная недостаточность в течение этого промежутка времени. Международные регистр диализа и трансплантации показывают, что 1-2% детей и подростков, которым была проведена трансплантация почек в качестве основного заболевания имели SHN.

В итальянском исследовании было далее изучено определяют ли прогноз SHN первоначальные клинические симптомы или биопсии почек. Исходя из имеющихся или отсутствующих полулуний в гистологических препаратах почек пациенты были разделены на 2 группы. Дети с полулунием хотя и проявляли в среднем через 4,8 лет несколько худший прогноз, однако различие статистически было не достоверным. На основании степени тяжести гистологических изменений в начальных биопсиях почек нельзя дать уверенного прогноза относительно дальнейшего состояния функции почек. То же самое относилось и к величине протеинурии в этом исследовании. Лишь в самом начале повышенное кровяное давление ассоциировало с более неблагоприятным прогнозом.

Удивительные результаты показало продолжительное исследование, которые было опубликовано Goldstein et al. в 1992 году. 78 детей, у которых между 1962 и 1969 годами в двух английских клиниках была проведена биопсия почек по поводу SHN, были вновь обследованы в 1971, 1976 и 1990 годах. У 52 (67%) спустя почти 20 лет более не отмечалось никаких признаков еще имеющегося нефрита. В конце времени наблюдения у 22 пациентов (28%) отмечалась пре- или терминальная недостаточность почек, среди которых у 7 не было никаких указаний на поражение почек при первом контрольном исследовании в 1971 году. Из 7 пациентов с RPGN (D группа) ни у одного не было улучшения функции почек. В отдельных случаях, даже почти после 10 лет бессимптомного течения после постановки диагноза SHN, через последующие 10 лет, уже ставшим взрослыми пациентам потребовалась пересадка почек.
SHN и беременность

Goldstein et al. далее наблюдали что у 16 (36%) из 44 в течение времени наблюдения успешно выношенных беременностей независимо от степени тяжести SHN развились симптомы EPH-гестоза. (протеинурия, гипертензия). У беременных со здоровыми почками риск во время первой беременности составлял 5%, при последующих беременностях менее 0,5%. Поэтому у девочек с SHN в детском возрасте в случае будущей беременности имеется повышенный риск развития ЕРН-гестоза.

Резюме

Поражение почек при PSH имеет место в 40-60% случаев.
Этиология SHN неизвестна.
Общепринятой терапии SHN за исключением RPGN не существует.
SHN имеет неопределенный отделенный прогноз, у 10-15% пациентов может развиться ограничение функции почек вплоть до терминальной почечной недостаточности в течение 20 лет.
Прогноз SHN не предсказуем, ни на основании клинических, ни гистологических параметров.
Для девочек в случае будущей беременности имеется повышенный риск развития ЕРН-гестоза, независимо от клинической степени тяжести SHN.
Дети с SHN требуют многолетнего педиатрического/нефрологического длительного наблюдения с регулярными проведениями исследований мочи на белок и эритроциты, а также сыворотки на креатинин и контроля кровяного давления.

Источник: M. Kirschstein, J.H. Ehrich. Schoenlein-Henoch-Nephritis. Monatsschr Kinderheilkd. 146: 1208-1217
Статья опубликована на сайтеhttp://www.rusmg.ru

22.12.2004