Главная >> Медицинские статьи >> Педиатрия

Сепсис новорожденных

Шабалов Н. П., Иванов Д.О.
Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская Академия

Как известно, актуальность проблемы сепсиса определяется несколькими причинами: увеличением числа больных, трудностью ранней диагностики, отсутствием общепринятой классификации, высокой летальностью, значительным экономическими затратами на лечение.
В 1984-1986 гг. в журнале «Педиатрия» также проводилась дискуссия о сепсисе. К сожалению, дискуссия не окончилась принятием какой-либо концепции. Поэтому, если бы в результате данной дискуссии, были сформулированы клинические паттерны (именно паттерны, потому что, по нашему мнению, нет специфических лабораторных или клинических симптомов сепсиса) с учетом, изменившихся патофизиологических представлений, позволяющих врачу рано заподозрить этот диагноз и назначить дифференцированную терапию, мы бы считали настоящую дискуссию полностью удавшейся.
Эволюция взглядов на природу сепсиса является в определенной степени отражением развития фундаментальных общебиологических представлений о реакции организма на повреждение (в том числе инфекционное).
По мере расшифровки механизмов антиинфекционной защиты и накопления новых данных происходила постепенная трансформация понимания сути этого патологического процесса: от ведущей и единственной роли инфекционного начала к признанию определяющего значения реактивности макроорганизма: «Клиническая картина зависит от …индивидуальной реактивности» (М.С. Маслов, 1960), «Прогноз в значительной мере определяется общими силами ребенка» (А.Ф.Тур, 1955). Таким образом, никоим образом, не желая уменьшить значение работ И.В. Давыдовского в плане понимания патогенеза септического процесса, считаем необходимым подчеркнуть роль выдающихся русских педиатров 20 века в формировании концепции сепсиса как «макробиологической проблемы». В итоге, в настоящее время, имеются все основания утверждать, что в основе сепсиса, как генерализованного инфекционно-воспалительного процесса, лежит интегральное взаимодействие микро- и макроорганизма, определяемое индивидуальными особенностями и реактивностью последнего (Костюченко А.Л., 1999; Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В., 2000). Рассмотрение сепсиса в качестве системного ответа организма на инфекционный очаг более точно отражает суть происходящих изменений. Именно неконтролируемый выброс медиаторов воспаления и недостаточность механизмов, ограничивающих их эффект, являются причинами органно-системных повреждений на дистанции от первичного очага (Шляпников С.А., 2000; Цыбулькин Э.К., 2002; Bone R., 1992).
Обсуждая эволюцию взглядов на сепсис необходимо подчеркнуть одно клиническое наблюдение, которое в настоящее время практически не обсуждается, как в отечественной, так и в зарубежной литературе, хотя сохраняет, по нашему мнению, большое практическое значение. Клиницисты, как отечественные, так и зарубежные, давно обратили внимание, что сепсис у детей протекает по-разному, то есть, является гетерогенным, как, впрочем, и большинство нозологических форм. Так, Н.Ф.Филатов в 1895 году указывал на гипертоксические формы, протекающие молниеносно, М.С. Маслов в 1926 году обращал внимание, что «Течение септических заболеваний разнообразно. Есть молниеносные формы, оканчивающиеся в короткое время смертью, есть подострые и хронические формы, длящиеся много недель. Иногда картина настолько бывает нехарактерной, что не представляется возможности установить точный диагноз», Г.Фанкони (1960) описывая клинику сепсиса, подчеркивал «Клиническая картина сепсиса новорожденных очень изменчива. Наблюдаются случаи, протекающие как чистая токсемия, быстро заканчивающиеся смертью; другой крайностью являются относительно доброкачественные случаи с незначительно измененным общим состоянием…….».
Таким образом, мысль о гетерогенности септического процесса, о существовании вариантов, прослеживается на протяжении всей истории эмпирического и научного изучения данного заболевания, но клинико-лабораторных критериев, позволяющих дифференцировать различные варианты сепсиса, предложено не было.
Обсуждая статью Самсыгиной Г.А., считаем необходимым внести еще одно уточнение, касающиеся времени возникновения и авторства гипотезы о транслокации условно-патогенной микрофлоры из кишечника в общий кровоток. Более 100 лет назад, в 1893 году, обсуждая входные ворота инфекции у новорожденных с родильной горячкой (сепсисом), приват-доцент И.М.Львов из Казани указывал, что «слизистая оболочка кишечного канала, в первые дни жизни ребенка, находится в состоянии физиологической десквамации и поэтому представляет раневую поверхность, через которую микроорганизмы свободно могут попасть в организм и быстро убить самого крепкого ребенка». М.С.Маслов (1926-1946) подчеркивал: «кишечная стенка ребенка проходима для бактерий. Возможна не только энтерогенная бактериемия, но и токсемия и аутоинтоксикация».
В 1988 году Шабалова Н.Н. на основании выполненных экспериментальных исследований показала, что эндотоксин E. Coli приводит к укорочению срока беременности и стимулирует продукцию ТТГ гипофизом матери и плода. Автор сформулировала концепцию, в которой «центральное место в патологии матери и плода принадлежит высокой проницаемости кишечного барьера и повышению вследствие этого содержания эндотоксина в организме беременной». Сегодня это является клинически подтвержденным фактом (Ахмина Н.И., 2000), а повышенная проницаемость кишечного барьера при травме, шоке, сепсисе рассматривается как “пусковой двигатель” полиорганной недостаточности. (Carrigo N.Y., 1989). Учитывая ведущую роль грамотрицательных бактерий и их эндотоксина, мы полагаем, что повышенная проницаемость кишечного барьера матери могла служить источником поступления эндотоксина, а повышенная проницаемость у новорожденного – причиной врожденной септицемии по МКБ 10.
Для неонатологов сепсис представляет исключительно сложную проблему в связи с рядом обстоятельств:
физиологическими особенностями иммунного статуса новорожденных, расцениваемыми как временное биологически целесообразное иммунодефицитное состояние, связанное с родовым стрессом и переходным периодом из условий внутриутробного развития к внеутробному.
Роды и ранний постнатальный период жизни представляют собой уникальное сочетание экстремальных воздействий (родового стресса: болевого, травматическог, холодового, антигенного и др.) с соответствующим профилем гормонов и цитокинов, требующее непрерывной смены механизмов адаптации на всех уровнях регуляции.
своеобразием индивидуальной реактивности новорожденного, обусловленным сроком гестации, особенностями антенатального периода развития, возможными дефицитами питания, хронической антенатальной гипоксией и т.д.
сочетанием, как правило, клиники инфекции с проявлениями постгипоксического синдрома и неврологическими расстройствами различного генеза, затрудняющими оценку интоксикации, вызванной септическим процессом.
отсутствием четких критериев ранней диагностики как самого сепсиса так и ДВС-синдрома, гемокоагуляционного и септического шока у новорожденных.
Что есть неонатальный сепсис? Терминологически понятно - это сепсис развившийся у новорожденного. Неоднозначность ответа на понимание сущности неонатального сепсиса связана с обсуждением таких вопросов: существует ли внутриутробный сепсис, применимо ли определение сепсиса и критерии ССВО , сформулированные для взрослых, в периоде новорожденности. Подчеркнем, что мы стоим на точке зрения об отсутствии антенатального сепсиса. Исключение составляет септическое течение листериоза, но и в таких случаях все же предпочитаем не ставить диагноз сепсис.
Что же мы понимаем под термином «Сепсис» ? Сепсис - ациклическое заболевание (т.е. без лечения приводящее к смерти), в основе которого лежит системный воспалительный ответ иммунокомпромисного организма на бактериальную, как правило, условнопатогенную (чаще госпитальную) инфекцию, приводящий к генерализованному повреждению эндотелия сосудистого русла и стойким нарушениям микроциркуляции, интоксикации, расстройствам гемостаза с обязательным ДВС-синдромом и дальнейшей полиорганной недостаточностью. Септический шок – фазовый процесс, обусловленный нарушением тканевой перфузии, индуцированные продуктами бактериальной стенки и приведшие к гиперпродукции вазоактивных медиаторов, приводящие к кардиваскулярному коллапсу.
На наш взгляд, сепсис всегда, вне зависимости от его формы (см. ниже) и степени тяжести состояния больного, требует проведения интенсивного лечения, поскольку прогнозировать результат исхода невозможно, поэтому возможные возражения, сутью которых являются воззрения, что часть больных сепсисом поправляется без терапии носит скорее философски отвлеченный характер. Подтверждением этого факта являются данные литературы «доантибиотиковой эры», подчеркивающих практически 100% летальность больных, заболевших сепсисом и безнадежный прогноз.
Что касается этиологии, то, признавая теоретически правильными рассуждения Самсыгиной Г.А. о ведущей роли именно условно-патогенной флоры, нам кажется, мнение А.Ф.Тура (1955), что «в широком смысле сепсис может вызываться самыми разнообразными бактериями: пневмококками, кишечной палочкой, гонококками и т.д., а в узком - условно-патогенной флорой », имеет, прежде всего большой практический смысл, так как позволяет врачу рано начать лечение и провести эпидемиологические мероприятия, не дожидаясь результатов бактериологического обследования. На это же обстоятельство указывает, на наш взгляд, и Самсыгина Г.А., выделяя критерии, вероятного диагноза сепсиса или как это состояние называли раньше «пресепсис или септическое состояние». Кроме того, хорошо известно, что «Несмотря на разнообразие возбудителя, клиническая картина болезни в основных своих чертах остается одной и той же» (С.Я. Долецкий, А.И.Ленюшкин; 1965). Этот взгляд согласуется с мнением ведущих зарубежных клиницистов – так в 13 издании «Справочника Харрисона по внутренним болезням» (СПб., Питер, 1999, с. 218; «Thirteen Edition Harrisons Principles of Internal Medicine”, N.-Y., McGraw-Hill, Inc., 1995) дано такое определение сепсиса: «Сепсис – системный воспалительный ответ организма на инфекцию любыми микроорганизмами. Септический шок возникает в результате избыточной реакции гомеостатических механизмов организма на инфекцию, ведущих к гипотензии и полиорганной недостаточности».
Вопрос о включении в этиологию сепсиса грибов, вопрос, конечно, неоднозначный, но, как справедливо отмечает Галина Андреевна, сепсис может быть составной частью микст-инфекции, а по нашим наблюдениям, чаще всего так и бывает, и вычленить вклад каждого микроорганизма в клиническую симптоматику невозможно, поэтому в практической деятельности, наверное, целесообразно выделение такого понятия, как кандида-сепсис. Тем более, что грибковая инфекция, за исключением детей с первичными ИДС, является «второй» и вычленить тот момент когда больной поправился от бактериального сепсиса и заболел генерализованным кандидозом – невозможно. Особенно, учитывая, распространенность грибковых инфекций (по данным Санкт-Петербургских патологоанатомов у 8-16% новорожденных на аутопсии).
Под термином «иммунокомпромисный» следует понимать не только иммунодефицитное состояние, а возможность избыточного, часто неуправляемого и/ или извращенного иммунного ответа макроорганизма при сепсисе, таким образом, и это согласуется с данными литературы, сепсис из группы болезней с гипореактивностью организма переместился (по крайней мере при септическом шоке) в группу болезней с гиперреактивностью.
Также, как известно, попытки определить конкретный дефект иммунитета, ответственный за возникновение сепсиса, несмотря на многочисленность исследований в этом плане, не завершились конкретными данными – по состоянию изученных звеньев гуморального и клеточного иммунитета все больные с сепсисом оказались очень гетерогенны. Единственное, с чем согласны все исследователи – при сепсисе, вероятно, нарушена завершенность фагоцитоза.
Включение в определение словосочетание «генерализованное повреждение эндотелия сосудистого русла» на наш взгляд отражает современное представление о патогенезе септического процесса, при котором именно эндотелий является «основным звеном» септического процесса, синтезирующим большое количество первичных и вторичных медиаторов, активирующих другие клетки крови, в том числе нейтрофилы, моноциты, тромбоциты. Именно эти факты позволили в последние десятилетие прошедшего века сформулировать два принципиально новых понятия: «тромборезистентность» и «тромбогенность» сосудистой стенки (Петрищев Н.Н., 1994). Преобладание одного из «потенциалов» и выражается той или иной клинической симптоматикой, в том числе и полиорганной недостаточностью.
Как хорошо известно, системное поражение эндотелия, независимо от этиологии процесса, всегда приводит к активации всех протеолитических систем плазмы, в том числе и тромбиновой, как по внешнему, так и по внутреннему пути.
По нашему глубокому убеждению и подтвержденным клинико-лабораторным наблюдениям, что согласуется с мнением отечественных терапевтов и реаниматологов, ДВС-синдром является непременным звеном патогенеза септического процесса, что может и не проявляться тромбо-геморрагическими расстройствами, зато всегда манифестирует полиорганной недостаточностью. Другое дело, что степень ее клинических проявлений у конкретных больных, особенно новорожденных, может широко варьировать.
Целесообразность включения в определение сепсиса понятия «системного воспалительного ответа (ССВО)» в настоящее время не вызывает сомнений, хотя также очевидна и неспецифичность ССВО, и сам Рожер Бонэ, умиравший на фоне полихимиотерапии для лечения метастазов рака почки, описал ССВО у себя. ССВО может быть при ожогах, тяжелых гипоксии, гиповолемии, стрессе. Невозможность свести сепсис только к ССВО привело к тому, что в 1996 году R.C. Bone ввел термин «КОМПЕНСАТОРНЫЙ АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ» (CARS) и понятие о септическом процессе как динамическом взаимодействии «системного воспалительного ответа» (SIRS) и CARS. Элементами CARS можно считать продукцию нейропептида -ВИП (вазоактивного интестинального пептида) , вызывающего down – эффект на продукцию провоспалительных цитокинов. Другой пептид – лептин, продуцируемый адипоцитами, обладает свойством подавлять гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и его низкий уровень ассоциируется с неблагоприятным исходом сепсиса. Превалирование SIRS - компонента проявляется в кардиоваскулярной компрометации (септический шок-коллапс, органной дисфункции, апоптозе). Подтверждением этому служат данные Taniguchi T. и соавторов,(1999) , наблюдавших неблагоприятный исход при возрастании отношения ИЛ6/ИЛ10, то есть снижении продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Это подтверждают и другие исследователи. С другой стороны, установлено, что генетически обусловленный дефицит ИЛ-6 сопровождается ИДС и неспособностью к иммунологическому ответу на листерии.
Превалирование CARS ведет к супрессии иммунной системы, что выражается в анергии и/или повышенной чувствительности к инфекции. Персистирующее высокое содержание противовоспалительных (также как и длительное высокое содержание провоспалительных медиаторов ) предполагает неблагоприятный исход ! (На наш взгляд, это теоретически правильное суждение не вполне согласуется с практикой, где при системном воспалительном синдроме наблюдается “цитокиновый шторм” (по образному выражению Moggi C. et al. 1996), то есть неконтролируемая продукция цитокинов и того, и другого профиля. По мнению Meduri G.U. (1999), «Сверхагрессивный и нерегулируемый системный воспалительный ответ – главная детерминанта сепсиса».
По-видимому, этим объясняется противоречивость, имеющихся к настоящему времени данных по цитокинам при неонатальном сепсисе. Кроме того, неспецифичность «системного воспалительного ответа» определяет значительные сложности дифференциальной диагностики этого состояния при различных видах патологии.
По нашему мнению, насущной задачей клиницистов - неонатологов является выявление различных паттернов течения сепсиса, основанных как на клинических, так и на лабораторных данных, включающих клинический анализ крови, гематологические, гемостазиологические и биохимические данные (в том числе цитокиновый и гормональный профили). Безусловно, требуется динамическое наблюдение. Особенности гемостаза и иммунитета в переходном периоде новорожденных обычно рассматриваются изолированно от функциональных и метаболических перестроек в работе аппарата дыхания, кровообращения, кроветворения, гормональных кризов, иммунитета, что не позволяет сформулировать единую концепцию адаптации новорожденного и тем более оценить значимость отдельных параметров с точки зрения характеристики системного воспалительного ответа в раннем неонатальном периоде.
Конечно, мы полностью согласны с Самсыгиной Г.А, что должны быть предложены иные, по сравнению со взрослыми, критерии неонатального ССВО. Считаем, что у новорожденных надо различать клинические и лабораторные критерии ССВО.
Клинические критерии системного воспалительного ответа (ССВО).
1) Расстройство температурного гомеостаза (гипертермия>38,0° С или гипотермия <36,0° С).
2) Одышка или тахипное более 60 в 1 минуту.
3) Тахикардия (>160 сокращений в 1 мин.) или брадикардия (< 110 сокращений в мин.).
4) Утрата коммуникабельности, анорексия, синдром угнетения и/или судороги.
5) Олигурия на фоне адекватной инфузионной терапии (диурез менее 1мл/кг/час).

Лабораторные признаки ССВО:
1) Внезапно возникший тяжелый метаболический лактат-ацидоз с гипокапнией (последнее при отсутствии поражения легких).
2) Лейкоцитоз (количество лейкоцитов у детей первых двух дней жизни – более 30000, 3-7 дней жизни – более 20000 и старше – более 15000 в 1 мкл. капиллярной крови) или лейкопения (количество лейкоцитов в 1 мкл крови менее 5000) с нейтрофилезом (количество нейтрофилов в 1 мкл. капиллярной крови у детей 0-2 дней – более 20000,3-7 дней – более 7000 и 8 дней и старше – более 6000) или нейтропения (соответственно в указанные выше дни число нейтрофилов – менее 5000,2000 и 1750 в 1 мкл. капиллярной крови).
3) Регенераторный или регенераторно-дегенеративный сдвиг лейкоцитарной формулы при числе палочкоядерных и более молодых форм более 2000 в мкл (в первые два дня жизни – более 5000 в мкл.).
4) Токсическая зернистость нейтрофилов.
5) Тромбоцитопения.
6) Анемия.
7) Внезапно возникшее укорочение или удлинение АЧТВ или ПТВ.
8) Повышение уровня СR-протеина или других острофазовых белков.
9) Бактериемия.
10) Гипергликемия более 6,5 ммоль/л (натощак) или более 11,0 ммоль/л на фоне адекватной инфузионной терапии (6-8 мг/кг/мин глюкозы).
11) Гиперкалиемия 7,0 ммоль/л.
12) СОЭ более 20 мм/час.
Сепсис мы диагностируем у детей с факторами высокого риска (см. ниже) + 4 клинических и 4 лабораторных признака СВР. Если у ребенка имелся клинически очевидный инфекционный очаг инфекции, то для диагностики сепсиса было достаточно трех клинических и трех лабораторных признаков СВР.
Наиболее существенные факторы высокого риска развития неонатального сепсиса:
1) Клинические бактериальные инфекционные процессы у матери непосредственно до родов и в родах. Эндометрит или хориоамнионит у матери после родов.
2) Обнаружение у матери в родовых путях стрептококка группы В или его антигенов.
3) Клинически выявленный бактериальный вагиноз у матери.
4) Многочисленные аборты в анамнезе. Гестоз у матери, продолжавшийся > 4х недель.
Безводный промежуток более 12 часов.
6) Рождение ребенка с очень низкой массой тела.
7) Асфиксия при рождении или другая патология, потребовавшая реанимационных пособий и/или длительного воздержания от энтерального питания.
8) Хирургические операции, особенно с обширным травмированием тканей.
9) Врожденные пороки развития с поврежденными кожными покровами, ожоги.
10) СДР I типа и отек легких.
11) Многодневные катетеризации пупочной и центральных вен, дефицитное питание.
12) Внутриутробные инфекции (ВУИ).
13) Наследственные иммунодефициты (ИДС) и пороки развития или более 5 стигм эмбриогенеза. Смерть предыдущих детей в семье от инфекций до 3 месяцев жизни.
14) Длительные и массивные курсы антибактериальной терапии у новорожденных.
В 1991-1996 годах мы проводили исследования, целью которых являлось изучение особенностей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у детей с перинатальной патологией. Эти исследования подтвердили точку зрения, что ДВС-синдром чаще встречается, чем диагностируется, а также мы выявили наличие различий в частоте манифестации и характере клинических проявлений тромбо-геморрагического синдрома при ДВС-синдроме различного генеза (постгипоксическом, операционном и т.д.). Кроме того, на небольшой группе больных мы показали, что при неонатальном сепсисе встречаются два различных паттерна ДВС-синдрома, названные нами «декомпенсированный» и «сверхкомпенсированный», а варианты сепсиса были условно обозначены как «вариант А» и «вариант Б».
Позже, опираясь на выделенные нами паттерны ДВС-синдрома, мы изучали состояние различных систем организма новорожденного при неонатальном сепсисе: компоненты системы коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, уровни в крови белков «острой фазы» воспаления, реакцию «красной» и «белой» крови, некоторые особенности гуморального иммунитета и фагоцитарной активности лейкоцитов, особенности гормонального профиля, характер и тяжесть метаболических расстройств, параметры системной гемодинамики и микроциркуляции. У всех детей все полученные данные сопоставлены с клинической картиной заболевания. Особенное внимание при анализе данных, мы придавали общедоступным клиническим и лабораторным методам (КОС, уровню основных электролитов, глюкозы, общего белка, билирубина, показателям осмолярности и т.д.). Особое место, что согласуется с мнением А.Ф. Тура (1955) и Л.Г. Квасной (1962), в диагностике септического процесса занимают клинические анализы крови и их интерпретация. Важнейшее значение при трактовке анализов крови, как и большинства лабораторных показателей, кроме тех, которые нуждаются в немедленной коррекции, имеет их динамика, что подчеркивал еще А.В. Мельников в 1943 году: «Анализ крови – важный заключительный аккорд в оценке сепсиса, но лишь при наличии нескольких анализов, обеспечивающих динамичность наблюдения……….».
Кроме того, данные клинического анализа крови позволяют рассчитывать лейкоцитарные индексы реактивности (формулы расчета, которых считаем уместно привести ниже) ядерного сдвига (ИЯС), лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), лимфоцитарный индекс (ЛИ), а также, предложенный нами, индекс иммунореактивности (ИИР).

ЛИИ, предложенный Я.Я. Кальф-Калифом еще в 1941 году, используют и в настоящее время для оценки степени токсикоза при пневмонии и инфекционных заболеваниях. Так как, он не был предназначен для анализа септического состояния и в его формуле отсутствовала клетка - промиелоцит, мы внесли модификацию в данную формулу, включив промиелоциты с коэффициентом 5.
Необходимо также учитывать, что в последние годы в наших клиниках все шире стали использоваться автоматические анализаторы «красной» крови, позволяющие получать одновременно большое количество параметров, обьективно характеризующих состояние эритроцитов. На наш взгляд, анализ этих параметров позволяет заподозрить ДВС-синдром и оценить состояние клеточных мембран.
По всем изученным параметрам, как клиническим, так и лабораторным, дети с «декомпенсированным» и «сверхкомпенсированным» вариантами ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе существенно отличались. Это привело нас к выделению двух клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса, названных нами «гипоэргическим вариантом» и «гиперэргическим вариантом».
Типичный гипоэргический сепсис развивается у детей с очень низкой массой тела при рождении (показано, что при массе тела менее 1,5 кг сепсис возникает в 10 раз чаще, а при массе тела менее 1 кг – в 100 раз чаще, чем у доношенных новорожденных), задержкой внутриутробного развития гипопластического и диспластического типов, или первичными наследственными иммунодефицитами, глубокими нейтропениями различного генеза. У доношенных новорожденных, примерами гипоэргического варианта сепсиса могут быть кандида-сепсис, синегнойный сепсис.
При гиперэргическом сепсисе максимально выражена пролиферативная реакция соединительной ткани и крови, доминируют реакции чрезмерной продукции провоспалительных цитокинов и каскада плазменных протеаз (“протеолитический взрыв”), активации гранулоцитов, тромбоцитов, эндотелия. Этот вариант сепсиса чаще развивается у доношенных детей и с массой тела более 1,5 кг. Гиперэргический сепсис часто обусловлен стрептококками В и Д, листериями, эшерихиями.
Достаточно полно дифференциально-диагностические критерии двух вариантов неонатального сепсиса представлены в учебнике «Основы перинатологии» под ред. Шабалова Н.П. и Цвелева Ю.В. (2002), поэтому в данной статье мы постарались в достаточно краткой форме представить дифференциально-диагностические критерии двух вариантов.
Кроме стандартной статистической обработки, чтобы сформировать паттерны, позволяющие дифференцировать варианты септического процесса, и сепсис от локального инфекционного воспаления для большинства признаков, вычислили чувствительность и специфичность признаков, исходя из представлений сформулированных Флетчер Р. и соавт. (1998). Эти данные представлены в табл. № 1 и 2.
Самый основной вопрос, который можно поставить: для чего необходимо выделять варианты сепсиса? По нашему глубокому убеждению – такой подход позволяет назначать дифференцированную терапию. Например, при гиперэргическом варианте сепсиса, переливание крови и ее препаратов, не только чаще приводит к изменениям лабораторных показателей, но, что самое главное вызывает резкое ухудшение состояние больного, что, наверное, наблюдали многие клиницисты в своей практике при лечении некоторых септических больных.
Как известно важнейшим в диагностике сепсиса является рациональное и обстоятельное бактериологическое обследование. Очень существенен объем бактериологического обследования, включающий трехкратные посевы крови (количество крови для посева не менее 1 мл), посевы мочи и всего того материала, который получают по показания у больного – содержимое дыхательных путей, ликвор, гной и т.д. Особое значение для диагностики имеет посев из «стерильных» сред: ликвора и мочи. Естественно, мы понимаем все сложности, возникающие в интерпретации бактериологического обследования, которые кратко можно сформулировать следующим образом: во-первых, всегда ли этиологически значимы те микроорганизмы, которые выделяются от больного, а во-вторых, « но, к сожалению, даже в случаях тяжелого сепсиса особенно если уже было начато лечение пенициллином или сульфаниламидными препаратами, бактериологическое исследование далеко не всегда дает положительные результаты» (А.Ф.Тур, 1955). Частично, эти сложности преодолеваются доступным, дешевым, широко распространенным в зарубежных клиниках, но, к сожалению, редко, применяющимся в отечественных стационарах, экспресс-методом – окраской мазка по Граму. В разных родильных домах и отделениях патологии новорожденных могут доминировать разные возбудители сепсиса, но наиболее типично, что сепсис впервые дни жизни чаще вызывают стрептококки группы В, позднее грам-отрицательные микробы - эшерихии, клебсиеллы, палочка сине-зеленого гноя. В последние годы вновь увеличилась частота выделения стафилококков, особенно коагулазаотрицательных, как возбудителей неонатального сепсиса.
При анализе данных бактериологических исследований оказалось, что два, выделенных нами, варианта сепсиса существенно отличались. При этом при варианте гипоэргическом, как этиологическая в разгар процесса, преобладала грамотрицательная флора. У 73% детей высевали Candida.
При варианте гиперэргическом наиболее часто выделяли S.aureus и S.epidermidis, у 35, 3% - в сочетании с E Coli и Kliebsiella, которые, возможно и являлись возбудителями сепсиса. Грибы рода Candida при гиперэргическом варианте обнаруживали в 3 раза реже, чем при варианте «А», как у доношенных, так и у недоношенных с различными сроками гестации.
Мы, разделяя точку зрения о ведущей роли факторов антенатального развития в возникновении патологии неонатального периода, ее характере и степени тяжести, попытались проанализировать неблагоприятные факторы анте- и интранатального периода, чтобы ответить на два вопроса: во-первых, почему эти дети заболели сепсисом, а во-вторых, почему у них возник тот или иной вариант, то есть чем они отличались.
Обращает на себя внимание, что, несмотря на, относительно молодой возраст, все повторнобеременные женщины, независимо от варианта сепсиса во всех группах, имели осложненный акушерско-гинекологический анамнез. У большинства из них имелось сочетание повреждающих факторов в виде искусственных абортов и самопроизвольных выкидышей, возможно, связанных с внутриутробным инфицированием, и как следствие нарушением иммунобиологических взаимоотношениях в системе «мать-плацента-плод» при данной беременности. Считаем, необходимым обратить внимание, что искусственные аборты встречались от 25,6% до 86% женщин и превышали частоту встречаемости всех других неблагоприятных факторов. С нашей точки зрения, патогенное действие повторных искусственных абортов реализуется через многие механизмы:
воспалительные процессы репродуктивных органов, с частой хронизацией процесса,
изосенсибилизацию (гестоз, ГБН, тромбоцитопенические пурпуры и т.д),
изменения иммунно-эндокринного статуса женщины, приводящие в дальнейшем к нарушению иммунологического контроля репродукции, недонашиванию и порокам развития, а также развитию ИДС матери и плода. Такая точка зрения согласуется с представлением о едином иммунно-нейроэндокринном уровне регуляции целого.
Все дети, независимо от варианта сепсиса, перенесли гипоксию в родах, однако степень ее тяжести была различной. В 2-3 раза чаще при гипоэргическом варианте сепсисе отмечена тяжелая сочетанная гипоксия (анте- интранатальная). Исключительно высокая частота пороков развития (в группе А она составляла 57,6%, а в группе Б -36, 0%) свидетельствует о неблагоприятном течении внутриутробного периода развития, одним из признаков иммуно-нейро-эндокринных нарушений в системе мать- плацента- плод. Более высокая частота пороков развития при гипоэргическом варианте подтверждает, на наш взгляд, участие генетических механизмов, а не только вредное воздействие на беременную средовых факторов.
При гипоэргическом варианте клинические признаки инфекции развивались постепенно. Детям были свойственны вялость и гиподинамия. Синдром угнетения при поступлении на отделение реанимации отмечен у 76, 8% детей. В 3-4 раза чаще при гипоэргическом варианте выявлен менингоэнцефалит, чем при гиперэргическом.
Особо хотелось бы подчеркнуть факт наличия геморрагических расстройств уже в первые сутки жизни у 86-87% детей с вариантом А.
Для варианта А типична сероватые с желтизной окраска кожных покровов, петехии, некрозы. Характерна анорексия, дефицит массы тела. У 28, 8% выявлен энтероколит и у 22, 4% доношенных детей перитонит. На фоне выраженных признаков интоксикации отсутствовали локальные гнойные очаги воспаления в виде омфалита, остеомиелита, имелись четкие рентгенологические признаки пневмонии. Инфекции мочевыводящих путей также чаще наблюдались при гипоэргическом варианте, при этом у доношенных в 6 раз, а у недоношенных – в 4 раза чаще, чем при гиперэргическом варианте. Высокая частота данного признака (80%) делает его высокочувствительным и специфичным для данного варианта. При варианте Б у 86% и у 100% детей с пневмонией отсутствовала инфекция мочевыводящих путей.
При варианте гиперэргическом клиническое течение неонатального сепсисахарактеризовалось острым началом, у 52% детей имелись признаками глубокого угнетения ЦНС вплоть до комы, кратковременные признаки возбуждения центральной нервной системы. Респираторный дистресс-синдром взрослого типа в 4 раза чаще наблюдался при данном клинико- лабораторном варианте.
Дети с гипоэргическим вариантом неонатального сепсиса были склонны к гипотермии и гипотензии.
По нашему мнению, гипотензия при гипоэргическом варианте связана, как с абсолютным снижением ОЦК, так и с падением сосудистого тонуса вследствие ацидоза, эффекта плазменных и клеточных протеаз, эластазы нейтрофилов, оксида азота, и других медиаторов воспаления на фоне недостатка антипротеаз эозинофильного происхождения, вследствие эозинопении. Симпатико-адреналовая недостаточность в связи с ДВС-синдромом [Bertok L.J., 1998] или нарушением всей оси: гипоталамус – гипофиз - надпочечники [Sumita S.,Ujike Y., Namiki A., 1994] также может быть ответственна за гипотензию. Необходимо отметить, что, согласно данным патологоанатомов ДГБ №1, только при данном варианте сепсиса на секции отмечались кровоизлияния в надпочечники. Нельзя исключить и нарушение рецепции катехоламинов. Именно дети А группы требовали более высоких доз инотропных препаратов.
Выявлены особенности динамики АД при двух вариантах сепсиса с неблагоприятным исходом. При гиперэргическом варианте перед летальным исходом отсутствует гипотензия. Умирающие дети с гипоэргическим вариантом имели клинику кардио-васкулярного коллапса и не отвечали на инотропную терапию. Это обстоятельство косвенно подтверждает точку зрения о нарушении рецепции мембран гладкомышечных клеток сосудов.
Олигурия и ОПН в разгар процесса чаще имели место при гипоэргическом варианте (в более позднем периоде) и их частота не зависела от срока гестации.
Особенностью гиперэргического варианта, как у доношенных, так и у недоношенных, родившихся на сроке гестации 32-36 недель, было раннее появление выраженной брадикардии (менее 110 уд.мин.). Мы связываем это с более ранним развитием эндотоксикоза и присутствием фактора депрессии миокарда (ФДМ), выделяемого ишемизированными клетками паренхиматозных органов, в частности поджелудочной железы. Сопоставление параметров системной гемодинамики с расстройствами микроциркуляции (симптом «белого пятна», олигурия, ОПН, гипотермия) позволили поставить диагноз септического шока у 34% детей с вариантом А и 14% детей с вариантом Б.
Обращает на себя внимание высокая частота гипергликемии при обоих вариантах сепсиса, однако при варианте А она появляется позднее, то есть в разгар заболевания, а при варианте Б она отмечена уже в начале процесса у 50-60% детей. Отсутствие гипергликемии при пневмонии позволяет использовать этот показатель, как один из признаков, позволяющий дифференцировать локальный очаг инфекции от генерализованного процесса (специфичность признака = 87%, то есть, он встречается лишь у 13% детей с пневмонией).
Гипопротеинемия является характерной чертой гипоэргического варианта у недоношенных (специфичность признака 91%). Мы связываем ее с низкой белково-синтетической функцией печени при гипоэргическом варианте, как вследствие снижения субстратного и энергетического обеспечения, так и гормональной недостаточностью. Гипотиреоидизм, выявленный при гипоэргическом варианте, согласуется с этим представлением.
При гипоэргическом варианте сепсиса у трети доношенных и у 41,4% детей со сроком гестации 32-36 недель уже в 1-2 сутки жизни выявлена анемия. Анемия сохранялась в течение всего периода наблюдения, максимально была выражена на 2-й неделе и носила гипорегенераторный характер.
При гиперэргическом варианте анемия в 1-2 сутки жизни отмечена всего у 16,0% доношенных и 14,2% недоношенных детей. Она появляется в разгар септического процесса, менее глубокая, чем при варианте А и носит регенераторный характер.
Полицитемия, в первые сутки жизни, зарегистрирована у 40% доношенных детей и у 55-66% недоношенных со сроком гестации 32-36 недель, независимо от варианта сепсиса. Вероятно, полицитемия при гипоэргическом и гиперэргическом вариантах неонатального сепсиса имеет различный генез: при варианте А сепсиса связана с высоким уровнем эритропоэтина, а при вар