Главная >> Медицинские статьи >> Педиатрия

Гетерогенность системного воспалительного ответа при неонатальном сепсисе

Н.П.Шабалов, Д.О.Иванов, Н.Н.Шабалова
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
[email protected]

Резюме Проведено обследование 94 новорожденных детей первой недели жизни. Группу «А» составили новорожденные, которые имели гипоэргический вариант сепсиса (17 недоношенных новорожденных со сроком гестации >32 недель и 11 доношенных новорожденных). Группу «Б» составили новорожденные с гиперэргическим вариантом сепсиса (16 недоношенных новорожденных со сроком гестации >32 недель и 27 доношенных новорожденных). 23 новорожденных ребенка с пневмонией явились группой сравнения.
Проведены следующие лабораторные исследования: определение уровня 12 острофазовых белков; уровней IgG, IgM, IgA; уровней СТГ, ТТГ, Т3; анализ лейкоцитарной формулы, 4-х лейкоцитарных индексов реактивности.
На основании полученных результатов сформулированы паттерны двух вариантов SIRS (systemic inflammatory response syndrome). Паттерн SIRS при гипоэргическом варианте сепсиса – дефицитное состояние с преобладанием протеаз в спектре медиаторов на фоне гипотиреоза септического генеза. Паттерн SIRS при гиперэргическом варианте сепсиса – “цитокиновый шторм” при сохранении гормонального обеспечения белково-синтетических процессов и иммунитета.
Ключевые слова: SIRS (systemic inflammatory response syndrome), неонатальный сепсис, гипоэргический, гиперэргический его варианты,.
Diversity of the systemic inflammatory response syndrome of neonatal sepsis
Shabalov N.P., Ivanov D.O., Shabalova N.N/
The lab-clinical servey of 94 newborns infants of their first week of life was made.
The “A” group was of newborns had hypoergic variant of sepsis (17 preterm with the gestation >32 weeks and 11 term newborns). The “B” group was of newborns had hyperergic sepsis (16 preterm with the gestation >32 weeks and 27 term newborns). 23 newborns with acute pneumonia comprised the group a comparison. Following lab—tests were made: definement of the level of 12 acute-phasic proteins, circulating immune complexes, IgG, IgM, IgA; STG, TTG, T3, the analyses of leukocytic formulas, four leukocytic indexes of reactivity.
On the bases of the obtained results patterns of 2 lab-clinical variants of the SIRS have been suggested. Pattern SIRS in hypoergic variant of sepsis - deficient condition with prevalance of proteases in the spectrum of mediators against the background of hypothyrosis of septic genesis. Pattern SIRS in hyperergic variant of sepsis - “cytocine storm” with preserved hormonal provision of protein-synthetic processes.. and immunity.
Key words: SIRS (systemic inflammatory response syndrome), “hypoergic”, “hyperergic” variants neonatal sepsis.
Введение. Системный воспалительный ответ синдром (systemic inflammatory response syndrome- SIRS) является патогенетической основой сепсиса [3]. Он включает: расстройства системной гемодинамики и микроциркуляции; системное повреждение эндотелия и активацию коагуляции (ДВС-диссеминированное внутрисосудистое свертывание); реакцию со стороны системы крови и кроветворения; интоксикацию и полиорганную недостаточность. Все это реализуется через единый интегративный иммуно-нейро-эндокринный механизм, поэтому SIRS сопровождается также изменением иммунологического статуса и гормонального профиля. SIRS опосредован цитокинами, включающими каскад активации и синтеза острофазовых белков и других медиаторов воспаления, молекул адгезии, стимуляторов клеточной пролиферации и дифференцировки.
Особенностью неонатального SIRS является то, что он развивается на фоне своеобразного иммунологического статуса новорожденных, родового стресса и чаще у недоношенных, то есть в исходно иммунодефицитном организме. Неонатальный сепсис возникает, как правило, у детей с неблагоприятным течением анте- и интранатального периодов, часто на фоне тяжелого постасфиксического синдрома. К этому необходимо добавить все особенности переходных состояний [9].
Многолетние исследования в области неонатального сепсиса привели нас к заключению о существовании, по крайней мере 2-х его вариантов. Первоначально, благодаря комплексному обследованию детей по 27 параметрам гемостаза, мы впервые смогли выявить объективные критерии различий, а именно 2 паттерна ДВС-синдрома – «декомпенсированный» и «сверхкомпенсированный» при неонатальном сепсисе [7]. Сопоставление этих данных со всем комплексом клинических и лабораторных данных, позволило сформулировать концепцию о 2-х клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса: «гипоэргическом» и «гиперэргическом» [8].
Целью данной работы было формирование паттернов 2-х клинико-лабораторных вариантов системного воспалительного ответа при неонатальном сепсисе на основании особенностей спектра белков острой фазы, иммунологических параметров, гормонального профиля, комбинации индексов клеточной реактивности, что в сочетании с ранее сформулированным паттерном ДВС - синдрома позволило бы создать соответствующие «паттерны крови».
Обследовано в динамике: 71 ребенок c сепсисом, развившимся на первой неделе жизни, из них с гипоэргическим вариантом «А» – 28 детей (из них 17 недоношенных со сроком гестации > 32-х недель), с гиперэргическим вариантом «Б» – 43 (из них 16 недоношенных со сроком гестации >32-х недель). Летальность при варианте «А» составила 63,1%, а при варианте «Б» - 13, 7%. Для сопоставления обследована также группа детей с неонатальной пневмонией – 23 ребенка. Нормативные данные по всем гемостазиологическим параметрам получены нами ранее и опубликованы [6]. Обследованные дети находились на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ № 1 Санкт-Петербурга.
Методы: Анализировали уровни в плазме или сыворотке крови: 1) 12 острофазовых белков; 2) IgG, IgM, IgA, ЦИК (циркулирующих иммунных комплексов); 3) 3-х гормонов - соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ) и трийодтиронина (Т3); 4) бактерицидность фагоцитов (базальная и стимулированная) в тесте с нитросиним тетразолием (НСТ-тест); 5) абсолютное и относительное содержание всех форм лейкоцитов; 6) лейкоцитарные индексы реактивности [4] - индекс ядерного сдвига (ИЯС), лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), предложенный Я.Я. Кальф- Калифом [5]; лимфоцитарный индекс (ЛИ), а также, предложенный нами, индекс иммунореактивности (ИИР). Данные сопоставлены со всем комплексом клинических и лабораторных данных, включая динамику артерального давления (АД), общекоагуляционные тесты, агрегационную активность тромбоцитов, параметры красной крови, осмолярность плазмы, объем циркулирующей крови (ОЦК), параметры кислотно-основного состояния (КОС), уровень общего белка, глюкозы, а также вид возбудителя.
Гемостазиологические тесты выполнены с использованием реагентов фирмы Bering. Иммуноглобулины – методом иммунопреципитации, гормоны – иммуноферментным методом (ELISA).
Статистическая обработка выполнена с использованием t критерия Стъюдента, непараметрических критериев Фишера и Колмогорова
Формулы расчета лейкоцитарных индексов клеточной реактивности:

Результаты
По нашим данным, при варианте гипоэргическом («А») как этиологическая преобладала грамотрицательная флора: Pseudomonas aeruginosa – у 40% , K. pneumoniae - у 33%,Acinetobacter - у 34%, E. Coli - у 20%. Лишь у 6% больных выделен S. epidermidis. У 73% детей высевали Candida. При варианте гиперэргическом («Б») наиболее часто высевали S.aureus и S.epidermidis -77%, у 35, 3% - в сочетании с E Coli и Kliebsiella. Candida обнаруживали в 3 раза реже, чем при варианте «А» (22%). Pseudomonas aeruginosa – лишь у одного ребенка (3% больных) с «Б» вариантом сепсиса.
Содержание 12-и белков острой фазы, в том числе участников каскада коагуляции и антикоагулянтов в периоде разгара представлено в таблице 1. Различия в спектре исследованных белков выявились по концентрации: фибриногена (ФГ), фибронектина (ФН), кининогена высокой молекулярной массы (ВМК), α2-макроглобулина (α2-МГ), антитромбина III (АТ-III), плазминогена (ПГ), VIIIф. При этом, варианту «А» была свойственна гипокоагуляционная направленность со значительно более низкими уровнями выше указанных белков, тромбоцитопения с низкой агрегационной активностью. Варианту «Б», несмотря на активно текущий ДВС с гиперкоагуляционной направленностью, были свойственны высокие уровни всех перечисленных белков, склонность к хотя и сниженному, но более высокому уровню тромбоцитов, чем при варианте «А».
Общим, независимо от варианта сепсиса является повышение у 100% больных: α1- антитрипсина (α1-АТ), С₁-ингибитора (С₁-ИН) и фактора Виллебранда (ФВ), что свидетельствует о высоком уровне протеолитической активности плазмы, повреждении эндотелия, повышенной проницаемости сосудистой стенки при септическом SIRS. Однако, абсолютные величины уровней α1-АТ (2, 9г/л) и С₁-ИН (0,62г/л) при гипоэргическом «А»-варианте в сравнении с гиперэргическим «Б»-вариантом (2, 1г/л и 0,3г/л соответственно) были достоверно выше, что указывает на более высокий уровень протеаз при варианте «А». Низкий уровень общего белка плазмы (М± m = 29, 2± 2, 7 г/л), ее гиперосмолярность (при «А» варианте - 309-312 мосм/л, при «Б»-варианте- 298-303 мосм/л), дефицит объема циркулирующей крови (ОЦК в группе «А-76, 5-78, 5 мл/кг, «Б» -79,7- 91, 5 мл/кг) - также подтверждают высказанную точку зрения. Это коррелирует с более высокой и длительной (до 2-х недель) при варианте «А» гипотензией, требовавшей постоянной инотропной поддержки. Систолическое АД при варианте «А» составляло в среднем 35± 4 мм рт ст, а при варианте «Б»- 50, 0± 7, 0, при этом, период гипотензии был коротким (2- 3 дня).
Повышенное содержание С-реактивного белка (СРБ) и орозомукоида (ОМ) имело место в обеих группах, однако, не у всех больных (орозомукоид - у 91% детей, а СРБ - у 66% больных, независимо от варианта). Высокий уровень ФВ у 100% септических детей обеих групп (см. таблицу 1) свидетельствует о системном повреждении эндотелия при любом клинико-лабораторном варианте сепсиса.
Результаты определения уровней IgM, IgA, представлены в табл. 1, а сравнительная характеристика уровней циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и теста с нитросиним тетразолием (НСТ-тест) - на рис. 1.
При первом обследовании, проводимом, как правило, на 1-3 сутки жизни, выявлены низкие уровни IgG (в группе «А» средний уровень = 3, 7 г/л, а в группе «Б» средний уровень = 4, 4 г/л), что свидетельствует о низком уровне пассивного иммунитета у всех детей с неонатальным сепсисом. Более низкие цифры в группе «А», возможно, связаны с большей долей среди них недоношенных детей (60, 7%).
При варианте «А» (гипоэргическом) в стадии разгара процесса более низким было содержание IgM, ЦИК, а также показатели НСТ – теста, как стимулированной, так и особенно уровня базальной продукции активных форм кислорода. Разность между стимулированной и базальной активностью характеризует низкий «резерв» функциональной активности. Это согласуется с имевшей место лимфопенией, длительно (до 1 мес), наблюдавшимся сдвигом лейкоцитарной формулы до промиелоцитарнов при одновременном отсутствии в ряду клеток метамиелоцитов и, нередко, миелоцитов («провал»), наличием токсической зернистости нейтрофилов на фоне отсутствия нейтрофилеза, часто полным отсутствием эозинофилов. В то же время уровень IgA был более высоким и коррелировал с концентрацией α1-АТ и ФВ.
При варианте «Б» – (гиперэргическом) уровни ЦИК, IgM и функциональная активность фагоцитов (НСТ-тест) были исходно выше и возрастали в динамике в 3-3,5 раза, коррелируя с повышением уровней моноцитов, лимфоцитов, эозинофилов, индексов ЛИ, ИИР.
Результаты гормонального обследования представлены на рис 2.
У всех 100% септических больных выявлена гормональная дисфункция, однако характер ее был различен. Обращает на себя внимание, что первое определение уровней гормонов (1-3 дни жизни) обнаружило в группе «А» у 97, 2% новорожденных низкие значения ТТГ или Т3, то есть исходно дети данной группы имели признаки незрелости щитовидной железы, очевидно, являющиеся результатом тяжелого антенатального страдания. В группе «Б» такие дети составляли лишь 7, 8%
Гормональный профиль в разгар процесса при 2-х вариантах течения неонатального сепсиса: гипоэргического («А») и гиперэргического («Б») существенно отличался. Ни у одного больного с вариантом «Б» - гиперэргическим не было выявлено низкого содержания трийодтиронина (Т3). В то время как при варианте «А» зарегистрированы: 1) синдром « low Т3» (Т₃ < 1, 0 нг/мл, диапазон 0, 5-1, 0; ТТГ не изменен) - у 31, 3% детей; 2) центральная супрессия продукции ТТГ (ТТГ 0, 06-0, 47 мМЕ/л; Т₃0, 58-0, 81 нг/мл) имела место у 47, 2%; 3) низкие уровни всех трех гормонов (СТГ, ТТГ, Т₃) – у 18, 7% детей. Таким образом, при гипоэргическом варианте сепсиса у подавляющего большинства детей имела место как дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы уже к моменту рождения, так и гипотиреоидизм септического генеза в разгар SIRS. Сниженная секреция ТТГ может быть в определенной мере связана с эффектом допамина при длительной инотропной поддержке.
Дети с гиперэргическим «Б» - вариантом SIRS характеризовались большей зрелостью оси: гипоталамус - гипофиз - щитовидная железа. Эпизоды сниженного уровня ТТГ (< 1, 7 мМЕ/л) без снижения Т3 отмечены у 34,6% детей данной группы. При гиперэргическом варианте 15,4% детей имели даже повышенный уровень Т3 (более 2,8 нг/мл). Особенностью данного варианта была высокая частота резистентности к гормону роста (СТГ > 50 нг/мл; диапазон 51 – 135 нг/мл). Она отмечалась у 65, 3% детей при варианте «Б» и лишь у 25, 5%-при варианте «А». По нашим данным, повышенное содержание СТГ в начальной стадии сепсиса и прогрессивное его снижение в динамике, а также возрастание уровня Т₃ являются благоприятными признаками. Неблагоприятный исход коррелировал с низкими уровнями всех названных гормонов.
Анализ крови и лейкоцитарных индексов реактивности (таблицы 2 и 3).
Два варианта неонатального сепсиса существенно различались по количественному и качественному составу лейкоцитов крови и это имело место уже в начале процесса. При варианте «А» общее количество лейкоцитов исходно составляло в среднем 7, 3 х 10^{9 ,}ядерный сдвиг (повышенный ИЯС) отсутствовал у 70% новорожденных,91% детей имели лимфопению (среднее значение 0,69 х 10⁹). При варианте Б число лейкоцитов исходно составляло 23, 0 х 10^9,67% детей имели повышенный ИЯС, носивший регенеративный характер.
Уже в начале процесса дети обеих групп характеризовались повышенным ЛИИ и низким ЛИ и ИИР, что отражало низкую иммунологическую реактивность, на фоне которой развился сепсис. При варианте «А» исходно высок ЛИИ у 75% детей, ЛИ у 47% детей ниже нормы, а ИИР – у 46% ниже нормы.
В стадии разгара у 100% детей группы «А» отмечена анэозинофилия (в виде эпизодов от 3-х до 11 раз, а у 21% - на протяжении всего заболевания при летальном его исходе). Ядерный сдвиг до промиелоцитов выявлялся при варианте «А» у 81% детей на фоне нормального или пониженного содержания нейтрофилов. При этом в крови отсутствовали миелоциты и метамиелоциты (то есть имел место «провал», напоминавший острый миелолейкоз). Одновременно в нейтрофилах отмечалась токсическая зернистость. Такой характер ИЯС наблюдался длительно (до 38 суток или летального исхода). Мы расценили его как признак истощения резервов костномозгового пула нейтрофилов. Подобная картина сдвига отмечалась в виде единичного эпизода лишь у 12, 3% детей группы «Б». При гипоэргическом варианте ИЯС не является регенеративным. Эпизоды нейтропении отмечены у 59% детей. 60% больных имели эпизоды моноцитопении (средние минимальные значения 0,2 х 10⁹). Максимальные абсолютные значения содержания моноцитов составляли 3, 9 х 10⁹.
При гиперэргическом варианте – «Б» на фоне повышенного или нормального содержания нейтрофилов у 81% детей, лишь 32% детей имели единичный эпизод эозинопении. Абсолютное содержание лимфоцитов значительно колебалось от эпизодов лимфопении до лимфоцитоза (минимальные значения составили 1, 7 х 10^9,а максимальные- 10,6 х 10⁹), то есть достоверно выше, чем в группе «А».
Наиболее информативным критерием, характеризующим различные варианты SIRS, оказалась комбинация индексов клеточной реактивности, каждый из которых отражает лишь часть процесса. Так высокий уровень ЛИИ (лейкоцитарного индекса интоксикации), предложенного Я.Я. Кальф-Калифом [5} еще в 1941 году, хорошо коррелирует с тяжестью состояния, клиникой эндотоксикоза, однако при различных вариантах SIRS он, по-видимому, отражает различный по качественной характеристике спектр медиаторов воспаления. Так при варианте «А» высокий ЛИИ сочетался с низким ИИР, а при варианте «Б» высокий ЛИИ сочетался с высоким ИИР, что позволило нам использовать этот признак как дифференциальный. ЛИИ выявил различия между вариантами по абсолютным величинам - значения индекса > 3, 4 является характерным признаком гипоэргического варианта «А».
Так как ЛИИ не был предназначен для оценки септического состояния и в его формуле отсутствует промиелоцит, мы внесли модификацию в данную формулу, включив промиелоциты с коэффициентом 5 (см. выше).
Повышение индексов ЛИ и ИИР при благоприятной динамике клинического статуса является хорошим знаком и указывает на повышение относительного содержания лимфоцитов. Однако, первый отражает лишь пропорциональное их содержание по отношению к нейтрофилам. Второй, предложенный нами, отражает дисбаланс основных клеток продуцентов цитокинов и дисбаланс в цитокиновом профиле при наличии лимфопении. Дефицит эозинофилов в свою очередь означает недостаток антимедиаторов воспаления, следовательно недостаток дезинтоксикационного компонента в спектре медиаторов.
Таким образом, главным отличительным признаком 2-х вариантов SIRS по анализируемым критериям является динамика комплекса индексов ЛИИ, ИИР, и ЛИ. Каждый индекс в отдельности и при разовой оценке не позволяет дифференцировать вариант и прогнозировать течение. ИЯС при варианте А маскирует низкий костномозговой резерв.
Пневмония на начальном этапе своего развития имеет ряд общих черт с вариантом Б, однако, все индексы оказались в пределах нормы.

Обсуждение

Клинико- лабораторные варианты SIRS при неонатальном сепсисе не выделены ни в отечественной, ни в зарубежной литературе. Однако, предпринимались попытки обнаружить различия в спектре ряда цитокинов ИЛ1b , ИЛ6, ИЛ8 КСФ (колониестимулирующих факторов) при грамположительном и грамотрицательном сепсисе, но их результаты оказались противоречивыми [12,17, 22, 29, 31]. Единодушным является мнение о «дисбалансе» медиаторов воспаления в том числе цитокинов при сепсисе [2,3, 11, 15, 27, 29]. На наш взгляд, именно противоречивость данных литературы свидетельствует о гетерогенности SIRS и существовании вариантов, связанных как с особенностями исходной реактивности, так и с видом возбудителя.
Полученные нами данные об исходно низких концентрациях ТТГ и Т3, низком уровне общего белка, низком IgG при гипореактивном варианте «А» указывают на незрелость системы: гипоталамус – гипофиз - щитовидная железа уже при рождении и предполагают несостоятельность механизмов иммунологической защиты и их гормонального обеспечения что отличает эту группу от гиперэргического варианта «Б».
Преобладание грамотрицательных бактерий в качестве возбудителей сепсиса в группе «А» предполагает более высокий уровень эндотоксинемии. Это косвенно подтверждается данными литературы о более высоком уровне «растворимых» sCD14- рецепторов при сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями. [16]. Через CD14- рецепторы на макрофагах эндотоксин (ЭТ) стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов, а «растворимые» рецепторы, связывая ЭТ, выполняют блокирующую функцию.
ЭТ, приводя к редукции маргинального пула лейкоцитов, обнажению эндотелия сосудов запускает активацию протеолитических каскадных систем плазмы (тромбиновой, кининовой, фибринолитической и системы комплемента) [2, 3, 6, 13]. Наши данные о высоком содержании именно α1-АТ, обеспечивающего 88% антипротеазной активности плазмы [1], а также С1 ИН, подавляющего контактную активацию тромбиновой и калликреин-кининовой систем, подтверждают факт “протеолитического взрыва” при сепсисе [13, 15, 2]. Очевидно, при варианте “А” он не обеспечен соответствующим уровнем антимедиаторов, в частности из-за дефицита эозинофилов и низкой белково-синтетической способности организма.
“Декомпенсированный, ” как показано нами ранее [7], характер ДВС при варианте «А» связан не только с потреблением белков в ходе коагуляции, но также с их повышенным протеолизом при неадекватном синтезе белка на фоне дефицита тиреоидных гормонов, резистентности к СТГ, нарушении утилизации глюкозы (показателем чего является гипергликемия).
Полученные нами данные о более выраженном при гипоэргическом варианте «А» нарушении способности фагоцитов к полноценному ответу в НСТ-тесте на фоне нейтропении мы связываем как с более высоким уровнем ЭТ, способного активировать нейтрофилы с освобождением эластазы [2, 18], повреждать клетки, а также стимулировать апоптоз нейтрофилов [18, 31, 35], так и с низким уровнем Т3 [10, 14]. Гормоны щитовидной железы, как известно, контролируют синтез ферментов фагоцитов, обеспечивающий метаболический взрыв, лежащий в основе их бактерицидности.
Гипотиреоидизм септического генеза, отмеченный нами только при гипоэргическом варианте, согласуются с представлением о повреждающем эффекте ЭТ, в частности рецепторов для ТТГ на фолликулярных клетках щитовидной железы [5]. На повреждение всей гипоталамо - гипофизарно - тиреоидной оси у погибших больных указывают Leon Sans и др. [10, 21, 30]. В целом такой вариант SIRS можно охарактеризовать как “дефицитный”. Необходимо иметь ввиду не только дефицит белков, энергодефицит, но и дефицит лимфокинов вследствие лимфопении, а также возможный дефицит цитокинов моноцитарного происхождения. Имеются сообщения об ограничении ответа моноцитов недоношенных детей на ЭТ (“эндотоксиновая толерантность”) [32], сниженной продукции ИЛ8 при сепсисе [22].
Таким образом, эндотоксикоз при гипоэргическом сепсисе «А» имеет, на наш взгляд, отличную от варианта «Б» качественную характеристику. Об этом свидетельствуют не только различия в спектре белков острой фазы, но и анализ динамики комплекса использованных нами клеточных индексов реактивности. Главным признаком варианта «А» мы считаем прогрессивное повышение ЛИИ с одновременным падением ИИР, в то время как при гиперэргическом варианте «Б», повышение ЛИИ сочеталось с возрастанием ИИР, характеризующего пропорцию между клетками- продуцентами цитокинов. Другой особенностью гипоэргического «Б» варианта явились исключительно высокая по абсолютному значению величина ЛИИ. На основании анализа всех индексов клеточной реактивности мы считаем паттерном стадии разгара при варианте «А»: ЛИИ более 3, 4; ЛИ менее 0,5; ИИР менее 2, 5.
У детей с гиперэргическим вариантом - «Б» не отмечено признаков угнетения функции щитовидной железы как исходно, так и в ходе септического процесса. Среди возбудителей доминировала грамположительная флора, следовательно, можно ожидать стимулирующее влияние стафилококкового энтеротоксина как суперантигена на пролиферацию лимфоцитов и соответствующий их вклад в гиперцитокинемию и токсикоз. Вместе с тем, и в этом варианте SIRS полагаем принимает участие ЭТ грамотрицательных бактерий, поступающих через слизистую кишечника. Повышенная проницаемость кишечника при сепсисе, тяжелой травме, шоке, согласно современным представлениям, расценивается как триггер полиорганной недостаточности [17]. Концентрация ЭТ, вероятно, разная при гипо- и гиперэргическом вариантах SIRS.
ЭТ в зависимости от концентрации способен оказывать различное воздействие на оси: гипоталамус - гипофиз - надпочечники и гипофиз - щитовидная железа. [21,26, 28]. Повышенную продукцию Т3 (15, 4% детей) мы наблюдали только при гиперэргическом варианте «Б». В этой же группе характерной чертой гормонального профиля был высокий базальный уровень СТГ. Резистентность организма септического больного к эндогенному (и экзогенному) фактору роста связывают с двумя обстоятельствами: 1) снижением под влиянием цитокинов экспрессии рецепторов для СТГ на клетках печени и снижением вследствие этого продукции инсулиноподобного фактора роста – ИФР1,2) наличием общего сигнального пути у СТГ и ИЛ-1β на клетках печени, что препятствует реализации анаболических эффектов СТГ [20, 24].
Высокий уровень белков острой фазы (не только по сравнению с вариантом «А», но и превышающий норму) при варианте «Б», а также общего белка плазмы мы связываем с сохранением энергетических и пластических ресурсов при данном варианте сепсиса и их гормонального обеспечения. Это подтверждается отсутствием у всех детей данной группы низкого уровня Т3, отсутствием нейтропении и лимфопении, анэозинофилии., более высоким уровнем базального НСТ-теста и IgM, а также более высокими значениями ЛИ и ИИР. Мы связываем это как с особенностями реактивности, так и видом патогена, обусловивших иной цитокиновый профиль. Наличие антимедиаторов эозинофильного происхождения, обеспечивающих детоксикацию [1, 34] позволяет поддерживать определенный «баланс» протеаз/антипротеаз в коагуляционном звене. Однако, несмотря на это, баланс в цитокиновой сети отсутствует, о чем свидетельствуют клинические данные. Мы склонны согласиться с характеристикой такого SIRS как «цитокинового шторма» [17]. Паттерн индексов клеточной реактивности варианта «Б»: ЛИИ менее 3, 4 и ЛИ более 0,6.

Заключение
Сопоставление клинико-лабораторных данных, включающих гемостазиологические, гормональные, иммунологические, клеточные характеристики, а также ряд белков острой фазы подтвердило наши представления о существовании двух вариантов SIRS при неонатальном сепсисе и сформировать 2 различных паттерна соответственно вариантам сепсиса.
Гипоэргический «А» вариант SIRS вызывается, как правило, грамотрицательными бактериями и развивается у детей с исходно незрелой гипоталамо – гипофизарно – тиреоидной системой и низким уровнем пассивного иммунитета, отражающими тяжесть антенатального страдания. Далее присоединяется гипотиреоидизм септического генеза. Статус детей характеризуется низкой белковосинтетической и энергетической обеспеченностью, лимфопенией и связанным с этим дефицитом цитокинов лимфоцитарного происхождения, эозинопенией и связанной с этим недостаточностью дезинтоксикационной способности крови новорожденных и низким пролиферативном потенциале. Баланс медиаторов воспаления при данном варианте смещен в сторону преобладания протеаз плазменного и клеточного (нейтрофильного) происхождения, токсических метаболитов на фоне недостатка противовоспалительных медиаторов. Все это свидетельствует об ограниченности резервов адаптации, обуславливающих гипоэргический характер SIRS и может характеризоваться как “дефицитный” вариант..
Вариант гиперэргический «Б» вызывается как правило грамположительными возбудителями и исходно не имеет признаков незрелости гипоталамо – гипофизарно - тиреоидной системы. Он характеризуется высоким пролиферативным, метаболическим иммунологическим и белково-синтетическим потенциалами, высокой продукцией белков острой фазы, что по-видимому отражает гиперпродукцию цитокинов при сохранении контроля над продуктами протеолиза за счет антимедиаторов плазмы иклеток. Однако, клиническая картина свидетельствует о дисбалансе медиаторов воспаления и, в целом может быть охарактеризована как медиаторный «шторм».
Только комбинация индексов клеточной реактивности достоверно отражает степень эндотоксикоза и иммунологической реактивности и может быть использована для дифференциальной диагностики вариантов SIRS при неонатальном сепсисе и прогноза.
Литература
Воспаление. Руководство для врачей // Под ред. В.В.Серова, В.С.Паукова.-М.:Медицина, 1995.-640 с.
Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикоз в хирургической клинике.-СПб.: Издательство «Logos». 1995.-304 с.
Исаков Ю. Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. Москва: Издатель Мокеев,2000.-369с.
Исследование системы крови в клинической практике // Под ред. Г.И Козинца и В.А. Макарова. М.: Триада-Х, 1997. С.204-243.
Кальф-Калиф Я.Я.О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении // Врачебное дело. 1941.-№ 1, с. 31-33.
Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононукларных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология.- 1995.- N 3.- С. 30-44.
Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Варианты течения ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе. // В сб.: Перинатальные грани репродуктологии и детской гинекологии.-СПб.-1997.-с. 10
Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Сепсис новорожденных // Новости фармакотерапии, 2000, том 7, с.62 –69
Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного // Педиатрия , № 3, с. 84-91
Annane D., Sebille V., Troche G. et al. T3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. // JAMA 2000 Feb 23; Vol. 283(8), Р. 1038-1045.
Antonelli M. Sepsis and septic shock: pro-inflammatory or anti-inflammatory state? // J. Chemother 1999 Dec; Vol. 11(6), Р. 536-440.
Atici A, Satar M, Alpar N Serum interleukin-1 beta in neonatal sepsis // Acta Paediatr 1996 Mar;85(3):371-4
Balduyck M., Albani D., Jourdain M. Et al Inflammation-induced systemic proteolysis of inter-alpha-inhibitor in plasma from patients with sepsis. // J. Lab. Clin. Med. 2000 Feb; Vol. 135(2), Р. 188-198.
Bertok L J Endotoxins and endocrine system // Clin Endocrinol Metab 1998 Sep;83(9):3071-7
Bistrian BR Acute phase proteins and the systemic inflammatory response// Crit Care Med 1999 Mar;27(3):452-3.
Blanco A, Solis G, Arranz E et al Serum levels of CD14 in neonatal sepsis by Gram-positiv and Gram-negative bacteria// Acta Paediatr 1996 Jun;85(6): 728-32
Bone R.C. Gram-negative Sepsis: a Dilemma Of Modern Medicine. Clin Microbiol Rev 1993; 6(1): 57-68.
Bossink AW, Groeneveld AB, Thijs LG Prediction of microbial infection and mortality in medical patients with fever: plasma procalcitonin, neutrophilic elastase-alpha1-antitrypsin, and lactoferrin compared with clinical variables .// Clin Infect Dis 1999 Aug;29(2):398-407
Doughty LA, Kaplan SS, Carcillo JA Inflammatory cytokine and nitric oxide responses in pediatric sepsis and organ failue.//Crit Care Med 1996 Jul;24(7):1137-43
Hiimskerk VH Daemen MA, Buurman WA Insulin-like grows factor-1 (IGF-1) and grows hormone (GH) in immunity and infiammation. // Cytokine Grows Factor Rev 1999 Mar;10(1):5-14
Leon-Sanz M, Lorente JA, Larrodera L et al Pituitary-thyroid function in patients with septic shock and its relation with outcome.// Eur J Med Res1997 Nov 28;2(11):477-82
Marie C, Muret J, Fitting C et al Reduced ex vivo interleukin-8 production by neutrophils in septic and nonseptic systemic inflammatory response syndrome. Blood 1998 May 1;91(9):3439-46
Miers WR, Barrett EJ The role of insulin and other hormones in the regulation of amino acid and protein metabolism in humans. //Domest Anim Endocrinol1998 Sep;15(5):305-8
Monneret G., Labaune J.M., Isaac C. et al Procalcitonin and C-reactive protein levels in neonatal infections. // Acta Paediatr 1997 Feb; Vol. 86(2), Р. 209-212.
Monig H, Arendt T, Meyer M, Kloehn S, et al Activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in response to septic or non-septic diseases--implications for the euthyroid sick syndrome.// Intensive Care Med 1999 Dec;25(12):1402-6
Meadow W, Rudinsky B Inflammatory mediators and neonatal sepsis. Rarely has so little been known by so many about so much. // Clin Perinatol 1995 Jun;22(2):519-36
Philip AG White blood cells fnd acute phase reactant in neonatal sepsis. // Pediatriia 1989;(6):38-41
Protonotariou E, Malamitsi-Puchner A, Giannaki G, Rizos D et al Patterns of inflammatory cytokine serum concentrations during the perinatal period .//Early Hum Dev 1999 Sep;56(1):31-8
Shilling JU, Zimmermann T, Albrecht S et al Low T3 syndrome in multiple trauma patiens—a phenomenon or important pathogenic factor? //Med Klin 1999 Oct 15;3:66-9
Solomkin JS, Bass RC, Bjornson HS et al Alteration of neutrophil responses to tumor necrosis factor alpha and interleukin-8 following human endotoxemia //Infec Immun 1994 Mar;62(3):943-7
Srugo I, Berger A, Lapidot Z et al Interleukin-1 secretion by blood monocytes of septic premature infants.//Infection 1991 Mey-Jun;19(3): 150-4
Sumita S, Ujike Y, Namiki A Supression of thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone and its association with severity of critical illnes.// Crit Care Med1994 Oct;22(10):1603-10
Terregino CA, Lopez BL, Karras DJ et al Endogenous mediators in emergency department patients with presumed sepsis: are levels associated with progression to severe sepsis and death? // Ann Emerg Med 2000 Jan;35(1):26-34
Watson RW, Redmond HP, Wang JH et al Neutrophils undergo apoptosis following ingestion of Escherichia coli.// J Immunol 1996 May 15;156(10):3986-92
Diversity of the systemic inflammatory response syndrome of neonatal sepsis
Shabalov N.P., Ivanov D.O., Shabalova N.N/
The lab-clinical servey of 94 newborns infants of their first week of life was made.
The “A” group was of newborns had hypoergic variant of sepsis (17 preterm with the gestation >32 weeks and 11 term newborns). The “B” group was of newborns had hyperergic sepsis (16 preterm with the gestation >32 weeks and 27 term newborns). 23 newborns with acute pneumonia comprised the group a comparison. Following lab—tests were made: definement of the level of 12 acute-phasic proteins, circulating immune complexes, IgG, IgM, IgA; STG, TTG, T3, the analyses of leukocytic formulas, four leukocytic indexes of reactivity.
On the bases of the obtained results patterns of 2 lab-clinical variants of the SIRS have been suggested. Pattern SIRS in hypoergic variant of sepsis - deficient condition with prevalance of proteases in the spectrum of mediators against the background of hypothyrosis of septic genesis. Pattern SIRS in hyperergic variant of sepsis - “cytocine storm” with preserved hormonal provision of protein-synthetic processes.. and immunity.
Key words: SIRS (systemic inflammatory response syndrome), “hypoergic”, “hyperergic” variants neonatal sepsis.
Авторы:
Шабалов Николай Павлович, Иванов Дмитрий Олегович, Шабалова Нина Николаевна – сотрудники СПГПМА (194100, СПб., Литовская 2).

Таблица 1 Уровни белков острой фазы и иммуноглобулинов в плазме крови при различных вариантах инфекционно-септического процесса в период разгара (М± m)

Таблица 2 Лейкоцитарные индексы реактивности крови при различных вариантах инфекционно-септического процесса в период разгара (М±m)

Таблица 3 Нормативные показатели лейкоцитарных индексов реактивности.

Рисунок 1
Уровни в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК - левый столбик) и фагоцитарная активность лейкоцитов тесте с нитро-синим тетразолием (НСТ стимулированный и базальный – соответственно центальный и правый столбик) у здоровых новорожденных (1) у больных с неонатальной пневмонией (2) при гиперэргическом варианте –Б (3) и гипоэргическом варианте А (4) неонатального сепсиса. ЦИК и НСТ даны в условных единицах

Рисунок 2
Уровни в крови гормонов: cоматотропного (СТГ) тиреотропного (ТТГ) и трийодтиронина (Т3) при 2-х вариантах неонатального сепсиса. Вариант «А» – гипоэргический и вариант «Б» - гиперэргический. ТТГ и Т3 даны в сопостави-мых единицах (мМЕ/л х 10 и нг/мл х 10)

26.09.2005