Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста

Профессор А.Л. Вёрткин, Е.А. Прохорович, д.м.н. Л.С. Намазова, Л.А. Алексанян, М.М. Шамуилова
МГМСУ им. Н.А. Семашко, НЦЗД РАМН, ГКБ № 50, Москва

Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и лечения, внебольничная пневмония остается одной из актуальных проблем современной медицины в связи с сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью. Распространенность пневмонии среди взрослого населения России составляет 5–8 случаев на 1000 человек в год (Чучалин А.Г., 2000). Наиболее серьезную проблему представляет внебольничная пневмония у больных пожилого и старческого возраста, заболеваемость у которых, по данным National Center for Hеalth Statistics (1998), в 2 раза, а частота госпитализации – в 10 раз выше, чем у лиц молодого возраста. Летальность от пневмонии у больных старше 60 лет достигает 14–20% и занимает 4–е место среди всех причин смерти в этой возрастной группе [Ноников В.Е., 1999, Чучалин А.Г., 1999; Thomas M., 1997; Trila A., 1999].
Старение мультифакторный процесс, в основе которого лежат возрастные изменения иммунного статуса, проявляющиеся двумя основными типами: возрастными иммунодефицитными состояниями и аутоиммунными заболеваниями. При этом иммунологические изменения у пожилых затрагивают все основные звенья иммунной цепи (клеточный и гуморальный иммунитет, иммунитет слизистых, систему комплемента, неспецифические факторы защиты, систему медиаторов межклеточных взаимодействий цитокинов и др.). С подобными особенностями иммунитета у пожилых больных связан и ряд клинических проблем повышенная чувствительность к вне и внутрибольничным инфекциям; подострое течение инфекционного процесса, усугубляющего фоновые заболевания.
В этиологической структуре внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста главное место занимает S. pneumoniae (30%) и H. influenzae (518%). Причем структура возбудителей, их локальная чувствительность и резистентность к антибактериальным препаратам неодинакова в различных регионах. Так, при изучении в 19992000 гг. в США 22689 микробиологических образцов в рамках Respiratory Surveillance Рrogram (RESP) было показано, что наиболее частым возбудителем внебольничной пневмонии во всех регионах США является H. influenzae (38%), реже S. pneumoniae (18%). При этом обусловленная беталактамазами резистентность H. influenzae к ампициллину колебалась от 15% до 32%. В то же время фторхинолоны (прежде всего левофлоксацин) были эффективны более чем в 99% случаев внебольничных инфекций респираторного тракта, вызванных и S. рneumoniae, и H. influenzae, и М. catarrhalis [Pfaller M.A., 2001].
Общепризнано, что адекватная и своевременно начатая антибактериальная терапия является одним из решающих факторов, определяющих прогноз заболевания. Сформулированы основные её принципы с учетом возможных возбудителей, возраста больных и степени тяжести заболевания (рекомендации МЗ РФ, 1998, Американского торакального общества, 1998, 2001, Европейской рабочей группы по изучению внебольничных пневмоний, 1998, 2000 и др.). Однако существенных достижений в лечении внебольничной пневмонии в Российской Федерации не достигнуто. Это связано, с одной стороны, с увеличением устойчивости микроорганизмов к антибиотикам (вследствие их бесконтрольного или нерационального назначения при эмпирической терапии), с другой неучета локального микробного пейзажа.
Большому числу клинических неудач при лечении больных внебольничной пневмонией способствует также недостаточное количество рандомизированных контролируемых и фармакоэкономических исследований в этой области, малая осведомленность практических врачей и определенные экономические трудности в России. Велик ｫопытｻ традиционного подхода к лечению с использованием привычных, доступных, дешевых, но малоэффективных антибактериальных средств. Поэтому адаптация международных клинических рекомендаций по лечению внебольничной пневмонии и их скорейшее внедрение в практику являются серьезной проблемой здравоохранения.
Нами было проведено исследование в двух многопрофильных стационарах г. Москвы за период с 1996 по 2001 гг., целью которого было сравнение эффективности, безопасности и экономической целесообразности рекомендованной и ｫтрадиционнойｻ антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у больных старше 60 лет.
Материал и методы
В исследование было включено 250 больных внебольничной пневмонией старше 60 лет, которых впоследствии распределили на 2 группы: I группа 112 больных, пневмония у которых завершилась летальным исходом, II 138 больных с разрешившейся пневмонией.
Критериями включения в I группу служили: степень тяжести пневмонии (средняя и тяжелая), наличие сопутствующих заболеваний, в том числе токсическая поливисцеропатия при хронической алкогольной интоксикации, поздние сроки госпитализации, отсутствие лечения или неадекватная антибактериальная терапия на догоспитальном этапе, инициальная терапия нерекомендованными препаратами в стационаре, смена антибактериальной терапии без учета чувствительности возбудителей, отсутствие микробиологического и иммунологического исследований.
Критериями включения пациентов во II группу были: степень тяжести пневмонии (средняя и тяжелая), наличие сопутствующих заболеваний, в том числе токсическая поливисцеропатия при хронической алкогольной интоксикации, поздние сроки госпитализации, отсутствие или неадекватная антибактериальная амбулаторная терапия, инициальная терапия в стационаре рекомендованными антибиотиками, проведенные микробиологические и иммунологические обследования.
Для обследования больных были использованы следующие методы: рентгенологическое исследование органов грудной клетки; общий и биохимический анализ крови (с определением билирубина, мочевины, креатинина, трансаминаз (АСТ, АЛТ), щелочной фосфатазы, глюкозы); микробиологическое исследование мокроты с определением чувствительности возбудителя к антибиотикам дискодиффузионным методом с помощью стандартных бумажных дисков; иммунологическое исследование с определением популяций и субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+), уровней Ig A, M, G, цитокинового статуса (ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6, ФНОa, ИФНg); фармакоэкономический анализ эффективности затрат с учетом соотношения между базовой стоимостью лечения (БСЛ) и процентом эффективности.
Результаты и обсуждение
Исследование показало, что при отсутствии достоверной разницы в возрасте больных I и II группы в абсолютном большинстве случаев (96,0%) пневмония протекала на фоне сопутствующих заболеваний, в том числе ХОБЛ, ИБС, сахарного диабета 2 типа. У трети больных пневмония протекала на фоне хронической алкогольной интоксикации (табл.1). У 72,3% больных в I группе и 64,7% во II группе было сочетание двух и более сопутствующих заболеваний, за редким исключением в стадии декомпенсации или обострения.

Известно, что раннее начало антибактериальной терапии является предиктором благоприятного исхода пневмонии. В исследовании Meehan T.P., Fine M.J. et al. [7, 14] показано, что начало антибиотикотерапии в пределах 8 часов от момента госпитализации позволило снизить смертность на 15%. По данным отечественных авторов, при лечении пневмонии тяжелого течения необходимо начинать антибактериальную терапию в первые 30–40 минут после установления диагноза [4]. Однако наше исследование показало, что для обследованного контингента больных были характерны поздние сроки госпитализации (на 12,7±2,4 и 9,8±1,6 день соответственно в I и во II группах), причем были случаи поступления в стационар и на 25–30–й день от начала заболевания. Поздняя госпитализация обусловлена как субъективными, так и объективными причинами (одинокие пожилые больные с поздним обращением к врачу, попытка лечиться дома с использованием жаропонижающих средств; несвоевременная диагностика в связи со стертостью клинической картины пневмонии).
Несмотря на поздние сроки госпитализации, большинство больных (70,5% и 81,9% соответственно) не получали антибиотикотерапию на догоспитальном этапе, или использовались препараты, не входящие в современные рекомендации (табл. 1). Среди антибактериальных препаратов, применявшихся в амбулаторных условиях, преобладали ｫтрадиционныеｻ пенициллин, цефазолин, гентамицин, линкомицин. Полученные нами данные соответствуют результатам немногочисленных российских фармакоэпидемиологических исследований. В частности, в многоцентровом исследовании, проведенном в различных городах и регионах России, показано, что при лечении 778 амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией среди антибактериальных препаратов чаще всего применялись гентамицин (29,3%) и ампициллин (20,3%) [8].
Таким образом, реальная практика свидетельствует о существовании серьезных проблем в лечении внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Прежде всего это необоснованный выбор антибактериальных препаратов с применением лекарственных средств с недоказанной при внебольничной пневмонии клинической эффективностью и, как следствие значительная частота догоспитальных клинических неудач.
Возможно, это обусловлено следующими причинами: доступностью и наличием в аптечной сети большого количества дешевых препаратов, которые больные могут принимать самостоятельно; сложившимися стереотипами среди участковых терапевтов по лечению пневмоний и недостаточной информированностью их о новейших рекомендациях.
Изучение клинической картины пневмонии не выявило достоверной разницы между частотой и выраженностью клинических симптомов у больных I и II групп (табл. 2). В обеих группах превалировали явления интоксикации и дыхательной недостаточности. Характерной особенностью были нарушения со стороны ЦНС, в том числе головная боль, бессонница, заторможенность, 7 больных поступили в коме.

По данным рентгенологического исследования у 66,1% больных I группы и 25,4% – II группы отмечался большой объем поражения легких. У большинства больных (45,5% и 39,2% соответственно) пневмония была осложнена, наиболее часто экссудативным плевритом или абсцедированием (табл. 3).

Таким образом, как у больных с летальным исходом, так и у больных с разрешившейся пневмонией, и преморбидный фон, и клиническая характеристика были идентичны. В чем же тогда причина различных исходов заболевания? Ответ на этот вопрос – в тактике ведения больных и в выборе инициальной терапии.
Анализ структуры назначений антибактериальных препаратов у больных в I группе показал, что в 60,7% случаев при инициальной терапии были использованы препараты, не входящие в число рекомендованных для лечения внебольничной пневмонии.
Как видно из таблицы 4, среди использованных препаратов превалировали пенициллин, цефазолин и гентамицин. Неоднократно ведущие специалисты по антимикробной терапии подчеркивали: пенициллин и цефазолин не могут быть рекомендованы для лечения внебольничной пневмонии у лиц старше 60 лет в связи с низкой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, роль которых в структуре заболевания в данной возрастной группе достаточно большая [11]. Назначение гентамицина нецелесообразно как с учетом низкой активности в отношении основных возбудителей внебольничной пневмонии, так и ототоксичности и нефротоксичности препарата [11], особенно у лиц старше 60 лет. Кроме того, основной возбудитель пневмонии (пневмококк) обладает природной резистентностью к гентамицину [5]. Назначение вышеуказанных препаратов обусловлено, вероятнее всего, низкой ценой этих препаратов, а также тем, что они постоянно имеются в стационарах, снабжаемых централизованно.

Надо отметить, что 39,3% больных назначались рекомендованные антибактериальные препараты (ампициллин, цефотаксим), однако пути их введения и дозировки не всегда соответствовали тяжести пневмонии. Например, ампициллин был использован в виде монотерапии для лечения среднетяжелой и тяжелой пневмонии, тогда как этот препарат у лиц старше 60 лет рекомендуется только для лечения пневмоний легкого течения [6]. Цефотаксим в основном был назначен по 2,0 г в сутки внутримышечно, тогда как при лечении тяжелых пневмоний рекомендуется назначать по 6,0–8,0 г в сутки.
Несмотря на проводимую антибактериальную, дезинтоксикационную терапию и (в большинстве случаев) реанимационные мероприятия (ИВЛ), у 24 (21,4%) больных была досуточная летальность. Эти больные поступили в стационар в крайне тяжелом состоянии с выраженными явлениями интоксикации и дыхательной недостаточности, 4 из них в коме. У всех пневмония имела осложненный характер, у 87,5% из них отмечался большой объем поражения легких.
У 53 (47,3%) пациентов при явных признаках неэффективности терапии смена антибактериальных препаратов не проводилась. Инициальная терапия была изменена лишь у 35 (31,3%) больных: как правило, на те препараты, которые в данный момент имелись в распоряжении врача, а именно пенициллин, гентамицин и цефазолин, и без учета спектра возбудителей в связи с отсутствием данных микробиологического исследования у 92,5% больных. Продолжительность нахождения этих больных в стационаре составила 19,3ｱ2,4 дней.
Таким образом, анализируя летальные случаи внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста, можно выделить следующие недостатки в ведении больных: в амбулаторных условиях отсутствие, несвоевременная или неадекватная антибактериальная терапия; в стационаре необоснованный выбор антибактериальных препаратов, путей их введения и дозировки, отсутствие микробиологического исследования, а также должного контроля за течением заболевания, в том числе и иммунологического, необходимого для дополнительной оценки клинического течения и прогноза заболевания.
В отличие от больных I группы, у 50,3% больных II группы было проведено микробиологическое исследование. У остальных больных (49,7%) отсутствовал продуктивный кашель или затруднялся правильный сбор материала в связи с тяжестью состояния. Данные различных исследований указывают на невозможность установления этиологического фактора у 4060% больных [7,9].
В результате микробиологического исследования было выделено 152 штамма возбудителей, среди которых 83 (54,6%) грамположительных и 69 (45,4%) грамотрицательных (р<0,01). Спектр грамположительных был представлен S. pneumoniae (25%), S. aureus (10,5%), S. haemoliticus, S. viridans, S. еpidermidis и S. mitior. В числе грамотрицательных микроорганизмов были выявлены H. influenzae (15,7%), М. catarrhalis (8,6%), K. pneumoniae (8,6%), E. coli, Acinetobacter spp., K. oxitoca, P. aeruginosa, S. marcescens. Среди выделенных штаммов преобладали S. pneumoniae (25%),H. influenzae (15,7%), а при тяжелом течении увеличивалась доля S. aureus (17,8%). У 65,1% больных со среднетяжелым и 69,2% c тяжелым течением заболевания были выделены ассоциации грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Полученные нами результаты соответствуют данным литературы [7,14].
Наиболее активными в отношении основных возбудителей пневмонии оказались левофлоксацин и цефтриаксон, тогда как активность цефазолина была крайне низкой. Чувствительность пневмококка к левофлоксацину (99,0%) и цефтриаксону (92,2%) достоверно выше, чем к цефазолину (63,9%, р<0,01) (табл. 5). Эти данные еще раз подтверждают целесообразность использования левофлоксацина и цефтриаксона и отказ от назначения цефазолина при внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста [1,11].

На современном этапе развития медицины в вопросах диагностики и прогнозирования течения пневмонии важную роль играет иммунологическое обследование. По результатам проведенного нами иммунологического исследования у больных старше 60 лет выявлена зависимость изменений цитокинового статуса от степени тяжести и объема поражения легочной ткани. Так, у всех больных отмечалось повышение уровня ИЛ–1, ИЛ–6 и особенно ФНО–a, значительное повышение уровня ИЛ–2 в первые дни болезни. У больных со среднетяжелым течением пневмонии уровень ИЛ–2 был выше, чем у пациентов с тяжелым течением (р<0,05), а у больных с большим поражением легочной ткани – ниже, чем у пациентов с ограниченным процессом (р<0,05) (рис. 1), что, возможно, обусловлено степенью тяжести и давностью заболевания этих больных. Полученные нами данные согласуются с теми единичными исследованиями, где также изучалось изменение содержания ИЛ–1 при пневмонии [15].

Рис.1. Содержание цитокинов в периферической крови при внебольничной пневмонии у больных старше 60 лет
Отмечено достоверное снижение (в 5 раз по сравнению с контрольными значениями) уровня ИФН–g (р<0,01). У пациентов с большим объемом поражения легочной ткани снижение уровня этого цитокина было выражено в большей степени, чем у лиц с очаговой пневмонией (в 3,5 и 4 раза соответственно, р<0,05).
Изменения клеточного иммунитета у больных внебольничной пневмонией старше 60 лет выражались в снижении как общего количества Тлимфоцитов (CD3+), так и в снижении субпопуляций (CD4+ хелперов/эффекторов, CD8+ супрессоров/цитотоксических Тлимфоцитов), а также в появлении маркеров активации Тлимфоцитов (b₂МГ) (рис. 2).

Рис. 2. Показатели клеточного иммунитета при внебольничной пневмонии у больных старше 60 лет
Наиболее выраженные изменения клеточного иммунитета были отмечены у больных с тяжелым течением пневмонии, с хронической алкогольной интоксикацией, большим объемом поражения легочной ткани и признаками абсцедирования.
Таким образом, показатели клеточного иммунитета в совокупности с показателями цитокинового статуса могут использоваться для дополнительной оценки клинического течения пневмонии, что согласуется с данными других исследователей [3,15].
Для успешного лечения внебольничной пневмонии необходим выбор антибактериального препарата с учетом современных рекомендаций [6,12,14]. Для инициальной терапии во II группе были использованы антибактериальные препараты, входящие в современные рекомендации: цефтриаксон, ципрофлоксацин, ｫреспираторныйｻ фторхинолон левофлоксацин (Таваник). Кроме того, при среднетяжелом течении пневмонии использовали ампициллин (рекомендуемый для лечения нетяжелой пневмонии) и цефазолин, не входящий ни в один из рекомендованных списков антибактериальных препаратов для лечения внебольничной пневмонии, но централизованно распределяемый, постоянно имеющийся и широко используемый в стационарах г. Москвы при лечении любой пневмонии (табл. 6).

Ципрофлоксацин и цефтриаксон при среднетяжелом и тяжелом течении пневмонии, а левофлоксацин – только при тяжелом течении назначали в режиме ступенчатой терапии с переходом от парентерального введения на пероральный прием препарата (при среднетяжелом течении на 3–5–ые сутки, при тяжелом – сроки перевода определялись в индивидуальном порядке). В случае терапии цефтриаксоном больных переводили на пероральный прием амоксициллина с клавулановой кислотой.
При лечении пневмонии среднетяжелого течения высокую клиническую эффективность проявили рекомендуемые препараты: левофлоксацин (94,4%) и цефтриаксон (82,4%), тогда как эффективность ампициллина и цефазолина была низкой (56,3% и 47,1%). Клиническая эффективность ципрофлоксацина составила 75%.
Сравнительно небольшая эффективность ципрофлоксацина по сравнению с левофлоксацином связана с его низкой активностью в отношении пневмококков, доля которых в этиологической структуре внебольничной пневмонии значительна. В отличие от ципрофлоксацина, левофлоксацин обладает высокой активностью в отношении пневмококков (99%), имеет лучшие фармакокинетические и фармакодинамические показатели: обладает длительным периодом полувыведения до 9 часов, высокой биодоступностью 99%, хорошей переносимостью [1,10], что обусловливает не только его высокую клиническую эффективность, но и удобство применения (500 мг 1 раз в сутки, внутрь).
Побочные действия чаще были отмечены при терапии ампициллином (12,5%) и ципрофлоксацином (18,8%). Однако побочные действия ципрофлоксацина в виде диспепсии не требовали отмены препарата, тогда как аллергия на ампициллин всегда приводила к смене терапии.
При фармакоэкономических расчетах эффективности затрат по каждому использованному препарату было выявлено экономическое преимущество схемы цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота, ципрофлоксацина и левофлоксацина (коэффициент эффективности затрат 42,3, 39,8 и 43,5 соответственно) по сравнению с ампициллином (63,9; р<0,01) и цефазолином (140,3; р<0,001). Достоверной разницы по соотношению стоимость/эффективность между терапией ципрофлоксацином, левофлоксацином и схемой цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота не получено. В то же время высокая клиническая эффективность и безопасность левофлоксацина и схемы цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота позволяют использовать именно их при лечении внебольничной пневмонии среднетяжелого течения.
При лечении пневмонии тяжелого течения высокая клиническая эффективность была отмечена при использовании левофлоксацина (94,1%) и схемы цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота (84,2%). Эффективность ципрофлоксацина составила 72,2%.
Фармакоэкономический анализ показал, что схема цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота при лечении пневмонии тяжелого течения оправдана с экономической точки зрения, особенно с учетом ее высокой клинической эффективности (84,2%) и безопасности.
Стоимость ступенчатой терапии левофлоксацином достоверно больше, чем ципрофлоксацином (коэффициент эффективности затрат 104,4 и 60,1 соответственно, р<0,001). Однако высокая клиническая эффективность (94,1%) левофлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином (72,2%) позволяет использовать именно ｫреспираторныйｻ фторхинолон при лечении внебольничной пневмонии тяжелого течения, так как в подобных клинических ситуациях выбор антибиотика не может основываться только на его стоимости. Экономические потери могут оказаться куда более значительными изза использования недорогих, но малоэффективных препаратов в связи с повышенным риском прогрессирования инфекционного процесса, развитием осложнений и, возможно, летальным исходом.
Таким образом, сравнение антибактериальной терапии больных с одинаковым преморбидным фоном, поздними сроками госпитализации, неадекватной терапией на догоспитальном этапе показало, что лишь назначение в качестве инициальной терапии рекомендованных антибактериальных препаратов привело к разрешению пневмонии у большинства больных.
Анализ статистических данных в многопрофильном стационаре по внебольничной пневмонии за период 19962001 гг. показал, что внедрение в практику рекомендованных антибактериальных препаратов с 1998 г. привело к значительному снижению летальности от пневмонии у больных старше 60 лет по сравнению с 1996 и 1997 гг. (табл. 7).

Литература:
1. Буданов С.В., Смирнова Л.Б. Левофлоксацин (Таваник) новый хинолон III поколения. Антимикробная активность, фармакокинетика, клиническое значение // Антибиотики и химиотерапия. 2001. Т5. №6. С. 3138.
2. Г.М. Бутенко. Иммунитет при старении // Международный медицинский журнал. 1999. №2. С 610.
3. Евтерев В.В., Доронин В.С., Круглянская Л.С. Состояние иммунной системы у больных острой или хронической формой пневмонии // Избранные вопросы военной медицины. Минск. 2000. С. 4352.
4. Ноников В.Е. Антибактериальная терапия пневмоний в стационаре // РМЖ: Пульмонология. 2001. Т9. №21 (140). С. 923928.
5. Страчунский Л.С. Проблемы и перспективы антибактериальной терапии // РМ Вести. 1998. №1. С. 2327.
6. Синопальников А.И., Сидоренко С.В. Внебольничная пневмония: стандарты эмпирической антибактериальной терапии // Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т. 44. №5. С. 2228.
7. Синопальников А.И., Страчунский Л.С., Сивая О.В. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией: диагностика, оценка степени тяжести, антибактериальная терапия, профилактика // Антибиотики и химиотерапия. 2001. Т3. №4. С 355370.
8. Страчунский Л.С., Козлов С.Н., Рачина С.А. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях // Клиническая микробиологоия и антимикробная химиотерапия химиотерапия. 2000. Т 2.N 3. С. 7481.
9. Яковлев С.В. Внебольничная пневмония у пожилых: особенности этиологии, клинического течения и антибактериальной терапии // РМЖ. 1999. Т.7. №16. С. 763768.
10. Яковлев С.В. Новое поколение фторхинолонов новые возможности лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей // Ж. Антибиотики и химиотерапия. 2001. Т46. №6. С. 3842.
11. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре // Consilium medicum. 2002. Т4. №1. С. 2230.
12. Bartlett JG, Breiman RF, Mandell LA, File TM. Communityacquired pneumonia in adults: guidelines for management. // Clin Infect Dis 1998. 26: Р.811838.
13. Cluzel R., Porteir H., Modai J. Treatment of bacterial pneumonias with cefuroximaxetil. Predictive value of measurement of the in vitro susceptibility. //Pathol Biol (Paris) 1996 Mar. Vol. 44.№3.Р. 217223.
14. Huchon G., Woodhead M., GialdroniGrassi G. Et al. Guidelines for management of adult communityacquired lower respiratory tract infections. // Eur. Respir. J., 1998. Vol. 11.Р. 986 991.
15. Thierry C, Georges E.G., Michel P.G. Prognostic Values of Tumor Necrosis Factor/Cachectin, Interleukin1, Interferon(, and Interferon( in the Serum of Patients with Septic Shock. // J Infectious Diseases 1990. Vol. 161. Р. 982987.
16. Шамуилова М.М. Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста. Автореферат дис. канд. мед.наук. М. 2002. С.26.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

15.11.2002