Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Современное представление о глюкокортикоид- индуцированном остеопорозе при бронхиальной астме и пути его профилактики и лечения

К.м.н. И.А. Баранова
РГМУ

Синтетические производные природных глюкокортикостероидов (ГКС) включены в настоящее время в арсенал неотъемлемых средств современной терапии различных заболеваний, в том числе бронхиальной астмы. За более чем полувековой период их клинического использования накоплен огромный опыт относительно показаний, противопоказаний, лечебного действия, побочных эффектов, а также способов применения.
Первым выделенным ГКС был кортизон. В 1936 г. он был получен из коркового вещества почти одновременно тремя группами исследователей, возглавляемых Kendall, Reichstein, Wintersteiner, а в 1948 Hench получены первые впечатляющие результаты его применения в клинической практике. Структурные модификации позволили освободиться от минералокортикоидной активности и повысить противовоспалительный эффект ГКС. Основной задачей явилось изолирование желательных противовоспалительных свойства препаратов от нежелательных метаболических эффектов.
Большой прогресс связан с внедрением ГКС местного действия. В 1972 году были опубликованы первые данные о применении беклометазона в ингаляционной форме для лечения бронхиальной астмы [1]. В настоящее время наиболее распространены следующие ингаляционные ГКС (ИГКС): беклометазон дипропионат, будесонид, флутиказон пропионат, флунизолид и триамцинолон ацетат. В лечебную практику скоро войдут новые ИГКС: мометазон фуроат и циклесонид. ИГКС практически полностью вытеснили пероральные ГКС в контролировании симптомов астмы и предупреждении обострения, оставив последним место в лечении лишь небольшой части больных тяжелой астмой. Регулярное применение ИГКС привело к резкому снижению частоты смертельных исходов от бронхиальной астмы. Средние и высокие дозы ИГКС обладают противовоспалительным эффектом, сравнимым с 7,5–10 мг/сут преднизолона. Преднизолон в ежедневной дозе ниже 5 мг или при приеме через день оказывает меньшее действие, чем низкие и средние дозы ИГКС [2].
По безопасности ИГКС значительно превышают пероральные ГКС в силу своего локального действия, а также быстрой пресистемной инактивации. Однако первоначальная точка зрения о том, что прямой способ доставки может оградить от развития нежелательных эффектов, в настоящее время уже не принимается столь однозначно.
ИГКС попадают в системную циркуляцию, абсорбируясь из ЖКТ и легких. Из всей дозы только приблизительно 10–40% (в зависимости от способа доставки) осаждается в легких, откуда происходит их полная абсорбция (легочная биодоступность). Более эффективная доставка ИГКС в легкие, таким образом, сопровождается увеличением системной абсорбции, но она может быть компенсирована снижением дозы, необходимой для оптимального контроля воспалительного процесса. Остальная часть ингалируемой дозы (60–90 %) осаждается во рту, заглатывается и абсорбируется из ЖКТ. К счастью, большая ее доля проходит инактивацию при первом прохождении через печень, и только небольшая порция, пероральная биодоступная фракция, попадает в системный кровоток. Использование спейсеров, полоскание рта после ингаляции уменьшает системную биодоступность и риск нежелательных эффектов [3].
На базе современных знаний показано, что один и тот же тип рецептора служит связующим звеном как для полезного, так и для нежелательного эффекта ГКС. Каждый ГКС, который взаимодействует с рецепторами, полезными для лечения, также имеет возможность взаимодействия с рецепторами, вызывающими нежелательные явления. Риск системных нежелательных эффектов ИГКС зависит от дозы и активности ГКС, а также его биодоступности, всасывания в кишечнике, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения той его части, которая всосалась в легких и, вероятно, в кишечнике, поэтому системные эффекты будут различны у разных ИГКС [4]. Будесонид и флутиказон пропионат оказывают меньший системный эффект, чем беклометазон дипропионат и триамсинолон [4].
В идеальном для лечения астмы препарате наибольшее количество активного препарата должно связываться с рецепторами в легких и минимально попадать к системным рецепторам, обусловливающим нежелательные эффекты. Для снижения выраженности побочных эффектов он не только должен иметь низкую оральную биодоступность. Поскольку каждый ИГКС, попадающий в легкие, проникает в системную циркуляцию, идеальный препарат должен иметь высокий потенциал связывания с белками (уменьшается фракция лекарства, способная взаимодействовать с рецепторами) и высокий системный клиренс (быстрое удаление из циркуляции) [3].
ГКС вызывают целый спектр нежелательных явлений. В этом обзоре суммированы современные данные о глюкокортикоид–индуцированном остеопорозе.
Глюкокортикоид–индуцированный остеопороз является одним из наиболее частых проявлений экзогенного синдрома Кушинга, развивающегося на фоне приема ГКС. Он вызывает наибольшее беспокойство у врачей и пациентов, поскольку приводит к инвалидности и потере самостоятельности в повседневной жизни, сопровождается летальными исходами. С другой стороны, остеопороз легче других побочных эффектов ГКС диагностируется и поддается проведению профилактических мероприятий.
Остеопороз определяется, как системное метаболическое заболевание скелета, характерные проявления которого – снижение костной массы и микроструктурная перестройка костной ткани – обусловливают снижение прочности кости и повышенный риск переломов. Прочность кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и качества кости. В свою очередь, качество кости зависит от строения (архитектоники), обмена, накопления повреждения и степени минерализации костной ткани [5].
Клинически важным проявлением остеопороза являются остеопоротические переломы. Костная масса на 70% определяет ее прочность и является простым наиболее аккуратным предиктором риска перелома в популяционных исследованиях. Для диагностики и оценки динамики остеопороза используется денситометрический метод количественной оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Согласно рекомендациям ВОЗ снижение МПКТ на 1–2,5 стандартных отклонений (SD) от пиковой костной массы (так называемый Т–критерий) соответствует остеопении, более чем на 2,5 SD – остеопорозу, а наличие при этом хотя бы одного перелома свидетельствует о тяжелом остеопорозе [6]. Эти критерии первоначально были разработаны для постменопаузального остеопороза, но в дальнейшем стали использоваться в диагностике остеопороза другой этиологии (как у женщин, так и у мужчин). При постменопаузальном остеопорозе –2,5 SD соответствует «порогу переломов», т.е. это уровень МПКТ, ниже которого становятся возможны нетравматические переломы. Тем не менее число происходящих на фоне приема ГКС переломов значительно превышает ожидаемую величину, рассчитанную по степени костной потери при денситометрическом исследовании. Это свидетельствует о том, что ГКС влияют не только на костную плотность, но приводят к необратимым качественным изменениям. Поэтому при оценке вредного воздействия ГКС, а также при подсчете эффективности методов профилактики и лечения остеопороза в настоящее время прежде всего оценивается риск развития переломов, а не изменение МПКТ и биохимических маркеров костного метаболизма.
Механизм действия глюкокортикостероидов
Кость – это динамическая структура, которая постоянно формируется и разрушается в течение жизни взрослого человека. Если костная резорбция превышает костное формирование, создается негативный баланс и костная масса снижается. ГКС подавляют костное формирование и усиливают костную резорбцию. Они оказывают прямой супрессирующий эффект на активность остеобластов и, таким образом, подавляют костное формирование.
Гомеостаз кальция в организме поддерживается балансом входа кальция из ЖКТ, выведением его через почки и потреблением или высвобождением кальция во время костного формирования или резорбции. ГКС снижают абсорбцию кальция в ЖКТ, усиливают его экскрецию с мочой. Для компенсирования потери кальция и поддержания его уровня в сыворотке, организм увеличивает продукцию паратиреоидного гормона, который усиливает резорбцию кости, высвобождая кальций в циркуляцию за счет расхода костной массы.
Одним из основных факторов в развитии остеопороза в настоящее время считают подавление ГКС секреции половых гормонов, играющих ключевую роль в костном обмене. У мужчин происходит дозозависимое снижение уровня тестостерона в сыворотке крови по сравнению с возрастным контролем, что, по–видимому, связано с подавлением секреции гипоталамического гонадотропин–рилизинг гормона, а также с непосредственным влиянием ГКС на продукцию тестостерона в яичках [83]. У женщин после наступления менопаузы основным источником андрогенов и эстрогенов являются надпочечники, и их подавление в результате ГКС–терапии приводит к снижению продукции андростендиона, тестостерона и эстрона. Вследствие ингибирования фолликулостимулирующего гормона у женщин в пременопаузе происходит снижение секреции эстрогена.
Интересные данные, способные дать объяснение резорбтивному эффекту ГКС, были получены при изучении влияния этих препаратов на систему регуляторных белков, играющих важную роль в остеокластогенезе, а именно RANK–RANKL. Обнаружено, что ГКС уменьшают продукцию остеопротегерина и повышают выработку RANKL, что ведет к стимуляции созревания и повышению резорбтивной активности остеокластов [7].
Эффекты пероральных ГКС
Наиболее быстрая потеря костной ткани происходит в первый год с момента начала терапии. В последующие годы лечения потеря костной ткани, как правило, замедляется, но неуклонно прогрессирует, приводя к выраженному снижению МПКТ и развитию переломов. Остеопороз выявляется у значительной части (от 30 до 50%) ГКС–зависимых больных. У пожилых пациентов снижение костной плотности при длительной терапии происходит в 2–3 раза быстрее, чем в физиологических условиях [8]. В период после наступления менопаузы при одинаковых значениях МПКТ более высокий риск развития переломов имеют женщины, принимающие пероральные ГКС [9]. Существование пороговой дозы пероральных ГКС, выше которой наблюдается возрастание риска переломов, считается спорным. По мнению большинства исследователей, переломы происходят как на высоких, так и на низких дозах пероральных ГКС. Естественно, риск их возникновения увеличивается с возрастанием cуточной и совокупной доз, а также с длительностью приема. Использование минимальных, так называемых «спасительных» доз, альтернирующий режим приема также оказывают эффект на кость (рис. 1) [10,11,12]. Это получило свое отражение в изменении клинических рекомендаций. Так, по сравнению с предыдущей (от 1996 г.) в новой редакции по профилактике и лечению глюкокортикоид–индуцированного остеопороза (2001) Американской коллегии ревматологов доза пероральных ГКС, не требующая обязательного остеоденситометрического контроля, снижена с 7,5 мг до 5 мг в эквиваленте преднизолона [13]. Вероятно, что последующие документы будут предписывать обязательное обследование больных, принимающих любую дозу пероральных ГКС.

Рис. 1. Механизм системной биодоступности ИГКС. По D. Allen [10]
Возникающие на фоне ГКС–терапии переломы обычно происходят в областях скелета, богатых трабекулярной костной тканью, которая имеет более высокую скорость обмена по сравнению с кортикальной. Они локализуются прежде всего в позвонках, головке бедренной кости, ребрах, проксимальном отделе плечевой кости и дистальном отделе лучевой. По данным ретроспективного когортного исследования, относительный риск переломов позвоночника составил 2,6 у больных, принимающих пероральные ГКС по сравнению с группой контроля [14]. Переломы позвоночника могут вызвать боли в спине и снижение двигательной активности. Эти боли причиняют страдание пациентам, которые и так испытывают трудности при дыхании. Прогрессирующий кифоз, возникающий вследствие переломов грудного отдела позвоночника, может привести к вентиляционным нарушениям. Значительно страдает функция дыхательных мышц. В исследовании 74 женщин с остеопорозом без патологии бронхолегочной системы было показано, что каждый перелом грудного позвонка приводит к снижению форсированной жизненной емкости легких на 9% [15]. У больных бронхиальной астмой следует ожидать более выраженных изменений.
Применение пероральных ГКС ведет также к росту числа переломов костей, богатых кортикальной тканью. В большом популяционном исследовании у больных ревматоидным артритом продемонстрировано увеличение в 2 раза частоты переломов шейки бедра на фоне ГКC–терапии по сравнению с контролем того же возраста и пола [16]. По данным ретроспективного когортного исследования, у больных различными заболеваниями, принимающих пероральные ГКС, относительный риск переломов шейки бедра возрастает от 1,77 на небольших дозах (2,5–7,5 мг) до 2,27 при приеме свыше 7,5 мг в сутки [17]. Переломы шейки бедра часто приводят к снижению двигательной активности, и более 35% больных нуждается в постороннем уходе [18]. Эти переломы характеризуются высокой летальностью. Общая внутригоспитальная летальность от переломов шейки бедра у пациентов в возрасте более 65 лет составляет 4,9% [19]. Исследования в США [20] и Швейцарии [21] показали, что в течение первого года после перелома шейки бедра уровень летальность составил от 17–21% у женщин и 34–35% у мужчин по сравнению с 4–5% и 5,1–8% по другим заболеваниям.
Риск переломов увеличивается при частом использовании коротких курсов пероральных ГКС в связи с обострением. В исследовании детей 7–14 лет было установлено, что при использовании четырех и более коротких курсов (средняя продолжительность курса 6,4 дня (медиана 5 дней)) относительный риск переломов различной локализации составляет 1,32, а конкретно риск переломов шейки бедра увеличивается в 2 раза. При правильно подобранном лечении и прекращении частого использования ГКС он снижается к показателям контрольной группы [22]. Аналогичные результаты о вредном воздействии частых коротких курсов (4 и более в год, 30 мг/сут) получены и во взрослой популяции [23].
Эффекты ингаляционных ГКС
Данные основных исследований по эффектам различных ИГКС и их доз представлены в таблице 1. Несмотря на длительное использование ИГКС, долговременные плацебо–контролированные проспективные испытания их влияния на частоту переломов не проводились. Исследования, максимальная длительность которых составляет 3 года, не выявили негативного влияния ИГКС на МПКТ. Исключением является Lung Health Study у больных ХОБЛ, выявившее через 3 года лечения триамцинолон ацетонидом снижение МПКТ в позвоночнике (–0,38% в основной группе и +9,8% в контроле) и проксимальном отделе бедра (–2% и –0,22%, соответственно) [24].

Большинство имеющихся на сегодняшний момент данных о негативном действии ИГКС получено из одномоментных исследований, и в их результаты вмешиваются предшествующий прием пероральных ГКС, вариабельность исходной костной массы и длительность терапии. В трех больших исследованиях у больных бронхиальной астмой показано дозозависимое снижение МПКТ у больных, принимающих ИГКС [26,30,32].
В последние три года пополнилась статистика переломов, связанных с ИГКС. Исследования проведены у больных пожилого и старческого возраста. По данным Suissa c соавт. [40], проводивших исследование случай–контроль, у пожилых пациентов (средний возраст 81 год) вероятность развития переломов не увеличивается при длительном использовании малых и средних доз ИГКС. Однако она возрастает на 12% (переломы руки) с каждым увеличением дозы ИГКС на 1000 мкг/сут. Относительный риск переломов шейки бедра при использовании дозы свыше 2000 мкг/сут составляет 1,61.
Аналогичное исследование было проведено Hubbard с соавт. [41] у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ (средний возраст 79 лет). 90% получали менее 800 мкг/сут, 1,6 % более 1600 мкг/сут (медиана суточной дозы составила 249 мкг). Большинство пациентов (84%) принимали беклометазон дипропионатом, 14% – будесонид и 2% – флутиказон пропионат. Применение ИГКС сопровождалось небольшим дозозависимым увеличением относительного риска переломов шейки бедра (1,26). По признанию авторов, они не обладали информацией о респираторной функции, степени физической активности, предшествующей терапии пероральными ГКС и не исключали, что эти факторы могли повлиять на полученные результаты.
В ретроспективном когортном исследовании Van Staa с соавт. [42] сравнили относительный риск переломов у больных, принимающих ИГКС, в контрольной группе и у пациентов, получающих только бронхорасширяющие препараты (средний возраст 45–49 лет). Относительный риск переломов позвоночника, шейки бедра и переломов другой локализации в основной группе по сравнению с контролем составил 1,51, 1,22 и 1,15 соответственно. Однако отсутствовала разница между группами, принимающими ИГКС или только бронхорасширяющие препараты. По заключению авторов исследования, больные, принимающие ИГКС, имеют больший риск развития переломов, но он может быть связан с влиянием основного заболевания – бронхиальной астмы. Эти предположения были подтверждены в исследовании такого же дизайна у детей 4–17 лет. Оказалось, что негативное влияние ИГКС, нарастающее с используемой дозой, исчезало при учете в статистистическом анализе параметров тяжести заболевания [43].
Таким образом, степень выраженности нежелательного эффекта ИГКС на костную ткань четко не определена. Применение ИГКС сопровождается значительно меньшим риском развития остеопороза, чем частые коротких курсов пероральных ГКС. Хорошо подобранная терапия ИГКС позволяет сохранить высокий уровень физической активности, уменьшить число госпитализаций, влияние воспалительного процесса на костную ткань, т.е. дает возможность снизить влияние дополнительных факторов, способствующих развитию остеопороза.
Для снижения потенциально возможных системных эффектов в настоящее время рекомендуют использование малых и средних доз ИГКС. Большинству больных для контроля бронхиальной астмы достаточно 500 мкг беклометазон дипропионата в сутки или эквивалента этой дозы. Перевод на большие дозы ИГКС почти не улучшает контроль бронхиальной астмы, но увеличивает риск побочных эффектов [4]. Однако у больных тяжелой астмой длительное лечение более высокими дозами ИГКС позволяет предупредить обострение, уменьшить дозу или отменить пероральные ГКС.
Терапевтический алгоритм лечения ГК–индуцированного остеопороза у больных бронхиальной астмой должен включать следующие мероприятия:
1. Больные, принимающие ИГКС.
– Оптимизация схем лечения бронхиальной астмы. Присоединение препарата из другого класса базисных средств (b₂–агониста длительного действия, теофиллина замедленного высвобождения, антилейкотриенового препарата или перорального b₂–агониста длительного действия) предпочтительнее перед увеличением дозы ИГКС. Наиболее эффективным является сочетание ИГКС с b₂–агонистом длительного действия.
– Проведение динамического исследования МПКТ и готовность к терапевтическим вмешательствам у пациентов, особенно принимающих ИГКС в высоких дозах (>1000 мкг/сут в эквиваленте к беклометазон дипропионату) или имеющих дополнительный риск развития остеопороза (семейный анамнез, наступление менопаузы и т.д.). Согласно новой редакции GINA [4] проведение превентивной терапии больным, принимающим ИГКС, становится необязательным.
2. Больные, принимающие более 4 курсов системных ГКС в год в связи с обострением или постоянную терапию пероральными ГКС.
– Оптимизация схем лечения бронхиальной астмы. Подбор рациональной терапии для предупреждения обострения, обучение пациентов. Больным, длительно принимающим ГКС, необходимо назначать их в минимально возможных дозах, лучше всего в виде однократного приема утром. Снижение, и по возможности, полная отмена пероральных ГКС на фоне приема высоких доз ИГКС в комбинации с b₂–агонистом длительного действия, теофиллином замедленного высвобождения, антилейкотриеновым препаратом или пероральным b₂–агонистом длительного действия.
– Ежедневные индивидуально подобранные физические упражнения и прогулки оказывают выраженный положительный эффект на состояние костной ткани, повышают мышечную силу и координацию движений, снижают риск падений и, следовательно, переломов.
– Профилактика развития остеопороза должна начинаться одновременно с назначением пероральных ГКС для постоянного приема. Больным необходимо назначение препаратов кальция и соблюдение диеты для поддержания дневной дозы потребления элементарного кальция 1000–1500 мг. В отличие от постменопаузального и сенильного остеопороза монотерапия кальцием не может замедлить потерю костной ткани у больных, принимающих пероральные ГКС. Эффективность профилактических мероприятий доказана при применении кальция с витамином D [44]. В связи с низкой стоимостью комбинация этих препаратов должна назначаться всем больным, начавшим прием пероральных ГКС [44]. Это сочетание входит и в комбинированные схемы лечения остеопороза при снижении Т–критерия при денситометрическом исследовании менее – 1 SD. Рекомендуемая Американской коллегией ревматологов доза витамина D составляет 800 Ед/сут. Могут быть использованы активные метаболиты витамина D: альфакацидол – 1 мкг/сут или кальцитриол – 0,5 мкг/сут [8]. При использовании активных форм витамина D у больных, начавших прием пероральных ГКС, рекомендовано тщательное мониторирование уровня кальция крови и мочи. При появлении гиперкальциемии и гиперкальциурии доза препаратов должна быть снижена [8]. Для уменьшения экскреции кальция с мочой к комбинированной терапии кальцием и витамином D могут быть добавлены тиазидные диуретики.
– Женщинам в постменопаузе или аменореей в пременопаузе может быть назначена заместительная терапия половыми гормонами с обязательным динамическим исследованием эндометрия и молочных желез. Заместительная терапия тестостерона может быть рекомендована мужчинам с низким уровнем этого гормона при отсутствии заболеваний предстательной железы с обязательным ежегодным измерением уровня простат–специфического антигена.
– У больных, имеющих низкие показатели МПКТ (<–1 по Т–критерию), показано проведение лечебных мероприятий.
В настоящее время известно большое количество препаратов, применяющихся для лечения остеопороза различной этиологии. Кроме вышеуказанных, к ним также относятся селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, соли фтора, паратиреоидный гормон, гормон роста, анаболические стероиды, иприфлавон, оссеин–гидроксиапатитный комплекс. Однако пока, с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, наибольший лечебный эффект показан у бисфосфонатов и кальцитонина лосося (Миакальцик). Следует сразу оговориться, что это данные исследований, демонстрирующих способность бисфосфонатов и кальцитонина лосося увеличивать МПКТ. Свидетельств снижения частоты переломов костей в настоящее время недостаточно. Эти препараты прерывают резорбтивный эффект ГКС на костную ткань. Обычно они применяются в комбинации с препаратами кальция и витамина D.
Бисфосфонаты – аналоги пирофосфата, которые связываются с гидроксиапатитом в местах костного ремоделирования и ингибируют костную резорбцию. Для лечения ГКС–индуцированного остеопороза применяются три класса бисфосфонатов: этидронат, алендронат, ризендронат (последний препарат в Российской Федерации не зарегистрирован). Этиндронат является препаратом первого поколения. Его постоянный прием приводит к дефектам минерализации, таким как остеомаляция. Чтобы избежать этого, используют прерывистое введение препарата. Представителем этой группы является препарат отечественного производства ксидифон, который в виде 2% раствора применяется 1 раз в день натощак в дозе 5–7 мг/кг веса прерывистыми курсами. Лечения – 1–2 месяца, затем 1–2 месяца перерыв. В отличие от зарубежных аналогов ксидифона крупные рандомизированные клинические испытания собственно по ксидифону не проводились.
Препаратом более высокой, чем этидронат, антирезорбтивной активности является алендронат. Согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов женщины в период постменопаузы, принимающие заместительную гормонотерапию, а также женщины в период пременопаузы и мужчины должны принимать 5 мг/сут. Женщинам в период постменопаузы, не получающим заместительную гормонотерапию, назначают 10 мг алендроната [8]. Недавно появилась новая форма алендроната – 70 мг перорально 1 раз в неделю, которая обеспечивает терапевтическую эквивалентность ежедневной дозе, лучшую переносимость и удобство. Она рекомендована для лечения постменопаузального остеопороза у женщин и остеопороза у мужчин. Возможно, что в ближайшее время появятся результаты ее применения для лечения ГКС–индуцированного остеопороза.
Бисфосфонаты следует с осторожностью назначать пациентам с обострениями заболеваний верхних отделов ЖКТ, таких как дисфагия, заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы, в связи с возможным раздражающим действием на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ и ухудшением течения основного заболевания. Для уменьшения риска развития этих эффектов рекомендуется прием препарата натощак за 30 минут до первого приема пищи, запивая полным стаканом воды. Пациентам рекомендовано не ложиться, по крайней мере, 30 минут после приема препарата.
Кальцитонины. В качестве лечебных препаратов применяются кальцитонины человека, свиньи, угря, но наибольшую эффективность имеет кальцитонин лосося (Миакальцик). Этот препарат более 25 лет применяется для лечения остеопороза (в том числе и при бронхиальной астме) и доказал свою эффективность и безопасность. Он подавляет резорбцию костной ткани, имеются также доказательства его потенцирующего действия на процессы формирования кости. Кальцитонин лосося (Миакальцик) имеет две лекарственные формы: парентеральную и интраназальную. Интраназальный способ введения имеет значительное преимущество, поскольку по сравнению с инъекционной формой дает меньше побочных эффектов, удобен в применении и достаточно эффективен. По данным двойного слепого перекрестного исследования, интраназальный спрей лососевого кальцитонина не оказывает влияния на показатели функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой [45]. По результатам исследования PROOF [46] при использовании интраназального кальцитонина статистически значимые различия с плацебо были отмечены только по двум нежелательным эффектам: риниту и головной боли. Этот препарат можно использовать у мужчин и женщин любого возраста, описано его применение у детей.
Согласно международным рекомендациям кальцитонин лосося следует назначать в дозе 200 МЕ один раз в день непрерывно. Предусматривается и циклический режим введения: 2–3 месяца ежедневного лечения, затем 2–3 мес перерыв. Инъекционная форма в ампулах для подкожного или внутримышечного введения назначается в дозе 100 МЕ (1 ампула) через день в течение 2–3 мес с последующим перерывом 2–3 мес.
По сравнению с другими антиостеопоротическими препаратами кальцитонин лосося обладает выраженным обезболивающим эффектом. При интраназальном способе введения снижение индекса боли, измеренного по визуальной аналоговой шкале или по уменьшению приема обезболивающих препаратов, отмечается через 7 дней лечения; одновременно восстанавливается двигательная активность пациентов [47]. В этом плане он особо ценен при лечении остеопороза с выраженным болевым синдромом у больных бронхиальной астмой, не переносящих нестероидные противовоспалительные препараты.
Заключение
Глюкокортикостероиды уже более 50 лет применяются в лечебной практике. Появление ингаляционных форм с высоким терапевтическим индексом позволило практически отказаться от длительного перорального приема этих препаратов, что привело к резкому снижению числа больных с осложнениями глюкокортикостероидной терапии. Однако проблема нежелательных эффектов глюкокортикостероидов по–прежнему остается актуальной, особенно в плане развития остеопороза. Это наиболее тяжелое осложнение, приводящее к инвалидности и высокой летальности. Вместе с тем остеопороз легко диагностируется и в настоящее время разработаны эффективные схемы его профилактики и лечения.
Литература:
1. Brown H.N., Storey G. Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma.// Br.Med.J.1972; 1: 585–590.
2. Mash B., Bheekie A., Jones P.W. Inhaled versus oral steroids for adults with bronchial asthma.// Cochrane Library 2002;3: CD002161
3. Allen D.B., Bielory L., Derendorf H., et al. Inhaled corticosteroids: Past lessons and future issues.// J.Allergy Clin.Immunol. 2003; 112: S1–S39
4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. //NIH 2002.
5. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. Prevention, diagnosis and therapy. //JAMA, 2000, 285: 785–795.
6. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis.// WHO technical report series 843, Geneva, WHO, 1998.
7. Hofbauer L.C., Gori F., Riggs B.L. et al. Stimulation of osteoprotegerin ligand and inhibition of osteoprotegerin production by glucocorticoids in human osteoblastic lineage cells: Potential paracrine mechanisms of glucocorticoids–induced osteoporosis.//Endocrinology, 1999; 140:4382–4389.
8. Eastell R, Reid D.M., Compston J., et al. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid–induced osteoporosis: an update.//J.Intern.Med. 1998; 244: 271–292.
9. Van Staa TP, Laan RF, Barton IP, Cohen S, Reid DM, Cooper C. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy.// Arthritis Rheum. 2003; 48 (11): 3224–3229.
10. Allen DB. Growth supression by glucocorticoid therapy. //Endocrinol.Metabol.Clin.North.Am. 1996; 25: 699–717.
11. Backman K.S., Greenberg P.A., Paterson R. Airway obstruction in patients with long–term asthma consistent with irreversible asthma.// Chest 1997; 112: 1234–1240.
12. Dykman T.R., Gluck O.S., Murphy W.A., et al. Evaluation of factors associated with glucocorticoid–induced osteopenia in patients with rheumatic diseases.// Arthritis Rheum. 1985; 28: 361–368.
13. American College of Rheumatology and Committee on Glucocorticoid–induced Osteoporosis. Recommendation for prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis.//Arthritis & Rheumatism 2001; 44(7):1496–1503.
14. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Abenhaim L., et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures.//J. Bone Miner. Res.2000; 15:993–1000.
15. Leech J.A., Dulberg C., Kellie S., et al. Relationship of lung function to severity of osteoporosis in women.// Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 141:68–71
16. Cooper C., Coupland C., Mitchell M. Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture.// Ann.Rheum. Dis. 1995;54:49–52.
17. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Abenhaim L., et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. //J. Bone Miner. Res. 2000; 15:993–1000.
18. Schurch M.A., Rizzoli R., Mermillod B., et al. A prospective study on socioeconomic aspects of fracture of the proximal femur. //J. Bone Miner. Res. 1996; 11:1935–1942.
19. Myers A.H., Robinson E.G., Van Natta M.L., et al Hip fractures among the elderly: factors associated with in–hospital mortality.// Am. J. Epidemiol. 1991; 134:1128–1137.
20. Block J.E., Stubbs H. Hip fracture–associated mortality reconsidered.//Calcif. Tissue Int. 1997; 61:84.
21. Schurch M.A., Rizzoli R., Mermillod B., et al A prospective study on socioeconomic aspects of fracture of the proximal femur.// J. Bone Miner. Res. 1996; 11:1935–1942.
22. Van Staa T.P., Cooper C., Leufkens H.G., Bishop N.. Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids.// J Bone Miner Res. 2003; 18(5): 913–918.
23. Vestergaard P., Olsen M.L.., Paaske J S., et al. Corticosteroid use and risk of hip fracture: a population–based case–control study in Denmark.// J.Intern.Med., 2003; 254 (5): 486–493.
24. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. // N. Engl. J. Med. 2000;343:1902–1909
25. Wisniewski A.F., Lewis S.A., Green D.J. et al (1997) Cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma. //Thorax; 52:853–860.
26. Israel E., Banerjee T.R., Fitzmaurice G.M.et al. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women.// N Engl J Med 2001;345:941–947.
27. Ip M., Lam K., Yam L., et al. Decreased bone mineral density in premenopausal asthma patients receiving long–term inhaled steroids. //Chest 1994; 105: 1722–1727.
28. Sivri A., Coplu L. Effect of the long–term use of inhaled corticosteroids on bone mineral density in asthmatic women.// Respirology 2001; 6(2): 131–134.
29. Toogood, JH, Baskerville, JC, Markov, AE, et al Bone mineral density and the risk of fracture in patients receiving long–term inhaled steroid therapy for asthma.// J. Allergy Clin. Immunol. 1995; 96:157–166.
30. Wong C., Walsh L., Smith C. et al. Inhaled corticosteroid use and bone mineral density in patients with asthma. //Lancet 2000;355:1399–1403.
31. Pauwels R.A., Lofdahl C., Laitinen L.A. et al. Long–term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking.//N.Engl.J.Med.1999; 340:1948–1953.
32. Tattersfield A., Town G.I., Johnell O. et al. Bone mineral density in subjects with mild asthma randomised to treatment with inhaled corticosteroids or non–corticosteroid treatment for two years.// Thorax 2001;56:272–278.
33. Egan J.J., Maden C., Kalra S., et al A randomized, double–blind study comparing the effects of beclomethasone and fluticasone on bone density over two years.// Eur.Respir.J 1999; 13: 1267–1275.
34. Luengo M., del Rio L., Pons F. et al. Bone mineral density in asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids: a case–control study.// Eur. Respir. J. 1997; 10:2110–2113.
35. Kaye T.B. Effect of an inhaled glucocorticoids, flunisolide, on bone mineral density: a 2–year prospective, controlled trial.// Endocrinol. Pract. 2000; 6(4): 311–317.
36. Harmanci E., Colak O., Metintas M., et al. Fluticasone propionate and budesonide do not influence bone metabolism in the long term treatment of asthma. //Allergol. Immunopathol. 2001; 29(1): 22–27.
37. Hughes J.A., Conry B.G., Male S.M. et al One year prospective open study of the effect of high dose inhaled steroids, fluticasone propionate, and budesonide on bone markers and bone mineral density. //Thorax 1999; 54;223–229.
38. Herrala J., Puolijoki H., Impivaara O. et al. Bone mineral density in asthmatic women on high–dose inhaled beclomethasone dipropionate.// Bone 1994; 15:621–623.
39. Boulet L.P., Giguere M.C., Milot J. et al. Effects of long–term use of high–dose inhaled steroids on bone density and calcium metabolism.// J. Allergy Clin Immunol. 1994; 94:796–803.
40. Suissa S., Baltzan M., Kremer R., Ernst P. Inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of fracture.// Am.J.Respir. Crit. Care Med. 2004;169, 83–88.
41. Hubbard R.B., P. Smith C.J., Smeeth L., Harrison T. W. , Tattersfield A.E. Inhaled corticosteroids and hip fracture. A population–based case–control study. //Am.J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 1563–1566.
42. Van Staa T.P., Leufkens H.G., Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures.// J Bone Miner Res.2001;16:581–588.
43. Van Staa TP, Bishop N, Leufkens HG, Cooper C. Are inhaled corticosteroids associated with an increased risk of fracture in children?// Osteoporos Int. 2004; 21 [Epub ahead of print].
44. Homic J., Suarez–Almazor M.E., Shea B., et al. Calcium and vitamin D for corticosteroid–induced osteoporosis.// Cochrane Library 2002;3:CD 000952.
45. Dal Negro R., Turco P., Pomani C., Trevisan F. Calcitonin nasal spray in patients with chronic asthma: a double blind crossover study vs placebo.// Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.Toxicol. 1991; 29:144–146.
46. Chestnut C.H., Silverman S.L., Adriano K., et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: The Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture Study.//Am.J.Med. 2000; 109: 267–276.
47. Lyritis G.P., Paspati I., Karachalios T., et al. Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures: A double blind placebo controlled study.//Acta Orthop.Scand.Suppl. 1997; 68: 112–114.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

27.03.2005