Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века

Чл.- корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов
Институт ревматологии РАМН, Москва

Прошло уже более 30 лет с тех пор, как группа исследователей во главе с Jone Vane открыли фундаментальный механизм действия нестероидных противовоспалительных («аспириноподобных») препаратов (НПВП). Он связан с обратимой ингибицией активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез простагландинов (ПГ) – важных медиаторов воспаления, боли и лихорадки [1]. Это позволило приступить к целенаправленному синтезу новых НПВП. В настоящее время эти препараты по праву относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств, применяемых в клинической практике. Через 20 лет был сделан новый крупный шаг на пути совершенствования противовоспалительной терапии: открытие двух изоформ ЦОГ – ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной (хотя и частично перекрещивающейся) функциональной активностью, отражающей их различную роль в реализации «физиологических» и «патологических» эффектов ПГ. Открытие изоформ ЦОГ имело не только важное теоретическое, но и большое практическое значение. Во–первых, оно позволило объяснить причины эффективности и токсичности (прежде всего гастроэнтерологической) «стандартных» НПВП, которая в первую очередь связана с подавлением активности обеих изоформ ЦОГ. Во–вторых, предоставило экспериментальное обоснование для разработки «новых» НПВП, так называемых ингибиторов (селективных или специфических) ЦОГ–2, обладающих более низкой гастроэнтерологической токсичностью, чем «стандартные» НПВП [2–7]. В процессе этих исследований был частично расшифрован механизм действия «простого» анальгетика парацетамола, точкой приложения которого оказалась еще одна изоформа ЦОГ (ЦОГ–3), преимущественно локализующаяся в клетках коры головного мозга. Это позволило классифицировать ненаркотические анальгетики не по их химическим свойствам, а по фармакологическим (ЦОГ–зависимым) механизмам действия (табл. 1). Следует обратить внимание, что некоторые НПВП, обладающие более высокой селективностью в отношении ЦОГ–2 (мелоксикам) были разработаны еще в середине 80–х годов, до открытия изоформ ЦОГ. Синтез более новых препаратов (т.н. коксибов) базируется на данных о структурной и функциональной гетерогенности ЦОГ.

Результаты многочисленных широкомасштабных контролируемых испытаний (соответствуют критериям категории А «медицины, основанной на доказательствах»), а также большой опыт применения ЦОГ–2 ингибиторов в клинической практике свидетельствуют, что основная задача, которая ставилась при разработке ингибиторов ЦОГ–2 – снижение гастроэнтерологической токсичности, решена весьма успешно [8–15]:

в большинстве случаев ингибиторы ЦОГ–2 не уступают по эффективности «стандартным» НПВП как при острых (первичная дисменорея, «хирургические» боли и др.), так и хронических (остеоартроз, ревматоидный артрит) болях;

ингибиторы ЦОГ–2 реже вызывают тяжелые (требующие госпитализации) гастроэнтерологические побочные эффекты (кровотечение, перфорация, обструкция), чем «стандартные» НПВП.

В наших предыдущих публикациях и материалах других авторов подробно рассмотрены современные стандарты терапии НПВП [16-20]. Однако опыт клинического применения НПВП, и особенно ингибиторов ЦОГ2, очень быстро расширяется и совершенствуется [19-22]. Цель публикации привлечь внимание врачей к некоторым новым тенденциям и рекомендациям, касающимся рационального применения НПВП в медицине.
Общие принципы лечения НПВП хорошо известны. При выборе НПВП следует принимать во внимание:

наличие (и характер) факторов риска побочных эффектов;

наличие сопутствующих заболеваний;

совместимость НПВП с другими лекарственными препаратами.

В процессе лечения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг побочных эффектов:
Базовое исследование
Общий анализ крови, креатинин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза.
При наличии факторов риска обследование на наличие инфекции H.pylori, гастроскопия.
Клиническое обследование
"Черный" стул, диспепсия, тошнота/рвота, боли в животе, отеки, затруднение дыхания.
Лабораторное обследование
Общий анализ крови 1 раз в год. Печеночные пробы, креатинин (по мере необходимости).
Примечание: при лечении диклофенаком аспартатаминотрансферазу и аланинаминотрансферазу следует определять через 8 нед. после начала лечения. При совмещенном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) сывороточный креатинин необходимо определять каждые 3 нед.
Лечение следует начинать с наименее "токсичных" НПВП (диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, и особенно ибупрофен <1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Поражение желудочно– кишечного тракта
Пациентам с факторами риска гастроэнтерологических побочных эффектов (в первую очередь с "язвенным" анамнезом) целесообразно сразу назначать ингибиторы ЦОГ2. Расширение показаний для их применения в настоящее время ограничивается главным образом "фармакоэкономическими" соображениями, связанными с более высокой стоимостью этих препаратов по сравнению со "стандартными" НПВП. Cогласно современным рекомендациям ингибиторы ЦОГ2 следует назначать при наличии следующих показаний [14]:

при необходимости длительного приема «стандартных» НПВП в максимально рекомендуемых дозах;

возраст пациентов старше 65 лет;

наличие язвенных осложнений в анамнезе;

прием лекарственных препаратов, увеличивающих риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты);

наличие тяжелых сопутствующих заболеваний.

Очевидно, что со временем показания для назначения ингибиторов ЦОГ2 будут только расширяться.
При развитии язвенного поражения ЖКТ в идеале следует прекратить прием НПВП, что повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенноэрозивного процесса. У пациентов со слабыми болями можно попытаться перейти на прием парацетамола. Однако в эффективной дозе (около 4г/сут) парацетамол также небезопасен в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ и других органов. У пациентов с умеренными/сильными болями, у которых парацетамол заведомо не эффективен, более обосновано применение комбинации диклофенака и мизопростола и особенно ингибиторов ЦОГ2, которые, как уже отмечалось, не уступают по эффективности "стандартным" НПВП. Широко изучается вопрос о выборе оптимальной тактики противоязвенной терапии. В настоящее время не вызывает сомнения, что препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы, которые почти полностью вытеснили блокаторы Н₂гистаминовых рецепторов (изза низкой эффективности) и мизопростол (изза неудовлетворительной переносимости) (табл. 3). Кроме того, согласно современным рекомендациям у пациентов, впервые начавших принимать НПВП, эрадикация H.pylori способствует снижению риска язвенных кровотечений в процессе дальнейшего лечения. Остается нерешенным вопрос о тактике ведения пациентов с очень высоким риском рецидивирования язвенных кровотечений [12]. Совсем недавно было показано, что у этих пациентов лечение целекоксибом также эффективно предотвращает рецидивы желудочных кровотечений, как и лечение омепразолом на фоне продолжающегося приема диклофенака [23]. Однако у этих пациентов сохранялся достаточно высокий риск рецидивов кровотечений (соответственно 4,9% и 6,4%) в течение 6 месяцев терапии. Это позволяет сделать два принципиально важных вывода. Вопервых, о более высокой безопасности ингибиторов ЦОГ2 по сравнению со "стандартными" НПВП даже у пациентов, имеющих риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов. Вовторых, о неспособности ингибиторов ЦОГ2 полностью устранить риск тяжелых осложнений у определенной категории пациентов. Можно полагать, что наиболее оптимальной терапией у этих больных будет сочетанное применение ингибиторов ЦОГ2 и ингибиторов протонной помпы, однако не известно, позволит ли эта стратегия полностью устранить риск тяжелых гастроэнтерологических осложнений.

Патология сердечно–сосудистой системы и почек
Все НПВП ("стандартные" и ЦОГ2 ингибиторы) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. В целом эти осложнения встречаются примерно у 15% пациентов (то есть с такой же частотой, как и гастроэнтерологические побочные эффекты) и нередко требуют стационарного лечения. Их риск особенно высок у лиц пожилого и старческого возраста (часто имеющих "скрытую" сердечную или почечную недостаточность) (табл. 2) или страдающих соответствующими сопутствующими заболеваниями. НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, bблокаторов, способствуют увеличению АД [24,25] и негативно влияют на общую выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью [26-30]. Ингибиторы ЦОГ2 оказывают нежелательное действие на функцию почек, сходную с таковым у "стандартных" НПВП [31]. Но некоторые из них (целекоксиб) все же в меньшей степени вызывают дестабилизацию АД у пациентов со стабильной артериальной гипертензией, чем "стандартные" НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен) и другой ингибитор ЦОГ2 рофекоксиб [32,33]. Не отмечено влияния целекоксиба на уровень амбулаторного АД у пациентов с артериальной гипертензией, получавших ингибиторы АПФ (лизиноприл) [34]. Однако можно ли экстраполировать результаты этих исследований на всю популяцию пациентов с артериальной гипертензией, остается пока не ясным. Поэтому применение любых НПВП (включая ингибиторы ЦОГ2) у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек должно проводиться с особой осторожностью [35,36].
Проблема кардиоваскулярной безопасности НПВП особенно актуальна при ревматических заболеваниях, при которых системный воспалительный процесс ассоциируется с увеличением риска сосудистых катастроф (инфаркт миокарда и инсульт) [37] независимо от "классических" факторов риска атеротромбоза. Внимание к этой проблеме возросло в связи с результатами исследования VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), анализ которого продемонстрировал более высокую частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ингибитор ЦОГ2 рофекоксиб (0,5%), по сравнению со "стандартным" НПВП (напроксен) (0,1%) (p<0,05) [38]. Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб [39]. На основании метаанализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является классспецифическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ2 [40]. Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ2 подавляют ЦОГ2 зависимый синтез простациклина (PGI₁) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA₂) [41]. Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом "протромбогенных" (тромбоксан) и "антитромбогенных" (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько "положительные" (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ2 перевешивают "отрицательные", связанные с увеличением риска тромботических осложнений [42,43], и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ2. По современным стандартам необходимо доказать не только "гастроэнтерологическую", но и "кардиоваскулярную" безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства "стандартных" НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) [44-49]. Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ2, а об "аспириноподобном" действии напроксена [50-52]. Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена [45]. Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов [53-55]. Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.
Другой не менее важный с практической точки зрения аспект этой проблемы связан с сочетанным применением НПВП и ацетилсалициловой кислоты. Очевидно, что необходимость такой терапии может быть весьма высока, учитывая пожилой возраст пациентов, являющихся основными "потребителями" НПВП, и высокий риск кардиоваскулярных катастроф у пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями. Поскольку сам по себе прием низких доз ацетилсалициловой кислоты может вызывать развитие тяжелых осложнений со стороны ЖКТ [56], возникает закономерный вопрос, каковы реальные преимущества ингибиторов ЦОГ2 перед "стандартными" НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты [57,58]. Действительно, по данным исследования CLASS достоверное уменьшение частоты тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения целекоксибом (по сравнению с "неселективными" НПВП) выявлено только у пациентов, не получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты [59]. Однако недавний метаанализ результатов испытаний целекоксиба свидетельствует о четкой тенденции к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения ингибиторами ЦОГ2 по сравнению со "стандартными" НПВП. Частота тяжелых гастроэнтерологических осложнений у пациентов, получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, была на 51% меньше на фоне приема целекоксиба, чем НПВП [60].
При выборе НПВП необходимо учитывать, что некоторые из них (например, ибупрофен и индометацин) обладают способностью отменять "антитромботический" эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты [61], в то время как другие (кетопрофен, диклофенак), а также "селективные" ингибиторы ЦОГ2 не проявляют этот эффект [6264]. Совсем недавно было установлено, что на фоне приема ибупрофена наблюдается увеличение риска кардиоваскулярных катастроф по сравнению с приемом других НПВП [65]. Таким образом, пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, на фоне приема НПВП (независимо от их ЦОГ селективности) необходимо назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты [20,35]. Наиболее оптимальными препаратами у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, вероятно, являются ингибиторы ЦОГ2 [20].
Патология легких
Примерно у 10-20% пациентов, страдающих бронхиальной астмой, наблюдается гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и НПВП, проявляющаяся тяжелым обострением астмы. Эта патология ранее называлась "аспирин чувствительная бронхиальная астма, а в настоящее время "аспирининдуцированное респираторное заболевание" (aspirin exacerbated respiratory disease) [66]. Установлено, что ингибиторы ЦОГ2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб) не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой и НПВП в отношении индукции обострения астмы [66] и являются препаратами "выбора" у этой категории пациентов.
Репарация переломов
В недавних исследованиях было установлено, что "стандартные" НПВП и ингибиторы ЦОГ2 в равной степени оказывают негативное влияние на консолидацию переломов у лабораторных животных. Это привлекло внимание к проблеме рациональной анальгезии и пациентов с переломами костей скелета, в том числе остеопоретических. Клинические данные, касающиеся влияния НПВП на срастание переломов костей скелета крайне немногочисленны. Предварительные результаты свидетельствуют о негативном влиянии "стандартных" НПВП на заживление переломов позвоночника и об отсутствии такового у ингибиторов ЦОГ2. До получения более доказательных данных все же следует рекомендовать по возможности ограничить применение НПВП для анальгезии у пациентов с переломами костей [67].
В заключение необходимо подчеркнуть, что лечение НПВП продолжает оставаться трудным разделом фармакотерапии заболеваний человека. Появление ингибиторов ЦОГ2, с одной стороны, сделало лечение более безопасным, с другой стороны привлекло внимание к ряду новых аспектов противовоспалительной и анальгетической терапии НПВП (табл. 4). Мы надеемся, что представленные данные позволят врачам оказывать более квалифицированную помощь пациентам с болями различной природы и избежать ошибок, которые могут привести к нежелательным последствиям для здоровья и даже жизни пациентов.

Литература:
1. Насонов Е.Л. Нестеоидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство "Анко", 2000, 143 стр.
2. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. архив 1998;5:8-14.
3. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ 2: решенные и нерешенные проблемы. Клин. Фармакология и терапия 2000; 1:57-64.
4. Crofford L.J. Specific cycloxygenase 2 inhibitors: what have we learned since they came into widespread clinical use? Curr. Opin. Rheumatol., 2002; 13:225-230.
5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Basic biology and clinical application of specific cycloxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum 2000; 43: 33157-33160.
6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. New Engl J Med 2001; 345: 433-442.
7. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase 2 10 years later. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002;300: 367-375.
8. Bombardier C. An evidence based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs. Am J Med 2002;89: (suppl.): 3D 9D.
9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcers with celexocib: a novel COX 2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681-1690.
10. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a metha analysis and systematic review of randomizes controlled trials. Am. J. Med., 1999; 107 (6A):48S-54S.
11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Efficacy and tolerability of meloxicam, a preferential COX 2 non steroidal anti inflammatory drugs. Clin. Drug Investigation. www.medscape.com.
12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gastroprotective therapy and risk of gastrointestinal ulcers: risk reduction by COX 2 therapy. J Rheumatol. 2002; 29: 467-473.
13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Non steroidal anti inflammatory drugs: overall risk and management. Comlementary roles for COX 2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003; 52: 600-808.
14. National Institute of Clinical Exellence. Guidlance on the use of cyclo oxygenase (COX) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Apprasial Guidlance No. 27. London Goverment publication, 2001.
15. Feuba DA. Gastrointestinal safety and tolerability of non selective nonsteroidal anti inflammatory agents and cycloxygenase 2 selective inhibitors. Clevelend Clinic J Med 2002; 69:( Suppl 10: SI 31 SI 39.
16. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболевания: стандарты лечения. РМЖ, 2001; 9 (7 8);265-270
17. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. РМЖ, 2002, 10, 4, 206-212
18. Насонова В.А. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологиию РМЖ 2002;10(6): 302-307.
19. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. Клин. Фармакол. Терапия 2002; 12(1): 64-69.
20. Baigent C., Patrono C. Selective cycloxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. Arthritis Rheum., 2003;48: 12 -20.
21. Abramson SB Future of cyclooxygenase inhibition: where do we need to go? http://www.rheuma21st.com.
22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. NSAIDs, gastroprotection and cycloxygenase II selective inhibitors. Alimentary Pharm. Ther., 2003;17 (3): 321-332.
23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y., et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. New Engl. J. Med., 2002; 347: 2104-2110.
24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti inflammatory drugs affect blood pressure? A meta analysis. Ann Intern Med 1994;121:289-300.
25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL et al. Initiation of antihypertensive treatment during nonsteroidal anti inflammatory drug therapy. JAMA 1994;272:781-786.
26. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in eldery parients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med 2000; 27: 160: 777-784.
27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in eldery patients taking diuretics Arch Intern Med 1998; 25: 1108-1112.
28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Association of nonsteroidal anti inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med 2002; 162: 265-270.
29. Мареев В.Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении больных сердечно сосулистыми заболеваниями. 1. Ингибиторы АПФ и аспирин. Есть ли повод для тревоги? Сердце 2002; 1 (4): 161-168.
30. Hillis WS. Areas of emerging interest in analgesia: cardiovascular complications. Am J Therap 2002; 9: 259-269.
31. Weir MR. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs. Cleveland Clin J Med 2002;69 (supp. 1): SI 53- SI 58.
32. Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX 2 specific NSAIDs and non NSAID analgetics. Am J Ther 2000; 7: 63-74.
33. Burke T, Pettit D, Henderson SC et al. Incidence of blood pressure destabilisation associated with rofecoxib, celecoxib, ibuprofen, diclofenac, and naproxen utilization among a US insured population. 2002 EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, SAT0338 (abst).
34. White WB, Kent J, Taylor A, et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39: 929-934.
35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Controversies in COX 2 selective inhibition J Rheumatol 2002;29: 1501-1510.
36. Wright JM The double edgeg sword of COX 2 selective NSAIDs CMAJ 2002;167;1131-1137.
37. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН, 2003,7 (принята к печати).
38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520-1528.
39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Thrombosis in patients with connective tissue disease treated with specific cycloxygenase 2 inhibitors: a report of four cases. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891-1896.
40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Risk of cardiovascular events associated with selective COX 2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954-959.
41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX) 2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX 2. PNAS 1999; 96: 272-277.
42. Boers M. NSAIDs and selective COX 2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection. Lancet 2001; 357:1222 -1223.
43. Bing B.J. Cyclooxygenase 2 inhibitors: Is there an association with coronary or renal events. Curr. Atherosclerosis. Report 2003; 5: 114-117.
44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase 2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425- 430.
45. Konstam MA, Weir AR. Current persective on the cardiovascular effects of coxibs. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1):SI 47 -SI 52.
46. Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349- 355.
47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti inflammatory druds (ibuprofen, diclofenac and nabumeton). Am J Cardiol. 2002; 89: 204- 209.
48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloxicam does not increase the risk of cardiovascular adverse events compared to other NSAIDs: results from the IMPROVE trial, a multi center, randomized parallel group, open label study of 1309 patients in a managed case setting. EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0259 (abst).
49. Banvarth B, Dougados M. Cardiovascular thrombotic events and COX 2 inhibitors: results in patients with osteoarthritis receiving rofecoxib. J. Rheumatology 2003; 30 (2): 421- 422.
50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 -1115.
51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Nonsteroidal anti inflammatory drug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162: 1099- 1104
52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002; 162: 1105 -1110
53. Garcia Rodriguez LA. The effect of NSAIDs on the risk of coronary heart disease: fusion of clinical pharmacology and pharmacoepidemilogic data. Clin Exp. Rheumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41- S45.
54. Ray WA, Stein CM, Hall K., et al. Non steroidal anti inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002; 359: 118 -123.
55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N., et al. Effects of selective cyclooxygenase 2 inhibotors and naproxen an short term risk of acute myocardial infarction in the eldery. Arch. Intern. Med., 2003; 163: 481- 486.
56. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin. BMJ 2000; 321: 1183 -1187.
57. Pickard AS, Scumock GT. Aspirin use may change cost effectiveness of COX 2 inhibitors. Arch Intern Med. 2002;162: 2637-2639.
58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. A clinician`s guide to the selection of NSAID therapy. Pharm Ther. 2002; 27: 579- 582.
59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid long term arthritis saferty study. JAMA 2000; 284:1247-1255
60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecocib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials. BMJ 2002; 325: 1-8
61. Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809-1817.
62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin Am. J. Med., 2001; 111: 285-289
63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. A high level of cyclooxygenase 2 inhibitor selectivity is associated with a reduced intereference of platelet cyclooxygenase 1 inactivation by aspirin. PNAS 2001; 98: 14583-14588.
64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. A new cyclooxygenase 2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharm 2000; 40: 1509-1515.
65. McDonald T.M., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573-574.
66. Crofford L.J. Specific cyclooxygenase 2 inhibitors and aspirin=exacerbated respiratory disease. Arthritis Res., 2003; 5: 25 -27.
67. Eihom T.A. The role of cyclooxygenase 2 in bone repair. Arthritis Res., 2003; 5: 5-7.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

25.12.2003