Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы

Институт ревматологии РАМН, Москва

«Ревматические» боли чрезвычайно широко распространены в популяции. По некоторым оценкам, в течение жизни они встречаются хотя бы один раз не менее чем у трети населения нашей планеты. Не удивительно, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее востребованных и часто применяемых лекарственных средств (табл. 1). Их высокая эффективность хорошо известна не только из клинического опыта врачей (и пациентов), но и доказана в многочисленных контролируемых испытаниях, соответствующих стандартам «медицины доказательств». Например, по данным опроса, проведенного в нескольких странах Западной Европы среди врачей общей практики, ревматологов и пациентов, НПВП выписывают более 80% врачей общей практики, а в целом эти препараты регулярно принимают более двух третей пациентов с заболеваниями опорно–двигательного аппарата. Примечательно, что, начав принимать НПВП, больные редко переходят на прием других анальгетических препаратов (например, парацетамола). Учитывая прогнозируемое увеличение числа пациентов с хроническими болями в течение последующих 50 лет, потребность в назначении НПВП в клинической практике также будет неуклонно возрастать (рис. 1). Согласно только официальной статистике, в России общая заболеваемость болезнями опорно–двигательного аппарата за последние 10 лет (1988–1997 гг.) выросла с 7,7 млн. до 11,2 мл (то есть более чем на 40%), а реальная распространенность этих заболеваний, вероятно, значительно выше.

Рис. 1. Увеличение частоты заболеваний опорно-двигательного аппарата

Однако даже кратковременный прием небольших доз НПВП может приводить к развитию побочных эффектов (поражение желудочно–кишечного тракта, нарушение функции почек и др.), которые в целом встречаются примерно у трети больных, а в 5% случаев представляют серьезную угрозу жизни пациентов. Именно поэтому в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения НПВП. Очевидно, что безопасность лечения особенно важна для основных «потребителей» НПВП – лиц пожилого и старческого возраста, которые страдают разнообразными сопутствующими заболеваниями и поэтому принимают лекарственные средства, увеличивающие риск побочных эффектов НПВП. К таким препаратам относятся прямые и непрямые антикоагулянты, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, глюкокортикоиды, метотрексат, циклоспорин А и многие другие. Кроме того, НПВП назначаются многим пациентам, страдающим артериальной гипертензий и сердечной недостаточностью. В то же время НПВП уменьшают эффективность b–блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиков.
Все это вместе взятое свидетельствует о том, что врачи общей практики должны быть хорошо информированы об основных свойствах и тактике применения НПВП и способствовать распространению этих знаний среди своих пациентов.
Общие представления о НПВП
Все НПВП имеют ряд общих достоинств и недостатков, хотя и выраженных в неодинаковой степени (табл. 2 и 3). Будучи слабыми органическими кислотами, они хорошо абсорбируются в желудочнокишечном тракте (ЖКТ), сильно связываются с альбумином и имеют примерно одинаковый объем распределения. Гипоальбуминемия ведет к увеличению сывороточной концентрации свободного препарата, что обусловливает увеличение токсичности. Условно НПВП подразделяются на короткоживущие (< 6 часов) и длительноживущие (> 6 часов). Однако четкая связь между периодом полужизни НПВП в плазме и его клинической эффективностью не прослеживается. Короткоживущие препараты могут длительно и в высокой концентрации накапливаться в зоне воспаления, например, в полости сустава. Поэтому однодвукратный прием ｫкороткоживу щихｻ препаратов нередко столь же эффективен, как и многократный.

Ведущий механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан. Хотя по данным исследований in vitro НПВП подавляют синтез ПГ в различной степени (одни препараты очень сильно, другие слабо), прямая связь между выраженностью ингибиции ПГ, с одной стороны, и противовоспалительной и анальгетической активностью НПВП – с другой, не доказана. Особенно большое значение имеет селективность НПВП в отношении изоформ ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Первая (ЦОГ–1) постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве), относится к категории «конститутивных» («структурных») ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ. Напротив, ЦОГ–2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Ингибиция ЦОГ–2 рассматривается, как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ–1 – развития побочных реакций. Поэтому эффективность и токсичность «стандартных» НПВП связывают с их низкой селективностью, то есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ. Все эти данные послужили основой для создания новой группы НПВП (так называемых селективных ингибиторов ЦОГ–2), которые обладают всеми положительными свойствами «стандартных» НПВП, но менее токсичных (рис. 2).

Рис. 2. Функциональная активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2
Тактика лечения
При назначении НПВП необходимо стремиться к достижению баланса эффективности и безопасности (рис. 3). В идеале при планировании лечения НПВП необходимо учитывать ряд факторов, которые и должны определять выбор того или иного препарата у конкретного пациента (табл. 4). В настоящее время сформулированы некоторые общие принципы рационального применения НПВП. Вопервых, любой НПВП по эффективности достоверно превосходит плацебо (а во многих случаях и простые анальгетики парацетамол) и, по крайней мере, не уступает ацетилсалициловой кислоте в высоких дозах. Вовторых, эффект отмечается примерно у двух третей пациентов с болями различной природы. Втретьих, ｫиндивидуальныйｻ ответ на НПВП у каждого пациента может различаться, поэтому нередко необходим подбор наиболее эффективного препарата. Для суждения об эффективности НПВП следует принимать не менее 2 недель в оптимальной терапевтической дозе. Полагают, что при индивидуальном подборе число пациентов, отвечающих на НПВП, может увеличиться до 90%. Учитывая быстрое достижение равновесного связывания с альбумином, увеличение дозы стандартных НПВП больше рекомендуемой приводит к нарастанию токсичности, но не эффективности лечения. Это касается и селективных ингибиторов ЦОГ2, прием которых в высоких дозах ведет к потере селективности в отношении ингибиции ЦОГ2. Следует также иметь в виду, что в некоторых случаях стандартные НПВП превосходят по анальгетической активности селективные ингибиторы ЦОГ2. Это связано с тем, что по современным представлениям ЦОГ1 зависимый синтез ПГ также имеет существенное значение в развитии боли и воспаления.

Рис. 3. Противоревматическая терапия: баланс эффективности и переносимости/безопасности

Что касается побочных эффектов, то некоторые более характерны для одних НПВП, чем для других, или чаще развиваются при определенных заболеваниях. Однако наиболее частые – класс–специфические, поскольку связаны с основным механизмом действия НПВП, а именно с подавлением ЦОГ–1 зависимого синтеза ПГ. К ним относятся поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения (рис. 4). Другие побочные эффекты встречаются значительно реже и, вероятно определяются индивидуальной непереносимостью того или иного препарата.

Рис. 4. Побочные эффекты НПВП
Характерный побочный эффект НПВП – поражения ЖКТ подразделяются на несколько основных форм:
1. Субъективные: тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запоры, изжога, боли в эпигастральной области.
2. Объективные: эрозии и язвы, выявляемые с помощью эндоскопического (или рентгенологического) исследования.
3. Тяжелые осложнения: прободные язвы, кровотечения.
Субъективные побочные эффекты наблюдаются у трети больных, чаще при длительном приеме НПВП, и во многих случаях являются причиной прерывания лечения в течение первых месяцев терапии. Однако их развитие плохо коррелирует с истинной тяжестью поражения ЖКТ. Примерно у половины больных, госпитализированных по поводу желудочных кровотечений, связанных с приемом НПВП, клинические симптомы, свидетельствующие о поражении ЖКТ, отсутствуют (рис. 5). Примечательно, что прием антацидов и антагонистов Н₂гистаминовых рецепторов в стандартных дозах не приводит к снижению частоты тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов. По данным эндоскопии эрозивноязвенные изменения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки выявляются у 80% пациентов, регулярно принимающих НПВП. Однако клиническое значение эндоскопических язв до конца не ясно, поскольку в подавляющем большинстве случаев они спонтанно рубцуются и не приводят к тяжелым осложнениям. Локализация эрозивноязвенных изменений у пациентов, принимающих НПВП, отличается от соответствующего поражения при язвенной болезни. Если при язвенной болезни язвы значительно чаще (в 45 раз) локализуются в луковице, чем в желудке, то на фоне лечения НПВП язвы желудка (обычно антральные) встречаются в 23 раза чаще, чем язвы двенадцатиперстной кишки.

Рис. 5. Частота тяжелых гастроэнтерологических осложнений на фоне лечения "традиционными" НПВП с симптомамии без симптомов
Несмотря на несомненную ульцерогенную активность НПВП, очевидно, что тяжелые осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием лечения этими препаратами. В настоящее время выделяют следующие факторы риска НПВП–индуцированного поражения ЖКТ (рис. 6).

Рис. 6. Факторы риска побочных эффектов НПВП
Важный фактор риска – пожилой возраст пациентов. Кроме того, у лиц пожилого возраста накапливаются другие факторы риска: сопутствующие возрастные заболевания, прием различных лекарственных препаратов, гастроэнтерологическая патология в анамнезе. Риск развития НПВП–гастропатии особенно велик в первые месяцы приема НПВП, однако в дальнейшем он сохраняется на достаточно высоком уровне. Желудочное кровотечение, возникающее в течение первой недели приема НПВП, вероятней всего, связано с обострением предсуществующего язвенного поражения и с антиагрегационным эффектом препаратов. Хотя сами по себе глюкокортикоиды (по крайней мере, в небольших дозах) относительно безопасны в отношении поражения ЖКТ, сочетанный прием НПВП и глюкокортикоиды существенно увеличивает риск тяжелого поражения ЖКТ. Среди «стандартных» НПВП наибольшей ульцерогенной активностью обладает пироксикам и индометацин, а наименьшей – ибупрофен (в низких аналгетических дозах) и особенно селективные ингибиторы ЦОГ–2 (рис. 7).

Рис. 7. Характеристика НПВП
Специального обсуждения заслуживает вопрос, касающийся безопасности различных лекарственных форм НПВП. При изучении различных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты (таблетки без покрытия, таблетки с кишечным покрытием и забуференная форма) установлено, что поражения ЖКТ не зависят от лекарственной формы и имеют место у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (менее 300 мг/сут) для профилактики тромботических осложнений. Особенно высокая частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ наблюдается у пациентов с несколькими факторами риска. Роль инфекции Helicobacter pylori до конца не ясна и требует дальнейшего уточнения.
Таким образом, изза отсутствия связи между субъективными побочными эффектами (и даже эндоскопически выявляемыми язвами) и тяжелыми осложнениями, при выборе НПВП врач в большей степени должен ориентироваться на факторы риска тяжелых осложнений. На фоне лечения НПВП необходим тщательный мониторинг токсичности (табл. 4), проведение профилактических мероприятий, а при необходимости лечение НПВПидуцированных поражений ЖКТ (табл. 5).

Негативное влияние «стандартных» НПВП на функцию почек и систему кровообращения также характерно для лиц пожилого и старческого возраста, особенно имеющих «скрытую» сердечную или почечную недостаточность. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1–5% пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у лиц, принимающих НПВП, в 10 раз выше, чем у неиспользующих эти препараты. Прием НПВП удваивает риск госпитализаций, связанных с обострением ЗСН. В целом риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со «скрытой» ЗСН на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и тяжелых желудочно–кишечных осложнений. У больных с артериальной гипертонией лечение НПВП ассоциируется с увеличением диастолического АД. Прием НПВП (и даже низких доз ацетилсалициловой кислоты) снижает эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, способствует увеличению АД и негативно влияет на общую выживаемость пациентов ЗСН.

При выборе НПВП для лечения хронической боли, особенно у лиц пожилого и старческого возраста и имеющих факторы риска развития побочных эффектов, наряду с селективностью в отношении ЦОГ–2, необходимо принимать во внимание другие фармакологические свойства препаратов, например, плохую совместимость с различными лекарственными средствами, наличие токсического действия на хрящ и др. Эти нежелательные свойства особенно характерны для индометацина. В целом назначение индометацина, а также пироксикама (препарат имеет очень длительный период полужизни – 32 часа), следует максимально ограничить и использовать с особой осторожностью под тщательным и лабораторным контролем. Особенно высокий риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов наблюдается на фоне лечения одним из наиболее мощных анальгетиков – кеторолаком, примененение которого для купирования «ревматических» болей нежелательно. Еще более токсичным препаратом (задержка жидкости, агранулоцитоз и др.) является фенилбутазон.
К более безопасным относятся короткоживущие (быстро всасывающиеся и быстро элиминирующиеся) препараты, которые не накапливаются при нарушениях метаболических процессов у пожилых больных. К ним относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен), а также диклофенак и, вероятно, лорноксикам. Определенное преимущество перед стандартными НПВП имеет препарарат Артротек (комбинация диклофенака и мизопростола), использование которого (как и селективных ингибиторов ЦОГ2) более безопасно, чем стандартных НПВП. Очень высокой гастроэнтерологической безопасностью отличаются селективные ингибиторы ЦОГ2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб). Однако эти препараты также нельзя считать абсолютно безопасными. На фоне лечения ЦОГ2 ингибиторами нередко отмечается развитие симптомов диспепсии и даже тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов со смертельными исходами, хотя и значительно реже, чем при приеме стандартных НПВП. Следует также подчеркнуть, что хотя ЦОГ2 в отличие от стандартных НПВП мало влияют на клубочковую фильтрацию, частота периферических отеков, связанных с задержкой соли на фоне лечения этими препаратами, примерно одинакова. Необходимо также помнить, что прием целекоксиба противопоказан у пациентов с аллергией на сульфаниламиды. Наконец, остается не до конца ясной истинная безопасность селективных ингибиторов ЦОГ2 у пациентов, принимающих низкие дозы аспирина. Прием аспирина может нивелировать положительные свойства селективных ингибитров ЦОГ2 в отношении гастроэнтерологической безопасности. Наконец, требует дальнейшего изучения вопрос о том, не приведет ли применение селективных ингибиторов ЦОГ2 у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов к увеличению риска тромботических осложнений. Это связано с тем, что эти препараты потенциально могут нарушать баланс между синтезом простациклина и тромбоксана в сосудистой стенке.
В целом показания и противопоказания для назначения стандартных НПВП и ЦОГ2 ингибиторов одинаковы. Чтобы избежать опасного одновременного приема ЦОГ2 ингибиторов и стандартных НПВП (например, безрецептурных препаратов), пациенты должны быть информированы о том, что они относятся к одному классу лекарственных средств.
Таким образом, лечение по возможности следует начинать с безопасных НПВП короткого действия (ибупрофен, кетопрофен, диклофенак), в минимально эффективной дозе (побочные эффекты имеют зависимый от дозы характер). При неэффективности этих препаратов можно постепенно увеличить дозу или перейти на другой НПВП. При острых болях возможно применение быстродействующих препаратов, например, калиевой соли диклофенака перорально или кетопрофена или лорноксикама парентерально. У пожилых больных, особенно у пациентов с факторами риска, целесообразно, вероятно, сразу начинать лечение с селективных ингибиторов ЦОГ2 или Артротека. Применение индометацина следует ограничить купированием острого приступа подагры и лечением серонегативных спондилоартропатий у лиц молодого возраста без факторов риска. Дозу НПВП можно уменьшить путем назначения трамадола. Следует еще раз подчеркнуть, что прием даже безопасных НПВП (ингибиторов ЦОГ2) иногда может приводить к тяжелым побочным эффектам. Мы надеемся, что соблюдение представленных выше рекомендаций будет способствовать повышению эффективности и безопасности фармакотерапии болевых и воспалительных синдромов в общей клинической практике (рис. 8).

Рис. 8. Алгоритм лечения НПВП
Литература:
1. Насонов Е.Л. Нестеоидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине) Москва, Издателство Анко, 2000, 143 стр.
2. Насонов Е.Л. Каратеев А.Е. Поражение желудка, связанное с приемом нестероидных противовспалительных препаратов (часть I) Клин. медицина 2000, 3:410.
3. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть II). Клин. Медицина 200; 4: 49.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболевания: стандарты лечения. РМЖ, 2001; 9, 78;265270.
5. Насонов Е.Л. Целебрекс доказанная эффективность и безопасность (новые данные). Терапевт архив, 2001;5:5761.
6. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата Нимесулид: новые данные РМЖ 2001;9:636639.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала

27.04.2006