Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Вольтарен® – символ терапии ревматических заболеваний

«Уменьшить боль!» Почти каждый седьмой пациент обращается к врачу с жалобами на боли в суставах. Боли в суставах встречаются при различных заболеваниях суставов, позвоночника, мышц, связочного аппарата и соединительной ткани. Ревматические заболевания служат причиной сильных болей, ограничения подвижности, а при прогрессировании могут приводить к выраженной деформации суставов, с утратой их функции и снижением качества жизни больных.
Самыми распространенными ревматическими заболеваниями являются острые и хронические артриты, дегенеративные изменения суставов конечностей и позвоночника (например, артроз или остеохондроз), а также поражения околосуставных тканей, в частности, эпикондилит или периартрит. Учитывая то, что на сегодняшний день этиотропное лечение ревматических заболеваний отсутствует, чрезвычайно важной остается роль симптоматической лекарственной терапии .
Ацетилсалициловая кислота – первое лекарственное средство, облегчающее симптомы ревматических заболеваний, появилось в конце XIX столетия. И только в 50–70–е годы XX века был достигнут выраженный прогресс в терапии ревматических болезней: были созданы первые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). С середины 50–х до начала 60–х гг. ведущее место на рынке противоревматических препаратов занимал фенилбутазон, затем индометацин, а в середине 70–х гг. появился диклофенак (Вольтарен ® ), ставший более чем в 120 странах мира символом терапии ревматических заболеваний. Научные исследования с целью создания новых препаратов для лечения ревматических заболеваний представляют собой традиционное направление деятельности компании Новартис (Novartis) (и ее компаний–предшественников). Первой вехой в развитии противоревматической терапии стал фенилбутазон, а в 1974 г. компания начала производить Вольтарен ® , который и сегодня остается наиболее распространенным и эффективным препаратом. В 1966 г. в исследовательской лаборатории фирмы Гейги (Geigy) доктор Alfred Sallmann получил высокоактивное вещество GP 45840, которое вошло в историю ревматологии под названием «диклофенак». В экспериментах на животных было показано, что это действующеевещество обладает выраженными обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами [1].
После проведения целого ряда клинических исследований [2], показавших высокую эффективность и хорошую переносимость этого нестероидного средства для лечения ревматических заболеваний, препарат с торговым названием Вольтарен ® занял свое место на рынке лекарственных средств. Несмотря на то, что в дальнейшем другими компаниями и исследователями было создано большое число сходных веществ, по своей эффективности ни одно из них не превосходит диклофенак.
Сильный ингибитор ЦОГ–2
Как и другие НПВП, диклофенак угнетает активность циклооксигеназы (ЦОГ). Этот фермент участвует в синтезе определенных веществ в организме (простагландинов). Простагландины имеют большое значение для развития воспаления, возникновения боли и лихорадки. После открытия изоферментов ЦОГ–1 и ЦОГ–2 стало ясно, что решающую роль в борьбе с воспалением и болью играет блокада ЦОГ–2 . Следует отметить, что даже по сравнению с современными селективными блокаторами ЦОГ–2 диклофенак по–прежнему остается одним из наиболее активных ингибиторов ЦОГ–2 [3,4,5] (рис. 1), что объясняет его выраженное обезболивающее и жаропонижающее действие и, следовательно, высокую клиническую эффективность. С фармакологической точки зрения это позволило предположить, что НПВП со свойствами кислот обладают более выраженными противовоспалительным действием благодаря своей способности накапливаться в более высокой концентрации в зоне воспаления [6,7]. Диклофенак является производным фенилуксусной кислоты, что отличает его от других, некислотных ингибиторов ЦОГ–2.
Хороший контроль
НПВП нередко подразделяют по времени их полувыведения из плазмы (ВПВ) (рис. 2). Вещества с длинным периодом полувыведения обладают тем преимуществом, что их можно принимать один раз в сутки; однако ВПВ таких лекарственных средств может значительно различаться у разных пациентов. Кроме того, существует риск кумуляции препаратов. Обычно длительная элиминация является следствием значительной энтерогепатической рециркуляции, при которой имеется тенденция к повышенному риску язвообразования в нижних отделах кишечника [6]. Напротив, концентрацию НПВП с более коротким ВПВ (t50% = 1–2 часа) легче контролировать; эти препараты быстрей выводятся, что позволяет назначать их даже больным с умеренными нарушениями функции почек и печени. Кратковременность пребывания диклофенака в организме также обеспечивает хорошую переносимость препарата и уменьшает риск лекарственных взаимодействий. Хотя диклофенак (Вольтарен ® ) относится к препаратам с коротким ВПВ, продолжительность противовоспалительного действия Вольтарена ® превышает время его циркуляции в плазме крови в связи с перераспределением в воспаленные ткани. Так в суставной жидкости активное вещество определяется дольше, чем в плазме крови. Действие зависит также от силы связывания с циклооксигеназой. В связке с этим ферментом активное вещество в плазме не определяется, а синтез простагландинов остается заблокированным. Поэтому, для купирования боли в большинстве случаев достаточно одного приема адекватной дозы (до 200 мг). Для адекватного проникновения в синовиальную жидкость (воспаленные ткани) достаточно принять таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, в достаточной дозе. Пик концентрации в плазме крови обеспечивает поступление в целевые ткани, с одной стороны, не перегружает (не индуцирует) ферменты печени, с другой. В этой связи оправданность лек форм с замедленным высвобождением не всегда оправдана.
Широкий спектр показаний к применению
«Ревматические» показания к назначению диклофенака включают острые и хронические болезни суставов, в частности, обострение артроза и спондилоартроза, внесуставные поражения, в том числе тендиниты, тендовагиниты, бурситы и миозиты. Также диклофенак применяют при болях вследствие отека и воспаления при травмах и операциях. В схеме ведения пациентов с болями при онкологических заболеваниях (ВОЗ) диклофенак представляет первую ступень терапии. Большое число показаний к назначению обусловлено разнообразием форм доставки препарата: активное вещество диклофенак натрия может выпускаться в виде драже, устойчивых к желудочному соку, драже с замедленным высвобождением, в свечах или растворах для инъекций – а также широким спектром дозировок (от 25 мг/сутки до 150 мг/сутки). В наибольшей степени потребностям врача и пациента отвечают новые формы препаратов.
Новые формы препаратов
За более чем 25–летнюю историю формы выпуска диклофенака претерпели значительные изменения. Растворимые таблетки Вольтарена ® дисперс (Voltaren ® Dispers) обеспечивают очень быстрое начало действия препарата (максимум через 20 минут) [10,11], что позволило назвать эту форму «пероральной инъекцией». Максимальная концентрация вещества в плазме достигается так же быстро, как после инъекции, и значительно скорее, чем после приема устойчивых к желудочному соку драже или ретардных форм [12,13] (рис. 3). Еще одной новой формой стал Вольтарен ® резинат (Voltaren ® Resinat),активное вещество которого представляет собой диклофенак–холестирамин, действующий по принципу ионообменной смолы. При этом наряду с быстротой развития эффекта обеспечивается длительное действие препарата. Капсулы, содержащие 75 мг диклофенака резината, следует принимать не более 2 раз в сутки; это позволяет поддерживать эффективную концентрацию диклофенака в крови, что приводит почти к полной блокаде образования ПГE2 в тканях [14,15] (рис. 4). Контролируемое высвобождение диклофенака по ионообменному механизму позволяет избежать чрезмерно высоких концентраций препарата в крови, что обеспечивает хорошую переносимость диклофенака при длительномприменении.
Еще одной важной вехой стала разработка в 1986 г. первой формы диклофенака для местного использования – Вольтарен ® эмульгель (Voltaren ® Emulgel). Препарат содержит диклофенак–диэтиламмоний, модифицированный специально для наружного применения, который в виде патентованной формы – геля–эмульсии, соединяющего свойства крема и геля, обеспечивает наиболее эффективное местное лечение боли, воспаления или отека подкожно расположенных тканей–мишеней. Фармакологические исследования на добровольцах показали, что накожное применение Вольтарена ® эмульгеля позволяет достигнуть эффективной концентрации диклофенака в ткани–мишени под местом нанесения препарата, например, в мышце, синовиальной оболочке или синовиальной жидкости. Чем ближе к коже расположена ткань–мишень, тем выше в ней концентрация препарата [16–20] (табл. 1).
Контролируемые клинические исследования и практический опыт применения на большом числе больных подтвердили хорошую клиническую эффективность диклофенака [21–25].В недавнем, еще не опубликованном двойном слепом исследовании было показано, что Вольтарен ® эмульгель был, по крайней мере, не менее эффективен при остеоартрозе суставов пальцев рук и ног, чем пероральный ибупрофен (1200 мг/сутки). Сравнительно низкая концентрация диклофенака в плазме при местном применении играет решающую роль в обеспечении отличной переносимости Вольтарена ® эмульгеля, благодаря которой он служит препаратом выбора для лечения пожилых больных с локализованными воспалительными или дегенеративными ревматическими заболеваниями. Вольтарен ® дисперс является препаратом выбора для быстрого купирования ревматических болей; напротив, Вольтарен ® резинат предпочтительно использовать для длительной терапии хронического процесса. Как и Вольтарен ® эмульгель, обе эти новые формы препарата содержат не диклофенак натрия, а специальные, оптимизированные модификации диклофенака (рис. 5). Эти три препарата позволяют врачу подбирать терапию НПВП, максимально соответствующую конкретным потребностям больного. Помимо эффективности и переносимости, важную роль играет и цена препарата – она нередко оказывается ниже, чем цена соответствующего дженерика. Поэтому неудивительно, что в настоящее время в Германии ежегодно выписывается свыше 90 млн. рецептов на диклофенак.
Новые требования к препаратам
Создание новых, селективных ингибиторов ЦОГ–2 направлено на улучшение переносимости препаратов, и прежде всего – на уменьшение частоты язв желудка и двенадцатиперстной кишки, при этом эффективность новых лекарств не должна уступать эффективности традиционных НПВП. Но несмотря на поставленные цели, следует заметить, что непосредственное сравнение первых представителей этого класса препаратов с диклофенаком дало неоднозначные результаты. В клиническом исследовании при сравнении рофекоксиба и диклофенака у больных остеоартрозом показано, что диклофенак был более эффективен, чем рофекоксиб, по крайней мере, в первую фазу лечения (12 недель), при отсутствии выраженных различий в частоте побочного действия на желудочно–кишечный тракт [26]. В исследовании с применением эндоскопических методов сравнивали целекоксиб, диклофенак и ибупрофен у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом. Не было выявлено значимых различий в частоте язв желудка или двенадцатиперстной кишки между больными, получавшими целекоксиб или диклофенак [27] (рис. 6). Более подробную информацию по этому вопросу можно найти по адресу www.fda.gov/cderpproval/index.htm . Несмотря на новые требования, Вольтарен ® (и его новые формы дисперс, резинат и эмульгель) по–прежнему остается препаратом выбора для лечения различных заболеваний благодаря своей высокой эффективности, хорошей переносимости и экономичности. И это подтверждает доверие, которое уже многие годы испытывают к этому препарату врачи и больные.Недавним символом такого доверия стало включение Вольтарена ® как «нестероидного противовоспалительного препарата» в книгу «Немецкие стандарты» (« Deutsche Standards », 2000 Edition Arcum , Arcum Verlag, Koeln) [28]. Мы надеемся, что и в будущем вольтарен ® поможет многим пациентам жить без боли.
По материалам Abberger H., Korbonits M. Das Markewzeichen in der Rheumatherapie aus Novartis. 2000, 2. Перевод к.м.н. Е.П. Голиковой Комментарий академика РАМН, профессора В.А. Насоновой ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Трудно не согласиться с идеей статьи, что Вольтарен ® является символом терапии ревматических заболеваний как препарат, обладающий высокой анальгетической активностью за счет подавления преимущественно ЦОГ–2. Не менее важно и качество препарата – возможность контроля концентрации, что имеет особое значение для больных с полиморбидной патологией. В последнее время большое внимание уделяется энтеропеченочной рециркуляции, определению нарушений функции печени и развитию ЖКТ–осложнений, поэтому крайне важным для врача является знание, что короткоживущие формы Вольтарена в меньшей степени, чем длительно живущие, сопровождаются развитием осложнений. Наш опыт также показал, что сочетанное применение Вольтарена ® эмульгеля и пероральной формы позволяет быстро добиться снятия боли и при этом снизить пероральную дозу Вольтарена ® , а следовательно, нежелательные ЖКТ–эффекты, развитие которых имеет дозозависимый эффект. В этом отношении врач должен помнить, что объем местно назначаемого Вольтарена ® эмульгеля должен соответствовать степени поражения сустава или любой другой боли. Изложенные в статье факты позволяют утверждать, что Вольтарен ® во всех его формах остается препаратом выбора при лечении больных с ревматической патологией и болями при других различных нозологиях.

Литература
1. Menasse R., Hedwall PR., Kraetz J., Pericin C., Riesterer L., Sallmann A., Ziel R., Jaques R.: Pharmacological properties of didofenac sodium and its metabolites. Scand. J. Rheumatoi, Suppl. 22, 5–16 (1978)
2. Todd P.A., Sorkin E.M.: Didofenac Sodium –A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy. Drugs 35, 244–285 (1988)
3. Patrignani P., Panara M.R. Sciulli, M.G., Santini G., Renda G. Patrono, C.: Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide synthase–1 and –2 by nonsteroidal anti–inflammatory drugs. J. Physiol. Pharmacol. 48, 623–631 (1997)
4. Gottesdiener K., Schnitzer T., Fisher C., Kafka S., Bockow B., Dalgin P., Markenson J., Shahane A., Ng J., Gertz B.: MK–0663, A Specific COX–2–Inhibitor for Treatment of Osteoarthritis (OA) of the Knee. Arthr. & Rheum. 42, No. 9 (Supplement), Abstract 444, S 144 (1999) Poster Table 1
5. Schwartz J.I., Van Hecken A., De Lepeleire I., Depre M. Wong, P., Ebel D.L., Buntinx A., Gertz В.J., De Schepper P.J.: Comparative inhibitory activity ofrofecoxib (MK–0966, VIOXX*), meloxicam, didofenac, ibuprofen and naproxen on COX–2 vs COX–1 in healthy female volunteers. Annals of the Rheumatic Diseases, XIV EULAR Congress, 6–11 June 1999, Glasgow, Scotland, Abstract 857, 206 (1999)
6. Brune K., Hinz B., Zeilhofer H.U.: Rationale Verwendung nicht–steroidaler anti–phlogistischer Analgetika (inklusive selektiver
COX–2–Hemmer) in der Praxis. Akt. Rheumatoi. 24, 102–108 (1999) 7. Brune K., Kalden J., Zacher J., Zeilhofer H.U.: Selektive Inhibitoren der Zyklooxygenase 2 – Evolution oder Revolution? Dt. Arztebl. 97 C–1365–C–1372 (2000)
8. Gromnica–Ihle E.: Die Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika. Seminar Hausarztpraxis 3, 20–24 (1998)
9. Brooks P.M., Day R.O.: Nonsteroidal antiin–flammatory drugs – differences and similarities. N. Engl. J. Med. 324, 1716–1725 (1991)
10. Kurowski M.: Pharmakokinetik und Phar–makoepidemiologie von Didofenac Dispers, 1. Teil: Pharmakokinetiscbe Studie an Pro–banden. Z. Allg. Med. 72, 787–790 (1996)
11. Kurowski M.: Pharmakokinetik und Pharmakoepidemiologie von Didofenac Dispers, 2. Teil: Anwendungsbeobachtung bei ambulanten Patienten. Z. Allg. Med. 72, 846–852 (1996)
12. Riess W., Stierlin H., Degen P., Faigle J.W., Gerardin A., Moppert J., Sallmann A., Schmid K., Schweizer A., Sulc M., Theobald W., Wagner J.: Phartnacokinetics and metabolism of the anti–inflammatory agent Voltaren. Scand. J. Rheumatoi., Suppl. 22, 17–29 (1978)
13. Brune K.: Optimierte Didofenac–Therapie mit Hilfe galenischer Innovationen. In: Jahrbuch der Orthopadie 1995 (R. Venbrocks, G. Salis–Soglio, eds.), Biermann Verlag, Ziilpich (1995) 235–241
14. Benson M.D., Aldo–Benson M., Brandt K.D.: Synovial Fluid Concentrations of Didofenac in Patients With Rheumatoid Arthritis or Osteoarthritis. Semin. Arthr. Rheum. 15, No. 2, Suppl. 1, 65–67 (1985)
15. Liauw H.L., Ku E., Brandt K.D., Benson M.D., Aldo–Benson M.A., Waiter S.L., Lee W., Chan K. Vyas, K.: Effects of Voltaren on arachidonic acid metabolism in arthritis patients. In: Nonsteroidal Anti–Inflammatory Drugs – Basis for Variability in Response (P. Brooks, R. Day, eds.), Verlag Birkhauser, Basel (1985) 195–201
16. Gondolph–Zink B., Gronwald U.: Wirkstoffkonzentrationen in artikularen und periartikuldren Geweben des Kniegelenkes nach kutaner Anwendung von Didofenac–Diethylammonium Emulgel. Akt. Rheumatoi. 21 298–304 (1996)
17. Wittenberg R.H., Karger T.: Prostaglandinund Leukotrienfreisetzung aus Synovialgewebe, Knorpel und Knochen unter
Therapie mit Didofenac. Akt. Rheumatoi. I& 85–92 (1993)
18. Radermacher J., Jentsch D., Scholl M.A., Lustinetz T., Fro’lich J.C.: Didofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and degenerative joint disease. Br. J. din. Pharmac. 31, 537–541 (1991)
19. Riess W., Schmid K., Botta L. Kobayashi, K., Moppert J., Schneider W., Sioufi A., Strusberg A., Tomasi M.: Die perkutane Resorption von Didofenac. Arzneim.–Forsch./Drug Res. 36, 1092–1096 (1986)
20. Bertsch К., Abberger H.: Topical NSAID preparations: systemically or non–systemically available drugs? 2nd European Federationfor Pharmaceutical Sciences (EUFEPS) Nuremberg Conference: Symposiumon Quality and Interchange–ability of Topical Products for Local Action, Nuremberg, Germany, 8–9 December 1995
21. Diebschlag W.: Didofenac bei stumpf–traumatischen Sprunggelenkschwellungen – Volumetrische Verlaufsbestimmung im
plazebokontrollierten Doppelblindversuch. Fortschr. Med. 104, 437–440 (1986)
22. Schermer R.: Lokaltherapie bei Distorsionen des oberen Sprunggelenks – Eine Placebo–kontrollierte Doppelblind–Studie zur
Wirksamkeit von Diclofenac–Diethylammonium in einem Emulsionsgel (Voltaren Emulgel). Wehrmed. Mschr. 35, 415–419 (1991)
23. Strusberg AM., Tomasi M., Arroyo S.R., Azzan M.E.: Clinical response of didofenac emulgel in rheumatoid arthritic hands. Clin. exp. Rheum, 5, Suppl. 2, 217 (1987)
24. Schapira D., Linn S., Scharf Y.: A placebocontrolled evaluation of didofenac diethylamine salt in the treatment of lateral epicondylitis of the elbow. Curr. Ther. Res. 49, 162–168 (1991)
25. Saal J.G.: Zur perkutanen Applikation von Voltaren Emulgel: Ergebnisse einer prospektiven Studie bei 13 113 Patienten. Rheuma 10, 166–169 (1990)
26. Cannon G.W., Caldwell J.R., Holt P., McLean B., Seidenberg B., Bolognese J., Ehrich E., Mukhopadhyay S., Daniels B.: Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase–2, with clinical efficacy comparable with that of didofenac sodium. Arthr. & Rheum. 43, 978–987 (2000)
27. CELEBREX® (CELECOXIB CAPSULES) 100 mg/200 mg – Evolution in Arthritis Management. Focus on Celecoxib. A Slide–Lecture Program. Slide IV. 16, SEARLE and Pfizer Inc. (USA), June 1999, A99CE17459U–YCE17459U. CELEBREX (CELECOXIB) Produktmonographie Schweiz, 41–43, SEARLE und Pfizer, Februar 1999
28. VOLTAREN – Das nichtsteroidale Antirheumatikum. In: Deutsche Standards (J. Krichbaum, ed.), Edition Arcum, 14. Auflage, Arcum Verlag, Koln (2000) 18–19
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

04.05.2006