Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Интенсивная терапия рефрактерных форм ревматоидного артрита

Е. А. Асеева
С. К. Соловьев, доктор медицинских наук
Ю. В. Суханов, кандидат медицинских наук
Институт ревматологии РАМН, Москва
Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний суставов, частота которого в популяции составляет от 0,3 до 1,5%. Существует ряд причин, обусловливающих высокую медицинскую и социальную значимость РА.
Постоянные боли, прогрессирование деструкции суставов и нарушение функции приводят к ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации. В ряде случаев развивается злокачественный вариант течения заболевания с быстрым и множественным поражением суставов, развитием резистентности к проводимой терапии и тяжелыми нарушениями функций внутренних органов. Ревматоидным артритом заболевают лица преимущественно молодого трудоспособного возраста, что является одной из причин существенного экономического ущерба.
Генерализованное аутоиммунное воспаление, свойственное РА, приводит к развитию синовита, разрушению хряща и катаболических нарушений (например, генерализованного остеопороза). При тяжелых формах РА, при неадекватной терапии или при длительном течении иммунокомплексный васкулит вызывает развитие внесуставных или системных проявлений заболевания. К системным проявлениям РА относятся подкожные ревматоидные узелки, лимфаденопатия, сетчатое ливедо, гепатоспленомегалия, полинейропатия, язвы голеней и др. Системные проявления ревматоидного артрита и множественное поражение суставов предопределяют использование всего арсенала противоревматических препаратов и методов терапии. Традиционным подходом к терапии РА является сочетание противовоспалительных препаратов (НПВП или глюкокортикостероидов) и базисных или иммуномодулирующих/иммуносупрессивных агентов (соли золота, сульфасалазин, D-пеницилламин, антималярийные, цитостатические: азатиоприн, хлорбутин, метотрексат, циклофосфан). В последние годы широко используется комбинированная терапия, которая предполагает применение одновременно нескольких базисных препаратов. Но даже самые современные терапевтических программы, включая применение антицитокиновых антител и комбинированной терапии, эффективны не более чем у 50–70% пациентов. Эффект лечения, как правило, не стоек, а ремиссия достигается менее чем у 10% пациентов с серопозитивным РА. Вследствие этого одной из актуальных проблем ревматологии остается разработка новых способов лечения РА, особенно у больных с высокой клиниколабораторной активностью, когда требуется быстрое подавление воспалительного процесса при прогрессировании эрозивных изменений суставов и резистентности к проводимому лечению. Особую, трудноразрешимую проблему представляет собой кортикостероидная зависимость, непереносимость БП и развитие васкулита. Поэтому в последние годы большое внимание уделяется интенсивным методам лечения: различным видам аферезов, большим дозам метотрексата и пульс-терапии (рис. 1).
Одним из перспективных методов лечения больных с рефрактерным РА может быть комбинированное применение плазмафереза и высоких доз метотрексата и метипреда. В этой связи нам представилось целесообразным разработать оптимальную схему синхронной интенсивной терапии (СИТ) для лечения больных с рефрактерным РА, включающую ПФ, высокие дозы метипреда и МТ.
Работа проводилась в клинике Института ревматологии РАМН в 1999-2000 годах. В исследование были включены 19 больных РА, строго соответствующих критериям АСR. У всех 19 больных отмечалась высокая клинико-лабораторная активность, прогрессирование рентгенологических изменений и непереносимость или неэффективность предшествующей базисной терапии; преднизолон до включения в программу получали 7 пациентов в дозе 20-5 мг в сутки, с малым эффектом. Во всех случаях применялись ежемесячно внутрисуставные инъекции кортикостероидов.
У 14 пациентов выявлялись такие системные проявления, как, ревматоидные узелки, лимфаденопатия, лихорадка, сетчатое ливедо, гепатоспленомегалия.
Синхронная программная интенсивная терапия осуществлялась в два этапа. В течение первого этапа пациентам проводили три сеанса плазмафереза с интервалом между процедурами в два-три дня с эксфузией 1200-1500 мл плазмы и синхронным введением 40 мг метотрексата и 250 мг метипреда. Второй этап терапии заключался в проведении плазмафереза с синхронным введением 250 мг метипреда и 40 мг метотрексата один раз в неделю в течение трех последующих недель. После окончания второго этапа агрессивной терапии всем больным назначался метотрексат в дозе 20 мг внутримышечно.
Для оценки клинико-лаборатоных изменений, а также регистрации побочных реакций больным проводилось обследование: до начала терапии, через неделю, через месяц, два месяца, четыре месяца и через год.
Через неделю и месяц терапии у 19 пациентов отмечено быстрое клиническое улучшение, уменьшение выраженности артралгий, исчезновение артритов.
Демонстративными стали изменения показателей воспалительной акстивности: СОЭ и СРБ. У 6 больных уже после недели лечения полностью нормализовалось СОЭ, которое сохранялось в пределах нормы и после месяца проведения терапии. У 7 пациентов показатели СОЭ плавно снижались в течение месяца. Во всей группе наблюдалось и снижение уровня СРБ от высоких показателей в начале исследования до нормальных через неделю и месяц.
Особый интерес представляла динамика системных проявлений. Исчезновение лихорадки и лимфаденопатии отмечено во всех случаях уже через неделю после начала лечения. Ревматоидные узелки исчезли через месяц у 6 больных, уменьшились в размерах у 4. Ливедо сохранялось у 2 больных через неделю и месяц от начала проведения терапии, однако интенсивность его значительно уменьшилась. Определенная положительная динамика наблюдалась у больных с кортикостероидной зависимостью — в течение месяца на фоне интенсивной терапии преднизолон был полностью отменен у 2 пациентов, у 5 суточная доза была снижена. Все больные продолжали получать НПВП, однако их ежедневная доза была уменьшена.
Оценка отдаленных результатов интенсивной терапии проводилась на различных этапах исследования. Годовую контрольную точку миновали 4 больных (3 мужчины и 1 женщина). На момент последнего обследования у этих пациентов наблюдается клинико-лабораторная ремиссия без развития побочных эффектов терапии, больные продолжают получать метотрексат в дозе 20 мг в неделю.
Контрольную точку четыре месяца прошли 9 человек. У 7 пациентов сохранялась положительная динамика суставного синдрома и лабораторных показателей. Отмена МТ из-за развития аллергической реакции зафиксирована у 1 больного. Контрольную точку два месяца миновали 12 больных. Во всех случаях наблюдался отчетливый эффект от проведения терапии.
Несмотря на агрессивность проводимой терапии, побочные эффекты были минимальны и встречались в основном на первом этапе лечения.
В одном случае при проведении плазмафереза возникал озноб, который легко купировался медикаментозными средствами.
В одном случае после внутривенного введения 40 мг метотрексата отмечались явления диспепсии и афтозный стоматит, печеночные ферменты при этом не менялись.
В четырех случаях после процедур отмечалась тошнота, которая проходила к концу дня.
У 5 пациентов через несколько часов или на следующий день наблюдалась кратковременная гиперемия лица и тахикардия.
В одном случае после пятого внутривенного введения метотрексата развился аллергический дерматит. Увеличение трансаминаз наблюдалось у 2 пациенток через два месяца после начала лечения.
Современные варианты лечения РА
В настоящее время по-прежнему идут дискуссии о целесообразности применения ПФ при РА. В середине 70-х годов после публикаций G. Jaffe проводились многочисленные попытки использования ПФ у больных с РА. Применение ПФ не было стандартизовано, обычно проводилось от двух до шести сеансов с удалением как небольшого количества плазмы (600-800 мл), так и значительной ее части (6000 мл) за сеанс. В большинстве случаев эффект наступал быстро, но стойко держался не более одной-трех недель с постепенным развитием обострения. Впоследствии было выявлено, что волна обострения заболевания обусловлена развитием так называемого синдрома рикошета, возникающего в результате увеличения продукции аутоантител в ответ на удаление из циркуляции большого количества иммуноглобулинов, и в их числе ревматоидного фактора и иммунных комплексов.
Проблема развития синдрома рикошета привела исследователей к мысли о необходимости синхронизации (сочетания) ПФ с глюкокортикостероидами или цитостатиками в различных комбинациях. Так, одни исследователи применяли 4 мг дексазона до процедуры, другие вводили внутривенно до 600 мг циклофосфана после каждой процедуры. L. Lepore и др. (1987) проводили три-четыре сеанса плазмафереза при ювениальном РА с системными проявлениями при последующем назначении азатиоприна в течение шести месяцев. Идея синхронного применения ПФ и пульс-терапии ЦТ и КС нашла свое отражение в исследованиях J. O. Schroder и H. H. Euler, которые использовали комбинацию ПФ и циклофосфана у больных СКВ. Единичные случаи успешного сочетания ПФ и ПТ описаны у больных «злокачественным» РА.
Другим направлением стало совершенствование способов экстракорпоральной терапи; создавались фильтрационные системы, обладающие избирательной проницаемостью, способные селективно удалять патологические субстанции. В последние годы для лечения РА широко используется гранулоцитоферез (G 1 column), лейкоцитоферез (Cell sorba), а также различные иммуносорбенты (Prosorba column), что патогенетически обосновано, учитывая активную роль в развитии РА различных цитокинов и других различных медиаторов воспаления и ревматоидного фактора.
Наши данные свидетельствуют о достижении быстрого терапевтического эффекта синхронной иммунотерапии у больных с рефрактерным РА. Так, плазмаферез способствовал подавлению системных проявлений РА, которые обычно обусловлены иммунокомплексным васкулитом, путем выведения из циркуляции ИК, в то время как пульс-терапия метотрексатом и введение метипреда подавляли выработку антител, снижали активность лимфоидных клеток. Наше лечение позволило достичь быстрого и статистически достоверного положительного эффекта. Дальнейшее исследование покажет его длительность, хотя у двоих из десяти пациентов, находящихся под нашим наблюдением в течение года, отмечается клинико-лабораторная ремиссия.
Таким образом, синхронную программную интенсивную терапию можно считать эффективным методом лечения РА, позволяющим добиться быстрого клинического улучшения, особенно при тяжелых вариантах течения болезни с системными проявлениями, резистентностью к основным базисным средствам, кортикостероидной зависимостью. Возможно, применение этой схемы терапии позволит у ряда больных достичь ремиссии заболевания. Поскольку программа находится в процессе разработки, дальнейшее совершенствование ее техники будет способствовать существенному повышению эффективности методов интенсивной терапии.
Показания к назначению интенсивной терапии у больных РА

Наличие системных проявлений (подкожные ревматоидные узелки, лимфаденопатия, сетчатое ливедо, гепатоспленомегалия, полинейропатия, язвы голеней и др.)
Для уменьшения стероидозависимости и улучшения качества жизни
При торпидном течении, неэффективности основных базисных препаратов
Синдром Стилла, синдром Фелти

Рисунок 1. Интенсивные методы лечения ревматоидного артрита

Рисунок 2. Схема проведения синхронной программной интенсивной терапии РА
Статья опубликована в журналеЛечащий Врач

04.05.2006