Главная >> Медицинские статьи >> Хирургия

Использование макролидов при хирургических инфекциях кожи и мягких тканей

Профессор С.А. Шляпников, к.м.н. В.В. Федорова
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
Центр по лечению хирургических инфекций ДКБ ОЖД, Санкт-Петербург

До настоящего времени хирургические инфекции кожи и мягких тканей остаются той областью хирургии, на которую обращается мало внимания хирургами как поликлинического, так и стационарного звена. Об этом свидетельствует большое количество диагностических и тактических ошибок, допускаемых в ходе лечения таких больных, которые в последнее время все чаще становятся предметом разбирательства уже не лечебно–контрольных комиссий лечебно–профилактических учреждений, а в судах различной инстанции. Надо отметить, что при этом доля заболеваний связанных с хирургической инфекцией кожи и мягких тканей в структуре первичной обращаемости к общему хирургу достигает 70%. О важности этой патологии свидетельствует и тот факт, что летальность при таких заболеваниях, как некротический целлюлит и фасциит, может достигать 50 и более процентов [3,4].
В эту группу заболеваний входят как внебольничные инфекции, развивающиеся в результате различных бытовых или производственных микро– и макротравм, так и разнообразные инфекции в области хирургического вмешательства, ассоциированные с покровами тела, а также органные и полостные, но, в конечном итоге, дренирующиеся через разрез [1,2,3].
Основные принципы лечения хирургических инфекций, к которым относятся и инфекционные заболевания кожи и мягких тканей, постулированы еще с древних времен. В основе терапии лежит своевременное адекватное хирургическое вмешательство. О показаниях и тактике проведения хирургической обработки написано и сказано достаточно много, и это не является предметом обсуждения настоящей статьи. Следует лишь подчеркнуть, что без своевременной, адекватной и полноценной хирургической обработки рассчитывать на благоприятный исход лечения не представляется возможным.
С середины прошлого века идут оживленные дискуссии о значении и роли антибактериальной терапии в лечении хирургических инфекций, в том числе и мягких тканей. За прошедший период методом «проб и ошибок», внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины удалось сформулировать основные принципы использования антибиотиков при лечении этой категории больных. Для нас важное значение имеют следующие:
· использование антибиотиков при установленном и подлежащем санации очаге хирургической инфекции имеет вспомогательное (после хирургической обработки) значение;
· при наличии признаков системной воспалительной реакции у больных с хирургической инфекцией мягких тканей использование антибиотиков является обязательным (первый уровень доказательства);
· выбор схемы антибактериальной терапии носит в основном эмпирический характер, базируясь на локализации процесса, тяжести больного, данных локального эпидемиологического мониторинга,
· при отсутствии признаков генерализации процесса (системной воспалительной реакции) использование антибиотиков носит рекомендательный, а не обязательный характер.
Важную роль в разработке адекватной лечебной тактики играет точное определение локализации очага инфекции, характер и объем последнего в соответствии с принятой классификацией, а также воспалительные изменения в тканях, граничащих с очагом инфекции.
Классификация инфекций кожи и подкожной клетчатки до сих пор не имеет окончательной редакции, что во многом объясняет то количество ошибок, которые встречаются в ходе лечения таких больных. В подавляющем большинстве отечественной специальной литературы приводятся разделения на гнойную, гнилостную, анаэробную (клостридиальную и неклостридиальную) и специфическую (сифилитическое, туберкулезное, лепроматозное и т.д. поражение кожи) инфекции.
Мы целиком разделяем мнение А.П. Колесова и соавт. (1989) о том, что такая классификация «во–первых, построена на неравнозначной основе: гнойные и гнилостные инфекции выделены по клинико–морфологическому признаку, анаэробные – по метаболизму возбудителей, а специфические – по их видовой принадлежности; во–вторых, при этом возникает взаимное исключение или дублирование некоторых частных видов инфекции. Как гнойные, так и гнилостные процессы могут вызываться анаэробами, а те возбудители, которые всегда считали аэробами, часто оказываются факультативными анаэробами». В связи с явной теоретической противоречивостью и практической бесполезностью (если не сказать – вредностью) данной классификации мы в своей практической деятельности придерживаемся классификации Ahrenholz D.H., 1991. В соответствии с предложениями авторов классификации выделяют уровни поражения мягкотканных образований, а не вид и форму отделяемого при инфекционном процессе [3,4,5].
Использование классификации по уровню поражения мягких тканей инфекцией оказывает практическую помощь при выборе лечебной тактики и позволяет производить дифференцированный подход как к хирургической тактике, так и к выбору антибактериальной терапии.
Это происходит потому, что имеется четкая связь в большинстве случаев между определенными микроорганизмами и уровнем инфекционного поражения тканей. Согласно классификации D.H. Ahrenholz (1991) выделяют четыре уровня поражения мягких тканей хирургической инфекцией:
I – поражение собственно кожи;
II – поражение подкожной клетчатки;
III – поражение поверхностной фасции;
IV – поражение мышц и глубоких фасциальных структур.
К хирургическим инфекциям первого уровня поражения мягких тканей относят: фурункул (наиболее частый возбудитель – S. aureus), рожистое воспаление (возбудитель – b-гемолитический стрептококк группы А) и эризипилоид (возбудитель – грамположительная палочка свиной рожи).
Ко второму уровню поражений относятся: карбункул (наиболее частый возбудитель – St. aureus), гидраденит (наиболее частый возбудитель – S. aureus), абсцесс (возбудители – микроорганизмы, способные к формированию гноя), целлюлит (наиболее частые возбудители – стафилококки и стрептококки).
Поражения мягких тканей третьего уровня: стрептококковый некротизирующий фасциит (возбудитель – S. рyogenes), некротизирующий фасциит (возбудителей несколько, чаще других – грамположительные кокки и грамотрицательные палочки, как аэробы, так и анаэробы).
Среди инфекций четвертого уровня поражения выделяют: пиомиозит (возбудители –S. аureus, реже – S. pneumoniae и E. coli), инфекции мышечных футляров (псоас–абсцесс – осложнение остеомиелита позвоночника туберкулезной или другой этиологии, паранефрита и др.; абсцесс в области прямой мышцы живота (осложнение повреждения передней брюшной стенки, оперативного или травматического)), клостридиальный мионекроз (возбудители рода Clostridiae, чаще – Cl. perfringens), неклостридиальный мионекроз (чаще других – анаэробный стафилококковый и стрептококковый мионекрозы) [3,4,5].
Наиболее часто встречающимися в практической работе являются заболевания, локализующиеся в пределах первого–второго уровня. Среди возбудителей заболеваний, относящихся к этой локализации, чаще других встречаются различные виды стафилококка и b-гемолитический стрептококк группы А. Традиционно в таких случаях препаратами выбора считаются беталактамные антибиотики, устойчивые к действию пенициллиназ. Достоверных различий в клинической эффективности пенциллиназоустойчивых и ингибиторозащищенных пенициллинов, а также цефалоспоринов и оксазолидинонов не описано. Клиническая эффективность этих препаратов при лечении хирургических инфекций кожи и мягких тканей составляет 70–100% [1,2].
Среди анаэробных микроорганизмов чаще других встречаются представители родовClostridium, Bacteroides и Peptostreptococcus. Анаэробы редко проявляют себя как моноинфекция, чаще они выступают в ассоциации с аэробными микроорганизмами. В случае полимикробной инфекции, включающей S. aureus и грамотрицательную флору, схемами выбора являются: защищенные цефалоспорины (цефаперазон/сульбактам); клиндамицин с аминогликозидом; цефалоспорины IV поколения в сочетании с метронидазолом; карбапенемы. При микст–инфекции со стрептококками рекомендуется в схему стартовой терапии включать клиндамицин, который обладает способностью подавлять образование токсина у стрептококка [3].
Оперативное вмешательство у лиц, находившихся в стационаре 5–7 и более дней и/или получавших антибактериальные препараты, увеличивает риск послеоперационных хирургических инфекций кожи и мягких тканей, вызванной нозокомиальными S. aureus (как метициллин чувствительными так и метициллин резистентными), P. аeruginosa и Enterobacteriaceae [1,2].
Для своевременной и адекватной антибактериальной терапии инфекций, вызванных указанными возбудителями, принципиально важно иметь данные мониторинга о распространенности и характере резистентности нозокомиальных возбудителей в конкретных стационарах и отделениях. При выявлении таких микроорганизмов показано использование антибактериальных препаратов, активных в отношении S. aureus (как метициллин чувствительными так и метициллин резистентными) и/илиP. аeruginosa. Первая группа препаратов включает оксациллин, ванкомицин, линезолид, триметаприм/сульфаметоксазол или фузидиевую кислоту в комбинации с рифампицином. Ко второй группе можно отнести карбапенемы, цефаперазон/сульбактам, цефтазидим, цефепим, амикацин [1,2].
До настоящего времени основной схемой антибактериального лечения больных с хирургическими инфекциями кожи и мягких тканей являются препараты группы b-лактамов. Об этом свидетельствуют многочисленные данные литературы, руководства по антимикробной терапии. Это определяется высокой чувствительностью проблемных микроорганизмов (как правило – это грамположительные кокки (стрептококки и стафилококки) и грамотрицательные палочки (представители энтеробактерий, синегнойная палочка) и анаэробы) к препаратам этой группы, особенно с использованием компонентов, защищающих антибиотик от действия b-лактамаз [3,5].
Надо, однако, обратить внимание на все более отчетливо проявляющуюся тенденцию. В результате отсутствия строгой и эффективной политики в области использования антибиотиков, что отмечается особенно в хирургических отделениях как стационаров, так и поликлиник, рост резистентной флоры становится все более очевидным. Рост количества побочных реакций, связанных с применением антибактериальных препаратов, особенно в виде антибиотик–ассоцированного колита, также приобретает характер тенденции. Достаточно частое использование в клинической практике генерических препаратов также активно способствует развитию повышенной чувствительности ко всем препаратам этой группы.
Перечисленные тенденции являются весьма актуальными для настоящего времени. В такой ситуации в качестве альтернативных препаратов для лечения больных с хирургическими инфекциями кожи и мягких тканей могут быть использованы антибиотики группы макролидов [7,8].
Макролиды широко используются в клинической практике с начала 1950–х годов. Эритромицин – классический представитель группы макролидов, прототип всех природных и полусинтетических антибиотиков этого класса – был выделен, как метаболит Streptomyces erythreus, в 1952 году. В конце 50–х годов сформировалось мнение об эритромицине, как антибиотике резерва, назначаемом при стафилококковой инфекции, вызванной устойчивыми к пенициллину и другим антибиотикам штаммами, или в случаях аллергии к пенициллинам. Однако частое безосновательное применение этого препарата (например, при острых респираторных вирусных инфекциях) привело к выделению у больных высокого процента эритромицинустойчивых штаммов стафилококка. В это же время появились сообщения о плохой биодоступности таблетированного эритромицина, связанного с его кислотолабильностью и инактивацией антибиотика в кислой среде желудочного сока. Это явилось причиной снижения интереса у врачей к эритромицину [7,8].
«Возрождение» макролидов произошло в середине 70–х – начале 80–х годов в связи с разработкой новых препаратов этой группы. Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, включающее от 12 до 17 атомов углерода. В клинической практике применяются 14–членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин) и 16–членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин), а также азалиды, имеющие 15–членное кольцо, включающее атом азота (азитромицин) (табл. 1). По способу получения макролиды делятся на природные и полусинтетические [6,7].

Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных микроорганизмов, таких как S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (кроме MRSA), некоторых грамотрицательных микроорганизмов, внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии и др.), а также грамположительных и грамотрицательных анаэробов. Макролиды не эффективны противEnterobacteriaceae и неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов, таких как Ps. aeruginosa [6,7,8].
Важнейшим свойством макролидов считается их минимальная токсичность. Основным проявлением их побочного действия являются желудочно–кишечные расстройства (снижение аппетита, тошнота, диспепсические явления), не требующие в большинстве случаев прекращения лечения. Отмечена меньшая частота побочных реакций при лечении полусинтетическими макролидами по сравнению с эритромицином и пероральными b-лактамными антибиотиками. Частота побочных реакций, наблюдаемых при лечении новыми макролидами, колеблется в пределах 1–5%, эритромицином – 5–14% и более [8].
Антимикробный эффект этой группы антибиотиков обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролиды оказывают, как правило, бактериостатическое действие, то есть ингибируют процесс деления бактериальных клеток, поэтому применение этих препаратов более эффективно при острых инфекциях. Бактерицидное действие макролидов на некоторые возбудители проявляется при высоких концентрациях препаратов [6,7,8].
Макролиды проявляют постантибиотический эффект в отношении грамположительных кокков. Этот эффект выражается в том, что несмотря на выведение антибиотика из организма, рост бактерий не возобновляется. Такая особенность, кроме макролидов, характерна для фторхинолонов, аминогликозидов и тетрациклинов [10].
Всасывание макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени – рокситромицина, азитромицина и мидекамицина, практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина [6,7,8,9,10].
Важным свойством макролидов, как природных, так и полусинтетических, является их меньшее по сравнению с другими группами антибиотиков (особенно с b-лактамами, назначаемым по близким показаниям) влияние на нормальную микрофлору организма человека, меньшее воздействие на колонизационную резистентность – как механизм защиты от заселения пищеварительного тракта множественноустойчивыми энтеробактериями. Сохранение защитного барьера нормальной микрофлоры снижает риск развития суперинфекций, распространения устойчивости [8].
Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых. Препараты этой группы хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах, особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Если соотношение концентраций эритромицина в тканях и сыворотке крови может отличаться в 5–10 раз, то соотношение концентраций ткань/кровь для новых макролидов в 10–20 раз превышает известное для эритромицина. Соотношение концентраций в тканях и сыворотке крови, например, для азитромицина могут составлять 10–100 раз. Среди известных антибиотиков лишь макролиды и фторхинолоны создают в клетках наиболее высокие концентрации. Препараты макролидной группы проходят через плаценту и проникают в грудное молоко, плохо проходят через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры [6,7,8,9,10].
Кроме антибактериального действия, макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью. Антибиотики – макролиды второго поколения (кларитромицин, джозамицин, азитромицин) способны проникать в фагоцитирующие клетки (фибробласты, полиморфноядерные гранулоциты, гранулоциты и др.) При этом фагоцитарная активность этих клеток повышается. При миграции фагоцитирующих клеток в воспалительный очаг с ними поступают макролидные антибиотики [7,8,10].
Удобство применения, основанное на пролонгированной фармакокинетике, относится к одному из важных преимуществ макролидов, особенно полусинтетических. Длительное поддержание эффективных концентраций в крови, и особенно, в тканях, обусловливает возможность их применения 1–2 раза в сутки, при курсе терапии меньшей длительности [8].
Метаболизируются макролиды в печени, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Почечная экскреция составляет 5–10%. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 часа (мидекамицин) до 55 часов (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов (кроме кларитромицина и рокситромицина) этот параметр не изменяется. При циррозе печени возможно увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина [6,7,8,9,10].
Сравнительными исследованиями по эффективности различных методов антибактериальной терапии хирургических инфекций кожи и мягких тканей, в которых изучалась эффективность использования макролида (азитромицина) в сравнении с цефалексином, показано, что эрадикация проблемного возбудителя при использовании азитромицина составила 94,3%, в то время как при использовании цефалексина 90,3% (р=0,34). При этом азитромицин давался в течение пяти дней по схеме 500 мг – первый день и по 250 мг 2–5 день, а цефалексин по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Клиническое излечение наступило в 53% в группе с азитромицином и 59,4% в группе с цефалексином. Учитывая примерно равное количество побочных эффектов, авторы делают заключение о примерно одинаковой эффективности сравниваемых схем антибактериальной терапии для лечения хирургических инфекций мягких тканей [11].
Также имеются сравнительные сведения о применении различных макролидов при лечении инфекций кожи и мягких тканей. Активность азитромицина, рокситромицина и эритромицина сравнима, а активность мидекамицина, джозамицина и кларитромицина превосходит активность b-лактамных антибиотиков. Препараты назначают в средней терапевтической дозировке в течение 1–2 недель (в тяжелых случаях до 1 месяца). Следует иметь в виду, что до 30% штаммов Staphylococcus aureus невосприимчивы к эритромицину. Поэтому проводить антибактериальную терапию стафилококковых инфекций предпочтительнее 16–членными макролидами (Мидекамицин, мидекамицина ацетат – «Макропен») [7].
Макропен зарегистрирован более чем в 20 странах мира. Его клиническая эффективность и безопасность доказаны результатами 17 клинических исследований, в которых принимали участие более 3000 пациентов. В этом году исполнилось 10 лет применения препарата в Российской Федерации.
В последнее время Макропен стал особенно популярен благодаря низкой резистентности (устойчивости) микроорганизмов к его воздействию. Так, резистентность большинства возбудителей к другим представителям класса макролидов (с несколько иной химической формулой, 14– и 15–членные) колеблется от 7 до 15%; к Макропену остается низкой – 2%. Препарат отвечает всем современным требованиям, предъявляемым врачами к этому классу лекарств.
При стрептококковых инфекциях (рожа, стрептодермия) применение макролидов целесообразно с учетом возможного побочного действия b-лактамов, а также при лечении в амбулаторных условиях. В нашем центре рекомендуется использование макролидов при лечении хирургических инфекций мягких тканей первого – второго уровня. Это вызвано прежде всего тем, что основные возбудители относятся к грамположительным коккам (стрептококк, стафилококк), сохраняющим высокую чувствительность к используемым макролидам. Принципиально важным моментом является пероральный способ введения. Больным не требуется проводить инъекции препарата, что облегчает амбулаторное лечение [7].
Таким образом, макролиды обладают высокой бактериологической активностью по отношению к грамположительным, некоторым грамотрицательным микроорганизмам, а также внутриклеточным возбудителям. Антибиотики этой группы: обладают высокой биодоступностью, высоким внутритканевым и внутриклеточным проникновением, способны накапливаться в высоких концентрациях в иммунокомпетентных клетках; обладают пролонгированным действием и являются малотоксичными препаратами. В настоящее время макролидные антибиотики могут быть рекомендованы в качестве эффективной альтернативы пенициллинам и цефалоспоринам.
Выводы
1. Клиническая и микробиологическая эффективность макролидов для лечения хирургических инфекций мягких тканей, локализующихся на первом–втором уровне, не отличается от b-лактамных антибиотиков
2. Количество побочных эффектов при использовании современных представителей макролидов меньше, чем от применения b-лактамных антибиотиков
3. Макролиды должны рассматриваться в качестве препаратов выбора при амбулаторном лечении больных с хирургическими инфекциям кожи и мягких тканей.
Литература:
1. Гучев И.А., Сидоренко С. В., Французов В. Н. Рациональная антимикробная химиотерапия инфекций кожи и мягких тканей // Антибиотики и химиотерапия – 2003 – Т. 48, № 10 – С. 25 – 31.
2. Ефименко Н. А., Гучев И.А., Сидоренко С. В. Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика: Монография. – Смоленск, 2004. – 296 с.
3. Шляпников С. А., Насер Н. Р. Хирургические инфекции мягких тканей – проблема адекватной антибиотикотерапии // Антибиотики и химиотерапия – 2003. – Т. 48, № 7. – С. 44 – 48.
4. Шляпников С. А. Хирургические инфекции мягких тканей – старая проблема в новом свете // Инфекции в хирургии – 2003 – Т. 1, № 1 – С. 14 – 21.
5. Бубнова Н. А., Шляпников С. А. Инфекции кожи и подкожной клетчатки // Хирургические инфекции: руководство / Под ред. И.А. Ерюхина, Б. Р. Гельфанда, С. А. Шляпникова. – СПб: Питер, 2003. – 864 с.
6. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчунского Л. С., Белоусовой Ю. Б., Козловой С. Н.: Москва, 2002. – 381 с.
7. Макролиды / Под ред. Попковой А. М., Верткина А. Л., Колобова С. В.– М., Диалог–МГУ, 2000. – 108 с.
8. Фомина И. П. Современные макролиды – особенности действия, значение в лечении бактериальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия – 1995. – Т. 40, № 9. – С. 47 – 56.
9. Яковлев В. П. Новые полусинтетические макролиды. Кларитромицин – значение в современной терапии бактериальных инфекций // // Антибиотики и химиотерапия – 1999. – Т. 44, № 10. – С. 22 – 27.
10. Яковлев С. В., Ухтин С. А. Азитромицин: основные свойства, оптимизация режимов применения на основе фармакокинетических и фармакодинамических параметров // Антибиотики и химиотерапия – 2003. – Т. 48, № 2. – С. 22 – 27.
11. Kiani R. Double–blind, double–dummy comparison of azithromycin and cephalexin in the treatment of skin and skin structure infections / Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 1991. –Oct;10 (10). – P. 880–4.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

12.12.2005