Главная >> Медицинские статьи >> Акушерство, беременность и роды

Возможность проведения гормональной терапии в репродуктивном периоде

Д.м.н. Р.А. Саидова
ММА имени И.М. Сеченова

Репродуктивная система представляет собой суперсистему, функциональное состояние которой определяется обратной афферентацией составляющих ее подсистем. Функциональная состоятельность репродуктивной системы проявляется прежде всего в стабильности менструального цикла и эффективной генеративной функции с высокой степенью фертильности. Основной формой функционирования репродуктивной системы по зрелому фертильному типу является овуляторный, гормонально обеспеченный менструальный цикл.
В популяции здоровых женщин с регулярным менструальным циклом (26–30 дней) число ановуляторных циклов минимально и составляет в среднем около 1,8–2,0%. В популяции женщин с вариабельным менструальным циклом (23–35 дней) увеличивается число циклов с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), а число ановуляторных циклов возрастает до 7,7%. Лабильность менструального цикла связана, в первую очередь, с возрастом женщины и наиболее выражена в первые годы после менархе и в последние годы, предшествующие менопаузе. С возрастом продолжительность менструального цикла имеет тенденцию к укорочению.
Результаты обследования большого числа женщин 20–35 летнего возраста свидетельствуют о том, что примерно у 90% женщин менструальные циклы регулярные и имеют продолжительность в среднем 29,4±3,2 дня.
Согласно современным представлениям о регуляции менструального цикла органом, обеспечивающим как становление циклического характера функционирования репродуктивной системы, так и поддержание его на протяжении репродуктивного периода женщины, является гипоталамус. В гипоталамусе вырабатывается рилизинг–гормон (ГТ–РГ), который инициирует синтез и высвобождение гонадотропинов – фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов специализированными клетками аденогипофиза – гонадотрофами.
Механизм обратной связи у половозрелой репродуктивно здоровой женщины имеет как отрицательный, так и положительный характер. Примером отрицательной связи является усиление выделения ФСГ в ответ на снижение уровня эстрадиола. Примером положительной обратной связи является выброс ЛГ и ФСГ в ответ на овуляторный пик эстрадиола в периферической крови. По механизму отрицательной обратной связи увеличивается образование ГТ–РГ при снижении уровня ЛГ в клетках передней доли гипофиза.
Секреция ФСГ, как известно, активно возрастает в начале менструального цикла, так что значения базальной секреции гормона в несколько раз превышают таковую в лютеиновой фазе цикла. ФСГ стимулирует пролиферацию клеток гранулезы и способствует трансформации окружающей фолликул стромальной ткани в слой тека–клеток, регулируя, таким образом, дифференцировку и организацию стероидпродуцирующих тканей фолликула. Адекватное развитие фолликула и реализация его стероидогенной активности являются необходимой предпосылкой для реализации овуляции. В предовуляторном периоде под действием возрастающего уровня эстрадиола (Е2) развивающегося фолликула концентрация ФСГ снижается.
Частота и амплитуда импульсов ЛГ изменяется в соответствии с фазой менструального цикла. Секреция ЛГ достаточно высока и остается таковой на протяжении всей фолликулиновой фазы цикла. В сроки, близкие к овуляции, регистрируются пиковые значения ЛГ и ФСГ, которые синхронизированы во времени, но степень увеличения концентрации этих гормонов различна. В преовуляторный период выброс ЛГ становится высокочастотным и высокоамплитудным. После овуляции и формирования желтого тела частота импульсов ЛГ уменьшается до сравнимых с ранней фолликулиновой. Величина амплитуды при этом удваивается.
Экспериментальные и клинические данные позволили дать подробную характеристику динамики параметров положительной обратной связи, согласно которой стимулом для овуляторного пика ГТ является поддержание пороговой концентрации эстрадиола (Е2) на уровне 200 пг/мл (735 пмоль/л) в течении 4–6 суток, т.е. периода, равного по времени фазе активной секреции гормона в нормальном овуляторном менструальном цикле (Keye W. et Jaffe R.B., 1975).
Образование желтого тела является основной стероидопродуцирующей структурой яичника, определяющей концентрацию Е2 и прогестерона (Р) на протяжении лютеиновой фазы цикла. Структурное формирование желтого тела завершается в среднем к 7–8 дню после овуляции, когда наблюдается непрерывное нарастание концентрации половых стероидов в периферической крови.
Определение концентрации Р применяется в настоящее время для верификации состоявшейся овуляции. 10–кратное увеличение уровня Р в крови во вторую фазу менструального цикла по сравнению с базальной продукцией свидетельствует, как правило, о состоявшейся овуляции (Vihko R. et Apter D.,1981).
При регрессии желтого тела концентрация половых стероидов постепенно снижается, что сопровождается увеличением частоты и снижением амплитуды секреторных импульсов. Подобный характер выделения ГТ обеспечивает преимущественное увеличение в периферической крови ФСГ (по сравнению с ЛГ), что является стимулом к развитию очередного пула антральных фолликулов.
I. Недостаточность лютеиновой фазы. Расценивается, как наиболее простая и легкая форма нарушений репродуктивной системы. Характеризуется снижением стероидной активности желтого тела. Диагностическими критериями являются укорочение второй фазы цикла по данным базальной термометрии (менее 10 дней), уменьшением параметров желтого тела по данным ультразвукового мониторинга на 21–23 день цикла, уменьшением концентрации прогестерона и эстрадиола на 7–8 день после овуляции. Лечение проводится чистыми прогестагенами во вторую фазу менструального цикла с целью достижения общей продолжительности лютеиновой фазы цикла в 10–14 дней.
II. Ановуляция. Является наиболее частой и более сложной формой нарушения репродуктивной системы. Наиболее часто проявляется нарушениями менструального цикла (нерегулярный цикл с тенденцией к задержкам очередной по счету менструации от нескольких дней до нескольких месяцев). Диагностическими критериями являются монофазная ректальная термограмма, отсутствие динамических изменений фолликулярного аппарата при ультразвуковом мониторинге, низкий уровень прогестерона в предполагаемую вторую фазу цикла (уровень прогестерона менее 15 нмоль/л или 5 нг/мл).
III. Аменорея. Проявляется отсутствием менструаций сроком более 6 месяцев при отсутствии беременности у женщин в возрасте от 15 до 45 лет при наличии матки и яичников. Развитие аменореи расценивается, как наиболее тяжелая форма нарушений репродуктивной системы.
По характеру стероидной активности ановуляция и аменорея могут быть гипоэстрогенной, гиперэстрогенной, гиперандрогенной. Суммарные эффекты эстрогенов условно могут быть оценены по характеристике эндометрия (толщина эндометрия более 8–10мм – гиперэстрогенные; 5–7 мм – гипоэстрогенные; 2–4 мм – гиперандрогенные). Проводится также оценка фолликулярного аппарата яичников (определение числа и размеров фолликулов).
Таким образом, при наличии разнообразных нарушений репродуктивной системы в виде, прежде всего, нарушений менструальной функции, адекватная гормональная терапия позволяет провести коррекцию имеющихся нарушений. Принципы гормональной коррекции основаны на проведении заместительной гормональной терапии:
– при недостаточности лютеиновой фазы, гиперэстрогенных формах хронической ановуляции или аменореи назначаются чистые прогестагены условно во вторую фазу менструального цикла или комбинированные оральные контрацептивы по общепринятой 21–дневной схеме;
– при гипоэстрогенных состояниях рекомендуется проведение циклической гормональной терапии (эстрогены по 10–14 дней, прогестагены по 10–12 дней) или готовые формы трех– или двухфазного режима применения;
– при гиперандрогенных состояниях рекомендуются препараты с прогестагенами, обладающими антиандрогенными свойствами.
Впервые с целью предотвращения овуляции в экспериментальных работах прогестерон был применен в 1953 году. Однако в связи с вызываемыми при его применении частыми маточными кровотечениями велись поиски других прогестагенов для оральной контрацепции. 19–норстероиды были синтезированы путем удаления С–19–метильной группы от молекулы тестостерона с получением синтетических гормонов с высокой прогестагенной активностью при низкой андрогенной активности. Эстроген был добавлен для профилактики кровотечений и поддержания адекватной трофики эндометрия, он почти не влияет на эффективность контрацепции. Попытки создания эффективного при оральном приеме эстрогена привели к разработке в 30–е годы ХХ века 17–a–этинил–эстрадиола путем введения этинильной группы в положение 17 эстрадиола путем добавления в положение 3 метильной группы.
Большинством исследований установлено, что при снижении дозы ЕЕ в комбинированных оральных контрацептивах (КОК) до 20–30 мкг частота осложнений резко снижается и показатели здоровья женщин, принимающих низкодозированные КОК, практически не отличаются от средних показателей в популяции. К концу 90–х годов более 90% женщин во всем мире, применяющих КОК, используют именно препараты с содержанием ЕЕ 20–35 мкг.
В настоящее время КОК различаются в переносимости, влиянии на метаболизм, контроле менструального цикла и прочими эффектами и определяются, главным образом, выбором синтетического прогестагена=гестагена=прогестина.
Принято считать, что синтетические эстрогены действуют на гипоталамо–гипофизарно–яичниковую систему подобно эстрадиолу, а гестагены – подобно натуральному прогестерону. Ановуляция при приеме КОК подтверждается отсутствием циклического пика Е2 в середине цикла и повышения секреции прогестерона во вторую фазу менструального цикла. При приеме КОК, содержащих более 50 мкг ЕЕ/таблетку, базальная термометрия остается монофазной на протяжении всего цикла, но имеет постоянный гипертемический характер в результате метаболического действия экзогенных прогестагенов.
В клинической практике применяются различные прогестагены, обладающие индивидуальными свойствами (табл. 1). Используемые лекарственные формы прогестагенов разнообразны и включают таблетки, депо–формы, препараты трасндермального применения, гели, вагинальные свечи, т.е. применяются препараты перорального, парентерального, трансдермального и вагинального действия.

Комбинированные таблетки традиционно принимают в течение 21 дня с недельным перерывом между циклами. 21–дневная схема приема препарата и семидневный перерыв в приеме давали женщине уверенность в отсутствии наступления беременности. Первая таблетка, принятая, например, в воскресный день способствовала исключению выходных дней из менструальных. В настоящее время рекомендуемая схема приема первой таблетки – в первый день менструального цикла. Смещение начала приема первой таблетки до 5 дня цикла приводит в некоторых случаях к спонтанной овуляции, особенно если пропущен прием одной таблетки более чем на 24 часа в начале цикла.
Вместе со снижением концентрации прогестагенов в таблетках снизилась и степень подавления функции яичников. Фолликулярная активность повышается у женщин, принимающих КОК третьего поколения, по сравнению с приемом высокодозированных КОК. При этом снижается и профилактический эффект по отношению к фолликулярным функциональным кистам, в отличие от кист желтого тела, поскольку независимо от дозировки все КОК подавляют овуляцию, а значит, и развитие желтого тела.
Продолжительный непрерывный прием высокодозированных препаратов длительное время использовался в гинекологической практике для лечения эндометриоза. Эта схема применима и в настоящее время при развитии побочных явлений менструации, таких как дисменорея и головные боли.
Менструальноподобные кровотечения на фоне непрерывного приема происходят обычно в недельные перерывы в 3,6,9 и 12 месяцах приема. Некоторые пациентки принимают КОК без подобных промежутков, при этом обычно используются монофазные контрацептивы.
Монофазные контрацептивы содержат постоянную дозу эстрогенного и гестагенного компонента в каждой таблетке и различаются по дозе и типу эстрогенов и прогестагенов, препараты последнего поколения содержат минимальные дозы ЕЕ (20–25 мкг) и прогестагенов (75–150 мкг) (табл. 2).

Однофазные препараты рекомендуются женщинам с нарушениями менструального цикла, фиброзно–кистозной мастопатией, предменструальным синдромом, гиперпластическими процессами эндометрия.
Трехфазные КОК содержат три различных концентрации стероидов и, таким образом, своим составом имитируют секрецию эстрогенов и прогестагенов в нормальном менструальном цикле (табл. 3). Суммарное содержание стероидов в этих препаратах несколько ниже в сравнении с остальными и они несколько менее надежны, поэтому могут быть рекомендованы молодым нерожавших женщинам, при посткастрационном синдроме, при лечении альгодисменореи. Такие препараты не рекомендуются пациенткам с эндометриозом, фиброзно–кистозной мастопатией, гиперпластическими процессами эндометрия.

Медикаменты, которые подавляют бактериальную флору кишечника (антибиотики широкового спектра действия), могут снизить количество активного этинилэстрадиола и, следовательно, вызвать снижение эффективности КОК. При заболеваниях кишечника связывание ЭЭ в стенке кишечника снижается и увеличивается биологическая активность КОК. С другой стороны, диарея или рвота сокращают биологическую активность гормонов за счет механического удаления.
Биологические эффекты прогестагенов определяются их взаимодействием с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект), а также андрогенными, глюкокортикоидными, минералокортикоидными, иногда эстрогенными рецепторами (табл. 4). В целом все синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном.

Норэтистерон – прогестаген, производное 19–норстероидов, обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью.
Медроксипрогестрон ацетат – прогестаген, производное 17a–оксипрогестерона, не имеет андрогенной и эстрогенной активности, при длительном использовании вызывает регрессию и атрофию железистого эпителия.
Ципротерон–ацетат. После того, как Fan и Liao в 1969 году, используя ЦПА в качестве инструмента, выяснили механизм действия андрогенов на молекулярном уровне, механизм действия антиандрогенов был объяснен конкурентным вытеснением 5–дигидротестостерона (ДГТ) молекулами антиандрогена из участков связывания с цитоплазматическими рецепторами. Это препятствует перемещению гормон–рецепторного комплекса в ядро клетки и, таким образом, приводит к падению уровня ДГТ в нем. В результате этого ослабляется или прекращается стимулирующее действие андрогенов яичников или надпочечников на андрогензависимые органы–мишени, такие как кожа.
Дезогестрел сходен по структуре с левоноргестрелом, за исключением метильной группы в 11 положении. После приема внутрь дезогестрел превращается в печени в 3–кето–дезогестрел – биологически активный метаболит. Дезогестрел обладает минимальной андрогенной активностью. В комбинации с высокой прогестагенной активностью подобные свойства придают дезогестрелу свойства наиболее селективного прогестагена.
Гестоден является наиболее активным соединением, он обладает высокой биодоступностью и активностью и не имеет активных метаболитов. Гестоден очень похож по структуре на левоноргестрел, несмотря на наличие двойной связи между С16 и С17. При сравнении с другими прогестагенами третьего поколения гестоден по своей химической структуре и активности наиболее близок к натуральному прогестерону. Он характеризуется большей прогестагенной активностью, но подавляет овуляцию в меньшей степени, чем дезогестрел и норгестимат. Кроме того, гестоден обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, что помогает нейтрализовать нежелательные метаболические эффекты эстрогенов.
Норгестимат способен превращаться в левоноргестрел. Норгестимат является продрагом по отношению к левоноргестрелу, хотя его метаболиты имеют такую же биологическую активность. Левоноргестрел и гестоден выводятся из организма в неизмененном виде.
Диеногест объединяет в себе свойства 19–норстероидов с преимуществами производных прогестерона. В отличие от остальных прогестагенов диеногест не связывается со специфическими транспортными белками и поэтому не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из его связи с КСГ, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов. Диеногест оказывает выраженное прогестагенное действие на эндометрий. Кроме того, у диеногеста не было выявлено никаких эстрогенных, андрогенных и минералокортикостероидных эффектов.
Хотя сами по себе дезогестрел и гестоден имеют небольшую остаточную андрогенную активность, их комбинация с ЕЕ в составе КОК in vivo характеризуется выраженным антиандрогенным эффектом, связанным с тем, что КОК подавляют выработку ЛГ, стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, а ЕЕ стимулирует в печени синтез транспортного белка крови (ГСПС), что приводит к уменьшению свободной фракции андрогенов в периферической крови.
Для коррекции нарушений менструальной функции назначаются прогестагены перорального применения по циклической или непрерывной форме, а также в форме депо–препаратов. Существует несколько механизмов действия прогестагенов, благодаря которым становятся возможными профилактика и лечение гиперпластических процессов эндометрия при синдроме хронической ановуляции:
– снижение действия инсулиноподобного фактора роста (ИФР–1) на эндометрий путем увеличения активности белков, связывающих ИФР–1;
– изменение активности 17–гидроксистероидной дегидрогеназы или активации гена подавления опухоли.
Благоприятный эффект при лечении меноррагий и метроррагий достигается при применении циклической схемы приема прогестагенов на протяжении 10–15 дней во вторую фазу цикла. Препарат назначается по 5–20 мг в день с 16 по 25 или с 11 по 25 день цикла. Прогестагены оказывают действие, обратное влиянию эстрогенов, суммарные эффекты которых на эндометрий оказываются преувеличенными.
Обычные схемы применяются в виде 15 мг норэтистерона либо 300 мг прогестерона парентерально (натуральный) и перорально или вагинально в сутки, либо 20 мг дидрогестерона в сутки.
Кроме того, для контроля гиперплазии эндометрия может быть использована схема, предложенная Druckmann R. (1995). В случае доминирования эстрогенов предложено начинать лечение прогестагенами с 5 по 25 день цикла с добавлением эстрадиола в конце цикла.
Литература:
1. Колодько В.Г., Фанченко Н.Д. Лабораторная диагностика и мониторинг репродуктивной системы. Клиническая лабораторная диагностика 1997; №5: с. 29–30.
2. Саидова Р.А., Макацария А.Д. Гемостаз в эндометрии. Вестник Рос. ассоциации акушеров–гинекологов 1995;.1, №2: с.27–36
3. Саидова Р.А., Макацария А.Д., Джангидзе М.А. Гормональные контрацептивы – оптимальный выбор. РМЖ 1999; 7, № 18: с. 878–882
4. Саидова Р.А. Гормональная коррекция нарушений менструальной функции. РМЖ 2002; 10, №7: с.1–.9
5. Саидова Р.А. Современные контрацептивы. РМЖ 2000; №11: с.452–460
6. Кондриков Н.И.. Структурно–функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. РМЖ 1999; 1. №1: с.8
7. Кузнецова И.В. Патогенез, диагностика и принципы лечения эндокринных гинекологических заболеваний у женщин с патологическим становлением менструальной функции. дисс...д.м.н., ММА им.И.М. Сеченова, М., 1999.
8. Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия. М: МИА 199;, с.68–90.
9. Knobil Е. Endocrinology and Fhysiology of Reproduction. Eds. P. Lenny. D.Armstrong. New York: Plenum Press,1987. P. 23–26
10. Wildt L., Hausler A.,Marshall G., et al. Endocrinology.1981. Vol.109. No.2. P.376–384.
11. W.Growley W., McArtur G. The Gonadotropin: Basic Science and clinical Aspects in Females. London– New York: Academic Press, 1982. P. 457–464.
12. Knobil Е., Plant., Wildt L., et al. Science.1980. Vol.207. P.1371–1373
13. Leyendecker G., Wildt L.G. Reprod. Fert.1983. Vol.69 P. 397–409.
14. Leyendecker G., Struve T., Plotz E. Arch. Gynecol. 1980. Vol.229.No.3.P.177–191
15. Growley W., Fillicory M., Spratt D., et al. Rec. Progr. Horm. Res.1985. Vol. 41.P. 473–480
16. Bonnar J, Sheppard BL. Treatment of menorrhagia during menstruation: randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. BMJ 1996; 313: 579–82.
17. Фанченко Н.Д., Щедрина Р.И. Современные представления о гормональной регуляции фолликуло– и оогенеза. М: МИА 1999; с. 68–90.
18. Фанченко Н.Д., Щедрина Р.И. Современные представления о гормональной регуляции фолликуло– и оогенеза. М: МИА 1999; с. 68–90.
19. Прилепская В.Н. Лечебные возможности гормональной контрацепции. РМЖ 1999;1 № 2:стр.1–5.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

29.03.2004