Главная >> Медицинские статьи >> Гастроэнтерология

Ингибиторы протонной помпы: как оптимизировать лечение кислотозависимых заболеваний

К.м.н. Т.Л. Лапина
ММА имени И.М. Сеченова

Секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка обусловлена трансмембранным переносом протонов, который осуществляется при помощи протонного насоса – Н⁺, К⁺– зависимой АТФ–азы. Ингибиторы протонной помпы избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где их концентрация в 1000 раз превосходит концентрацию в крови. В секреторных канальцах эти лекарственные средства – производные бензимидазола претерпевают ряд изменений, в результате которых переходят в активную форму. Затем они образуют прочные ковалентные связи с определенными участками Н⁺, К⁺– АТФ–азы, исключая возможность конформационных переходов фермента, и блокируют его работу. Ингибиторы протонной помпы обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств. Это объясняет лидирующее положение данного класса лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых и H.pylori–ассоциированных заболеваний (табл.1).

Ингибиторы протонной помпы эффективно контролируют интрагастральный рН, что доказано многочисленными работами с 24–часовой рН–метрией. Влияние этих лекарственных средств на кислотную продукцию и рН дозозависимо. Стандартная доза омепразола (20 мг) при ежедневном назначении позволяет снизить интрагастральную кислотность на 80%. Для сравнения – процент снижения интрагастральной кислотности при применении ранитидина 300 мг или фамотидина 40 мг составляет 69% и 70% соответственно. Степень и продолжительность повышения значений рН являются прогностическими факторами при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, оптимальными условиями для заживления язвы двенадцатиперстной кишки является поддержание рН > 3 в течение 18 часов в сутки, для заживления рефлюкс–эзофагита – > 4, для эрадикации инфекции H.pylori – > 5. Блокаторы Н₂–рецепторов гистамина уступают ингибиторам протонной помпы, в силу более выраженного антисекреторного эффекта последних, позволяющего достигать оптимальных значений рН при лечении кислотозависимых заболеваний.
Ингибиторы протонной помпы и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Для лечения ГЭРБ применяют лекарственные препараты различных классов:

антациды

алгинаты

прокинетики

Н₂–блокаторы рецепторов гистамина

ингибиторы протонной помпы.

Выбор терапии определяется формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эндоскопически негативная или протекающая с рефлюксэзофагитом) и тяжестью рефлюксэзофагита. Антацидные препараты и алгинаты малоэффективны как в отношении купирования симптомов, так и в отношении заживления эзофагита, поэтому имеют вспомогательное значение.
Эффективность в клинических исследованиях показали антагонисты Н₂рецепторов гистамина. Цизаприд, не воздействующий на желудочную секрецию, но улучшающий барьерную функцию нижнего пищеводного сфинктера, столь же эффективен, как и гистаминоблокаторы. Оптимальные результаты показали самые мощные блокаторы кислотной продукции ИПП. Они превосходят и цизаприд, и антагонисты H₂рецепторов гистамина в купировании симптоматики и в лечении эзофагита. В настоящее время этот класс лекарственных средств рекомендуют использовать в качестве начальной терапии любой формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, с последующим переводом пациента на поддерживающее лечение половиной стандартной дозы препарата. В качестве иллюстрации эффективности именно такого подхода при рефлюксной болезни пищевода результаты некоторых клинических исследований омепразола и ланзопразола представлены в таблицах 2 и 3.

Ингибиторы протонной помпы и эрадикационная терапия инфекции H.pylori
Ингибиторы протонной помпы в соответствии с Европейскими рекомендациями по диагностике и лечению инфекции H.pylori (Маастрихтский консенсус 2, 2000) являются обязательными компонентами схем терапии и первой, и второй линии (табл. 4). При заболеваниях, ассоциированных с H.pylori, в качестве терапии первой линии рекомендуется использовать тройные схемы на основе ингибитора протонной помпы. Повышение и фиксирование рН на уровне > 5 достаточно для синергического действия этих препаратов и двух антибиотиков в уничтожении H.pylori. Мощный антисекреторный эффект этих лекарственных средств важен для ликвидации микроорганизма, занимающего весьма своеобразную "экологическую нишу". Смещение рН к более нейтральным значениям под влиянием ингибитора протонной помпы оказывается абсолютно необходимым условием для антигеликобактерного эффекта антибиотиков. Производные бензимидазолов влияют на биодоступность антибиотиков, особенно кларитромицина и тетрациклина. Сочетание ингибитора протонной помпы и кларитромицина увеличивает время полужизни обоих компонентов, а также концентрацию макролида в слизистой оболочке антрального отдела и желудочной слизи. Не ясно, достигает ли концентрация ингибитора протонной помпы в гастродуоденальной слизистой оболочке достаточного уровня, чтобы препарат мог оказывать прямое антимикробное действие, но в исследованиях in vitro антигеликобактерная активность бензимидазолов подтверждена.

В качестве обязательного компонента схем эрадикационной терапии H.pylori ингибиторы протонной помпы применяются для лечения целого рада заболеваний и состояний (табл. 1), причем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка антигеликобактерная терапия оттеснила монотерапию антисекреторными препаратами на второй план.
Производные бензимидазолов в качестве монотерапии позволили добиться заживления язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме стандартной дозы один раз в сутки за 24 недели. Имеются результаты клинических исследований об успешной поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы (постоянный прием 1020 мг омепразола). Однако лишь эрадикационная терапия H.pylori позволяет изменить характер течения язвенной болезни и предотвратить рецидивы заболевания, в связи с чем тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы признана терапией выбора данного заболевания.
Монотерапию антисекреторными препаратами целесообразно применять:

при язвенной болезни в течение ограниченного времени, необходимого для установления диагноза и подтверждения наличия инфекции H.pylori, перед началом курса эрадикационной терапии H.pylori (следует помнить, что все ингибиторы протонной помпы мешают диагностике бактерии и приводят к ложно–отрицательным результатам практически всех методов ее выявления);

при обострении язвенной болезни желудка, а также при тяжелом обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, протекающей на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний, после курса эрадикационной терапии H.pylori в течение 2–5 недель для достижения более эффективного заживления язвы; доказана применимость антигеликобактерного курса (7 дней) без последующей монотерапии антсекреторным лекарственным средством при неосложненном течении доуденальной язвы как для уничтожения H.pylori, так и для рубцевания язвенного дефекта и ликвидации болевого и диспептического синдромов;

у больных язвенной болезнью при доказанной непереносимости компонентов схем для эрадикации H.pylori (например, известные тяжелые аллергические реакции на амоксициллин и/или кларитромицин); к лечению таких больных следует применять «классическую» антисекреторную терапию, в том числе ингибиторами протонной помпы.

При симптоматических язвах, в патогенезе которых H.pylori не играет решающей роли, естественно, основой лечения служат антисекреторные препараты.
Ингибиторы протонной помпы и синдром ЗоллингераЭллисона
Синдром ЗоллингераЭллисона является проявлением гастринсекретирующей нейроэндокринной опухоли (гастриномы): гиперпродукция гастрина вызывает гиперсекрецию, результатом которой является появление изъязвлений гастродуоденальной слизистой оболочки. Синдром ЗоллингераЭллисона редкое заболевание: гастринома, как причина ульцерации, обнаруживается менее чем у 1% больных с язвами желудка или двенадцатиперстной кишки любого происхождения.
Оперативное лечение удаление локализованной опухоли является наиболее благоприятным с прогностической точки зрения методом лечения, однако это не всегда возможно, например, наличие множественных метастазов гастриномы в печень исключает такую тактику. Поэтому большинству больных синдромом ЗоллингераЭллисона проводится симптоматическое лечение, целью которого является контроль гиперсекреции, рубцевание эрозивноязвенных дефектов и профилактика их возникновения. До появления активных антисекреторных препаратов (блокаторов Н₂рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы) единственной возможностью подавления желудочной секреции было проведение тотальной гастрэктомии.
Задачей медикаментозной терапии является снижение базальной кислотной продукции до уровня ниже 10 мэкв/ч. Ингибиторы протонной помпы по сравнению с блокаторами Н₂рецепторов гистамина достигают этой цели практически у всех больных, кроме того с течением времени не требуется повышения их суточной дозы (феномен толерантности характерен для антагонистов Н₂рецепторов гистамина, для производных бензимидазола в силу другого механизма действия это явление не характерно), иногда она может быть даже снижена.
Доза ингибитора протонной помпы подбирается индивидуально ("титруется") до уровня фиксирования базальной кислотной продукции ниже 10 мэкв/ч. Суточная доза омепразола, которая обеспечивает соблюдение данного требования у 90% больных синдромом ЗоллингераЭллисона, составляет от 20 мг до 120 мг. Омепразол и ланзопразол обладают примерно одинаковой эффективностью. Клинические исследования с 24часовой рНметрией показали, что омепразол (суточная доза 20160 мг) и ланзопразол (суточная доза 30165мг) приводят к близким профилям рН и среднему значению рН (1,86,4 и 2,16,4 соответственно).
Ингибиторы протонной помпы и НПВПгастропатии
Привлекательность использования ингибиторов протонной помпы при НПВПгастропатиях обусловлена их высокой эффективностью, превосходящей эффективность антагонистов Н₂рецепторов гистамина. Проведен целый ряд клинических исследований с ингибиторами протонной помпы, однако особый интерес для рассматриваемой проблемы имеют OMNIUM (сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв, вызванных НПВП; C.J.Hawkey и соавт., 1998) и ASTRONAUT (сравнение эффективности омепразола и ранитидина в лечении язв, вызванных НПВП; N.D.Yeomans и соавт., 1998). Эти исследования имели сходный план и проводились в две фазы: 1) лечебная фаза 4, 8 и 16 недель и 2) фаза вторичной профилактики 6 месяцев. В исследования включали больных, постоянно принимающих НПВП (в основном ревматоидным артритом или остеоартрозом), с эндоскопически подтвержденным наличием язвы желудка, дуоденальной язвы и/или эрозий (не менее 10 эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки).
Результаты эффективности омепразола в заживлении эрозивноязвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВП, по сравнению с мизопростолом представлены в таблице 5. Омепразол (особенно в дозе 20 мг) достоверно более активен, чем мизопростол, для рубцевания язвы в желудке (р=0,004). Омепразол особенно выигрывает в сравнении с мизопростолом в рубцевании дуоденальных язв (р<0,001). Интересно отметить, что заживление гастродуоденальных эрозий более активно происходит при применении синтетического аналога простагландина (р=0,01). Омепразол и в дозе 20 мг, и в дозе 40 мг оказался более эффективным по сравнению с ранитидином в заживлении язвы желудка, дуоденальной язвы или эрозий, вызванных НПВП (табл. 6).

Вторая фаза этих исследований изучала возможности омепразола во вторичной профилактике эрозивно–язвенных поражений, вызванных НПВП. Больные, у которых удалось зарубцевать эрозии или язвы в результате первой фазы, прошли повторную рандомизацию и были отобраны в сравнительные группы, за которыми наблюдали в течение 6 месяцев. В исследовании OMNIUM поддерживающую терапию проводили омепразолом 20 мг, мизопростолом 400 мкг или плацебо. Результаты, представленные в таблице 7, свидетельстуют о превосходстве омепразола, как препарата для вторичной профилактики НПВП–гастропатий. Однако если учитывать только возникновение эрозий, мизопростол был более эффективен по сравнению с омепразолом или плацебо. Омепразол оказался более эффективен, чем ранитидин в предупреждении НПВП–гастропатии по данным исследования ASTRONAUT (табл. 8).

В 2002 году были опубликованы результаты еще одного исследования, которое обосновывает широкое внедрение в клиническую практику однократного ежедневного приема ингибиторов протонной помпы для профилактики НПВП–ассоциированных гастродуоденальных язв (D.Y. Graham et al.). 537 H.pylori–негативных пациентов, длительно принимающих НПВП, имели в анамнезе доказанные при эндоскопии язвы желудка. Они были распределены в три лечебные группы: мизопростол (200 мкг 4 раза в сутки), ланзопразол (15 мг или 30 мг в сутки) и плацебо назначали на 12 недель. В результате (per protocol) удалось поддержать ремиссию (отсутствие язвы желудка) у 93% больных, принимавших мизопростол, у 80% и 82% принимавших разные дозы ланзопразола. В группе плацебо не имел НПВП–обусловленной язвы желудка только 51% больных. При учете еще и дуоденальной локализации язвы в состоянии ремиссии находились 88% больных, получавших мизопростол, 83% и 79% больных, получавших 30 и 15 мг ланзопразола, и только 47% больных плацебо–группы. 10% пациентов, получавших мизопростол, были исключены из исследования из–за развития побочных эффектов (как правило, диарея), из всех групп были исключены пациенты, не соблюдавшие требования протокола. Поэтому при окончательном подведении итогов (анализ intention–to treat) успешная профилактика язвообразования при 12–недельном курсе лечения была достигнута: в группе плацебо – в 34% случаев, в группе мизопростола – в 67%, в группе ланзпоразола – в 68% (30 мг препарата) и 69% случаев (15 мг препарата). Таким образом, ланзопразол оказался гораздо эффективнее плацебо и столь же эффективен, как мизопростол, в профилактике НПВП–ассоциированных язв, подтвержденных при эндоскопии.
Уникальный механизм действия ингибиторов протонной помпы обеспечивает этому классу лекарственных препаратов ведущее место в лечении кислотозависимых заболеваний. Ни по широте показаний, ни по стабильному уровню эффективности они не имеют аналогов в антисекреторной терапии. Их широкое внедрение в клиническую практику позволило радикально улучшить прогноз при многих кислотозависимых и H.pyloriассо циированных заболеваниях.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

30.09.2003