Главная >> Медицинские статьи >> Доказательная медицина

Антагонисты кальция - принципы терапии в свете данных доказательных исследований

Профессор С.Ю. Марцевич
ГНИЦ профилактической медицины, Москва

Общая характеристика антагонистов кальция
Антагонисты кальция – группа препаратов, которых объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы –дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодилатации, и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно– и инотропное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость.
Различные лекарственные формы
Антагонисты кальция подразделяют также на три поколения. К первому поколению относят таблетки обычной продолжительности действия, которые для поддержания постоянного эффекта необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. К препаратам второго поколения относят препараты с более высокой вазоселективностью (поколение IIб), и специальные лекарственные формы тех же самых нифедипинов, обладающие способностью постепенно поступать в организм (поколение IIа – лекарственные формы замедленного высвобождения). Примером последних служат многочисленные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия. Третье поколение составляют молекулы дигидропиридины иной молекулярной структуры – амлодипины.
Существенным преимуществом антагонистов кальция IIа поколения является не только возможность назначать их 1 или 2 раза в день, но и значительно большая их безопасность. Последнее обстоятельство объясняется тем, что препараты второго поколения создают более равномерную концентрацию в крови и поэтому реже дают побочные действия (возникновение побочных эффектов антагонистов кальция зависит не столько от концентрации препарата в крови, сколько от быстроты ее нарастания).
Область клинического применения
Антагонисты кальция используются в кардиологии с середины 70–х годов, вследствие высокой эффективности и хорошей переносимости они быстро завоевали популярность среди врачей. Антагонисты кальция обладают отчетливой способностью снижать артериальное давление, поэтому они активно используются в качестве гипотензивных препаратов. Выраженность этого эффекта антагонистов кальция по крайней мере не уступает таковой других групп гипотензивных препаратов – диуретиков, b-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Антагонисты кальция обладают отчетливым влиянием на ишемию миокарда и поэтому используются как антиангинальные препараты при лечении стабильной стенокардии напряжения. Они уменьшают выраженность ишемии миокарда во время физической нагрузки и за счет этого препятствуют появлению приступов стенокардии. Недигидропиридиновые антагонисты кальция используются также как антиаритмические препараты (при суправентрикулярных нарушениях ритма). Их назначают также для лечения гипертрофической кардиомиопатии.
Влияние на прогноз заболевания
С начала 80–х годов стали проводится исследования, целью которых было изучить влияние антагонистов кальция на прогноз заболевания. Данные таких исследований не всегда приносили ожидаемые результаты. Так, было показано, что назначение дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия больным нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда не только не улучшает прогноз заболевания, но может даже ухудшить его [1]. Эти данные стали еще более очевидными после проведенного в 1995 г. мета–анализа Furberg et al. [2], продемонстрровавшего, что у больных ишемической болезнью сердца, недавно перенесших инфаркт миокарда, назначение дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия в умеренных и высоких дозах может вызвать увеличение общей смертности.
К сожалению, эти данные без всякого на то основания пытались перенести на всех больных с любыми сердечно–сосудистыми заболеваниями, в частности, на больных с артериальной гипертонией. Кроме того, делались попытки утверждать, что отрицательным влиянием на смертность могут обладать и антагонисты кальция второго поколения.
В декабре 2000 г. в одном и том же номере журнала Lancet были опубликованы результаты двух мета–анализов. В мета–анализ M. Pahor et al. включили 6 крупных контролируемых исследований [3]. Было показано, что АК вызывают такое же, как и другие гипотензивные препараты, снижение АД, при этом они достоверно увеличивают риск инфаркта миокарда и риск основных сердечно–сосудистых событий. Авторы сделали вывод о том, что АК уступают по безопасности другим группам препаратов (в первую очередь ингибиторам АПФ) и не должны использоваться в качестве препаратов первой линии.
В результате мета–анализа, выполненного коллективом ученых, представлявших Всемирную Организацию Здравоохранения и Международное общество изучения гипертонии, участвовавших в исследованиях по снижению АД (World Health Organization/International Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration), был сделан вывод о том, что АК ничем не уступают другим гипотензивным препаратам во влиянии на основные осложнения АГ и должны использоваться наравне с другими препаратами при лечении АГ [4]. Интересно, что большая часть исследований, включенных в оба эти мета–анализа, совпали.
Несмотря на противоречивые выводы, оба названных выше мета–анализа фактически показали, во–первых, что АК не увеличивают общей смертности, во–вторых, что АК обладают некоторыми особенностями по сравнению с другими гипотензивными препаратами во влиянии на конкретные осложнения, в частности на МИ (табл. 1).

Закончившиеся за последние годы крупные контролируемые исследования подтвердили безопасность антагонистов кальция [5–7]. В таблице 2 представлены основные результаты исследований, в которых изучалось влияние на «конечные точки» антагонистов кальция и в которых участвовало более 2000 больных. Видно, что антагонисты кальция сравнивали с самыми разнообразным препаратами – ингибиторами АПФ, диуретиками, b-адреноблокаторами. Очевидно, что ни в одном из этих исследований не было выявлено никакого отрицательного влияния антагонистов кальция на прогноз жизни больных по сравнению с другими гипотензивными препаратами, если же антагонисты кальция сравнивали с плацебо, то их положительный эффект на прогноз заболевания был совершенно очевиден.

Вместе с тем есть основания утверждать, что антагонисты кальция обладают некоторыми особенностями во влиянии на различные «конечные точки». Так, достаточно очевидно, что на фоне терапии антагонистами кальция риск развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда несколько выше, чем на фоне терапии другими гипотензивными препаратами [6,8]. В то же время антагонисты кальция в несколько большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта. Это факт был продемонстрирован в ряде мета–анализов [9–11].
Международные рекомендации
Имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины, касающиеся антагонистов кальция, находят отражение в постоянно обновляющихся международных рекомендациях по лечению артериальной гипертонии. Так, в изданных в 2003 г. совместных рекомендациях Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов антагонисты кальция присутствуют в списке основных групп гипотензивных препаратов [12]. В этих рекомендациях приводятся дополнительные показания к назначению антагонистов кальция, заставляющие врача отдавать предпочтение именно этой группе препаратов. Для дигидропиридиновых антагонистов кальция такими дополнительными показаниями являются: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертония, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, сопутствующие заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность. Для недигидропиридиновых антагонистов кальция дополнительными показаниями являются сопутствующая стенокардия напряжения, – признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, суправентрикулярные нарушения ритма.
Важно, что к назначению дигидропиридиновых антагонистов кальция не существует абсолютных противопоказаний, относительными противопоказаниями к их назначению называют тахиаритмии и застойную сердечную недостаточность. Абсолютными противопоказаниями к назначению недигидропиридиновых антагонистов кальция являются атриовентрикулярная блокада 2–й степени и выше и застойная сердечная недостаточность.
Реальная клиническая практика
Еще с начала 90–х годов стало совершенно очевидным, что всегда, когда это возможно, надо отдавать предпочтение антагонистам кальция второго поколения – препаратам, значительно более удобным в применении и значительно более безопасным. Несмотря на это и по сей день антагонисты кальция короткого действия продолжают широко назначаться в клинической практике. Анализ структуры продаж антагонистов кальция в 2002 г. (по данным по данным специального издания – Russian Federation Pharmaceutical Index, учитывающего количество продаж в репрезентативной выборке аптек в России) свидетельствует о том, что более 1/3 в нем составляют препараты нифедипина короткого действия.
Частое использование устаревших антагонистов кальция нередко объясняют тем, что эти препараты более доступны по стоимости в сравнении с препаратами второго поколения. В этой связи следует упомянуть о том, что в последнее время на рынке появились вполне доступные по цене антагонисты кальция пролонгированного действия, которые можно назначать 1 раз в день. Одним из таких препаратов является Нифекард–XL, специальная лекарственная форма нифедипина с медленным высвобождением, позволяющая поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови в течение не менее 24 ч.
Недавно было закончено многоцентровое исследование, проводившееся в 5 центрах Москвы и Санкт–Петербурга, задачей которого было сравнить эффективность и безопасность двумя лекарственными формами нифедипина – Нифекардом–XL и обычными таблетками нифедипина. В исследовании использовали рандомизированный перекрестный метод, срок лечения каждым препаратом составлял 1 месяц. Нифекард–XL назначали 1 раз в день, а обычные таблетки нифедипина – 3 раза в день.
Было показано, что Нифекард–XL вызывал несколько более выраженное, чем обычные таблетки нифедипина, снижение систолического АД и такое же, как обычные таблетки нифедипина, снижение диастолического АД. Эффект Нифекарда–XL продолжался не менее 24 ч. Важно, что Нифекард–XL оказывал побочные действия существенно реже, чем обычные таблетки нифедипина.
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что антагонисты кальция являются эффективными гипотензивными препаратами, влияния которых на общую смертность не отличается от такового других гипотензивных препаратов. Вместе с тем, по–видимому, существуют некоторые особенности влияния антагонистов кальция на разные виды осложнений артериальной гипертонии, в частности, возможно, что антагонисты кальция несколько в большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают вероятность развития мозгового инсульта. В то же время антагонисты кальция в меньшей степени, чем другие гипотензивные препараты, способны предупреждать острый инфаркт миокарда и сердечную недостаточность.
Совершенно очевидно, что в практической медицине безусловное предпочтение должно отдаваться антагонистам кальция второго поколения, которые в настоящее время вполне доступны.
Литература:
1. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double–blind placebo–controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br. Heart J. 1986; 56: 400 – 413.
2. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326–1331.
3. Pahor M., Psaty B., Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first–line antihypertensive therapies: a meta–analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000;356:1949–1954.
4. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE–inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 200;355:1955–1964.
5. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double–blind treatment with a long–acting calcium channel blocker or diuretic in the international nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–372.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981–2997.
7. Kolloch R.E. INVEST: Results of combined strategies to control blood pressure. Clin. Cardiol. 2001; 24, Suppl. V: V–12–V13.
8. Psaty B., Lumley T., Furberg C. et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first–line agents. JAMA 2003; 289: 2534–2544.
9. Opie L., Schall R. Evidence–based evaluations of calcium channel blockers for hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 315–322.
10. Staesssen J., Ji–Guang Wang, Thijs L. Calcium–channel blockade and cardiovascular prognosis: recent evidence from clinical outcome trials. Am. J. Hypertens. 2002; 15: 85S–93S.
11. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al., for the Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757–764.
12. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension 2003; 21: 1011–1053.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

03.03.2004

Антагонисты кальция - принципы терапии в свете данных доказательных исследований

Я.Г.Райхман Центр региональных исследований противораковой борьбы при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, Ростов-на-Дону, Россия