Главная >> Медицинские статьи >> Иммунология

Взаимосвязь развития патологии системы иммунитета и зрительного анализатора у тундровых ненцев крайнего севера

Петров Сергей Анатольевич
14.00.36 – Аллергология и иммунология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Тюмень – 2000 г.

Работа выполнена в Тюменском филиале Института клинической иммунологии Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук (директор – доктор медицинских наук Суховей Ю.Г.).

Научные руководители: член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. Коненков В.И. д.м.н. Суховей Ю.Г.
Научный консультант: к.м.н. Коновалова Н.А.

Официальные оппоненты: д.м.н. Абрамов В.В., д.м.н. Михайленко А.А.

Ведущее учреждение: Российская медицинская академия постдипломного образования

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. В последние годы растет число лиц часто и длительно болеющих (ЧДБ) воспалительными заболеваниями вирусно-бактериальной природы (Авцын А.П., 1972; Ветлугина Т.П. с соавт., 1996) и миопией (Коновалова Н.А., 1998; Рожкова А.И., 1978; Роземблюм Ю.З. с соавт., 1981, 1983). Известно, что иммунная система обеспечивает нормальную работу зрительного анализатора посредством сохранения антигенного постоянства микроструктур органа зрения и его функциональных компонентов (Пучковская Н.А. с соавт., 1983; Покровский В.И. с соавт., 1994; Карась И.Ю. с соавт., 1995; Петров Р.В., 1983). Однако и зрительный анализатор через специализированные нервные афферентные окончания сетчатки глаза с последующим «включением» структур мозга и эффекторных звеньев нервной системы участвует в иммунорегуляции. В пользу существования такого интегрированного механизма свидетельствуют косвенные данные. Во-первых: зрительный анализатор через воздействие лучистой энергии на центральный нейроэндокринный аппарат выполняет комплексную функцию адаптации внутренней среды организма к внешним условиям (Brainard G. et al., 1987). Во-вторых: иммунизация в переднюю камеру глаза приводит к выраженному подавлению клеточного иммунитета по сравнению с животными, иммунизированными традиционным способом - подкожно–, внутривенно (Niedercorn J.Y., et al., 1982; Whittam J.A. et al., 1982). В третьих: введение иммуноактивных веществ (тактивина, ИЛ-1) в стекловидное тело с одной стороны снижает чувствительность сетчатки к свету, а с другой стороны снижает интенсивность гуморального иммунного ответа у опытных животных (Абрамов В.В., 1991).

Литературные источники указывают, что развитие миопичес-кой рефракции связано с функциональным состоянием тимуса (Бушуева Н.Н. с соавт., 1993; Ивановская Т.Е. с соавт., 1996), хронизацией инфекционно-воспалительных заболеваний (Аветисов Э.С., 1979, 1986; Ананин В.Ф., 1992; Ватченко А.А., 1977), наличием аутоиммунных процессов (Лазук А.В. с соавт., 1996; Стукалов С.Е. с соавт., 1995). Известно, что миопия относится к группе глазных болезней с наследственным предрасположением, когда наследствен-ность выступает как патогенетический или условно-этиологический фактор (Аветисов Э.С., 1986). Вместе с тем, в доступной литературе имеются лишь косвенные сведения, характеризующие влияние HLA-системы на взаимосвязь развития патологии иммунной системы и зрительного анализатора (Пучковская Н.А. с соавт., 1983; 1979).

Актуальность данной проблемы заключается еще и в том, что в литературе прямые сведения, указывающих на интеграцию взаимоотягощающих патологических состояний системы иммунитета и зрительного анализатора у малочисленных народов Крайнего Севера представлены слабо и разрозненно. Единичные сведения об особенностях иммунитета у тундровых ненцев имеются в работах последних лет (Галыгин В.Ф. с соавт., 1998; Нетесова И.Г. с соавт., 1995; Осипова Л.П., 1992, 1994).

Цель работы: изучить взаимовлияния иммунологических механизмов и иммуногенетических факторов на течение миопии в различных группах часто болеющих тундровых ненцев. На основании полученных результатов предложить комплекс иммуноактивной терапии миопии в группе часто и длительно болеющих (ЧДБ) тундровых ненцев.
Задачи исседования:

1. Исследовать состояние иммунного статуса в группе тундровых ненцев с различными видами рефракции.

2. Сравнить иммунологические характеристики при различных видах рефракции в группых часто и длительно болеющих тундровых ненцев и практически здоровых, выявить общие иммунологические характеристики.

3. Выявить иммуногенетические признаки у тундровых ненцев с миопической рефракцией.

4. Изучить иммуногенетические признаки у часто и длительно болеющих тундровых ненцев.

5. Выявить общие иммуногенетические признаки патологического тандема (миопия - ЧДБ).

6. На основании полученных результатов предложить и опробировать схемы иммуноактивной терапии у часто и длительно болеющих миопов.

Научная новизна.

1. Впервые установлена взаимосвязь рефрактогенеза и состояния иммунного статуса у тундровых ненцев.

2. Впервые выделена общность иммунологических (CD25+, CD71+, HLA-DR) и иммуногенетических (HLA-А24, А25, В62 и В41) признаков, ассоциированных с предрасположенностью к развитию ЧДБ и миопии среди тундровых ненцев.

3. Впервые предложено использование параметров зрительного восприятия в качестве дополнительных диагностических показателей нарушений функций иммунитета у тундровых ненцев с различным рефракционным статусом.

4. Впервые предложено использовать направленную иммуноактивную терапию часто и лительно болеющих тундровых ненцев с миопической рефракцией.

Практическая ценность работы.

Разработаны диагностические критерии иммунного статуса, отличающие амметропическую рефракцию от эмметропической.

Выявлена группа иммунологических критериев, позволяющих контролировать процесс лечения ЧДБ лиц с различными видами рефракции.

Разработана диагностическая и лечебная тактика ведения группы ЧДБ лиц в контексте с рефракционным статусом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Среди часто и длительно болеющих тундровых ненцев чаще встречается патология зрительного анализатора. Миопия и феномен частой заболеваемости являются патологическим тандемом, взаимосвязанные общностью иммунологических (CD25+, CD71+, HLA-DR) и иммуногенетических (HLA-А24, А25, В62 и В41) признаков.

2. У часто и длительно болеющих лиц с миопической рефракцией наблюдается более выраженное снижение иммунологической резистентности, проявляющееся снижением количества клеток, маркируемые CD4, CD3, CD16, CD71, HLA-DR с повышением высокомолекулярных ЦИК и IgG.

3. Проведение направленой иммуноактивной терапии (тактивин, нуклеинат натрия, комплекс аминокислот) патологии с выраженным иммунопатологическим компонентом положительно влияет на другой компонент тандема.

Апробация работы.
Основные положения работы доложены на V национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1996); Международном конгрессе по проблемам социальной, медицинской и психолого-педагогической реабилитации инвалидов (Тюмень, 1996); III Международном симпозиуме «Биологически активные добавки - нутрицевтики и их использование с профилактической и лечебной целью при наиболее распространенных заболеваниях» (Тюмень, 1997); 3-й научно-практической конференции «Вопросы диагностики и лечения глазных заболеваний» (Новосибирск, 1995); межрегиональной научно-практической конференции «Медико-социальная реабилитация офтальмологических больных» (Тюмень, 1997); международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-98» (Тюмень, 1998); IV Международном симпозиуме и V Чуйской научно-практической конференции «Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Бишкек, 1999); II-ом съезде иммунологов России (Сочи, 1999), межрегиональной конференции офтальмологов (Тюмень, 1999), семинаре ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 1999).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, в том числе 7 в центральной печати, 2 в зарубежной печати. Выпушено 3 методических руководства, подана заявка на изобретение «Способ лечения миопии» (№ гос. регистрации 99120361). Результаты работы внедрены в лечебную практику ГМУ МСЧ «Геолог», Тюменском областном глазном диспансере (7 актов внедрения научно-практических результатов НИР).

Объем и структура работы. Диссертация содержит 150 листов машинописного текста и содержит 43 таблицы и 4 рисунка. Библиография включает 335 источников, из них 222 отечественных и 113 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты, представленные в данной работе, получены при обследовании тундровых ненцев (242 чел.) в возрасте от 15 до 55 лет, проживающих в п. Самбург Пуровского района Ямало-Ненецкого автономного округа. Из них 76 мужчин и 166 женщин. Установление у обследуемых частого рецидивирования вирусных и бактериальных воспалительных процессов осуществлялось анамнестическим методом с использованием амбулаторных карт.

Из венозной гепаринизированной крови выделяли стандартными методами лейковзвесь, мононуклеарные клетки (МНК), плазму и сыворотку. Разделение клеток проводили из суспензии МНК с использованием пластиковых чашек, раствора фиколл-верографина различной плотности. Собранные из интерфазы клетки трижды отмывали. Жизнеспособность клеток, окрашенных трипановым синим, составила 95 %. В работе использованы следующие лабораторные исследования:

1. Определение относительного содержания популяций и субпопуляций лимфоцитов и их функциональной активности методом непрямой иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител (МАТ), производства НПЦ «Медбиоспектр» г. Москва: CD-3 клетки (маркер Т-клеточного рецептора для антигенов, зрелые Т-лимфоциты), CD-4 клетки (хелперно-индукторная субпопуляция Т-лимфоцитов), CD-8 клетки (супрессорно-цитотоксическая субпопуляция Т-лимфоцитов), CD-16 клетки (маркер низкоаффинного Fc-рецептора естественных киллеров - NK-лимфоцитов, моноцитов, гранулоцитов), CD-22 клетки (мембранные иммуноглобулины, В-лимфоциты), CD-34 клетки (маркер рецепторов L-селектина, экспрессируемого клетками-предшественниками гемопоэза, активированными лимфоцитами и плазматическими клетками), CD-38 клетки (маркер, представленный на активированных Т-лимфоцитах, ЕК-клетках, плазматических клетках), определение экспрессии HLA-DR антигенов (маркер мономорфных детерминант HLA-антигенов II класса, представленный на В-клетках, моноцитах, активированных Т-клетках), определение экспрессии рецепторов для IL-2 (CD25), трансферрина (CD71).

2. Концентрацию сывороточных IgA, M, G методом радикальной иммунодиффузии O.Manchini (1965).

3. Количественное определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводилось с использованием полиэтиленгликоля (ПЭГ) с концентрацией 3,5 % и 7,0 %. Малыми концентрациями ПЭГ (3,5 %) определялись крупно-молекулярные ЦИК, высокими концентрациями ПЭГ (7,0 %) определялись низкомолекулярные ЦИК (Осипова С.Г., с соавт. 1983).

4. Для анализа активационно-пролиферативных процессов иммунной системы были введены наряду с общепринятым хелперно-супрессорным коэффициентом следующие индексы (Суховей Ю.Г., Матаев С.И., 1997):

· Индекс «ИИП» (индекс индукции пролиферации):

ИИП = CD 25 / CD4 + CD8 + CD16 + CD22

· Индекс «ИА-DR» (индекс DR-активации):

ИА-DR = HLA DR / МНК

· Индекс «ИП» (индекс пролиферации): ИП = CD 71 / МНК
· «ИА-DR/ИИП»:
HLA-DR * (CD4 + CD8 + CD16 + CD22)/MHK * CD25
· «ИП/ИИП».
CD-71 * (CD4 + CD8 + CD16 + CD22)/MHK * CD25
5. Иммуногенетическое типирование I и II класса антигенов HLA-системы главного комплекса гистосовместимости осуществлялось с использованием антисывороток республиканского центра тканевого типирования (г. Санкт-Петербург).

Специальным разделом исследования явилась оценка параметров зрительного восприятия: способности глаза к зрительному анализу форм (острота зрения) с использованием табл. Д. А. Сивцева; клинической рефракции глаза путем наблюдения и анализа формирования, исчезновения и перемещения теней, создаваемых в области зрачка (метод скиаскопии); приспособительного механизма, позволяющего поддерживать четкое различие последовательно рассматриваемых объектов, находящихся на разных удалениях от глаза (резервы аккомодации, положительная часть, отрицательная часть и объем относительной аккомодации); функционального состояния цветового зрения с использованием пороговых таблиц, разработанные творческой группой д.м.н. проф. Волкова В.В. с соавтор.; зрительных ощущений во времени (КЧСМ); переднего отрезка глаза и глазного дна.

Полученные данные обрабатывались на IBM при помощи стандартных статистических пакетов («SPSS 7,5 for Windows»). При обработке использованы следующие методы: средние значения, дисперсия средних, непараметрическое сравнение по критерию Вильконсона-Манна-Уитни; коэффициент корреляции Спирмена для оценки взаимосвязи между параметрами с определением коэффициентов ранговой корреляции; частотный анализ; многофакторный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что у новорожденных имеет место незавершенность рефрактогенеза (гиперметропическая рефракция). В процессе развития и роста глазного яблока рефракция медленно усиливается и к 5 годам приближается к эмметропической. Однако рефрактогенез на этом не останавливается и продолжается в течение жизни. Под действием экзо- и эндогенных факторов процесс рефрактогенеза усиливается, что приводит к развитию миопии. R. Sachsenweger (1971) выделяет две стадии миопинизации глаза (усиления рефракции) – в возрасте от 10 до 30 лет и после 60 лет. Как показал анализ собственных результатов, у обследованных тундровых ненцев первый пик миопинизации наблюдается в возрасте 21-30 лет, а второй пик в 41-50 лет. При этом выявлена, в отличие от литературных данных, указывающих на низкий процент встречаемости миопии среди коренных жителей Севера (Лантух В.В., 1993; Forsius H. et al., 1973; Fritz M., 1970; Young F. et al., 1969; Richler A. et al., 1980) достаточно высокая частота миопии среди тундровых ненцев (24,28 + 2,7 %). У лиц часто и длительно болеющих ОРЗ в сочетании с острым бронхитом в 1,8 раз чаще встречалась миопия и соответственно снижена способность зрительного анализатора к всестороннему восприятию предметного мира (острота зрения), цветовосприятию. Результаты дисперсионного анализа свидетельствуют, что положительная часть и объем относительной аккомодации (ОА) являются определяющими факторами в отклонении рефракционного статуса в сторону миопии. Учитывая, что нарушения устойчивости аккомодации являются патогенетической основой миопии, выявлено, что в условиях частой заболеваемости ОРЗ и бронхитом имеет место достоверное снижение положительной части ОА. При этом обнаружены прямые корреляционные связи между феноменом частой заболеваемости и работой аккомодационного аппарата глаза (резервами аккомодации, объемом ОА), а также между степенью миопии и тяжестью течения ОРЗ.

Проведенные исследования при различных стадиях рефрактогенеза (гиперметропия – эмметропия – миопии) в группе «практически здоровые» выявили достоверное повышение при незавершенном рефрактогенезе (гипетрметропии) содержания клеток: CD-3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD-4+ (хелперно-индукторные клетки) и CD-16+ (NK-клетки), CD-22+ (В-лимфоциты), а у лиц с усиленной рефракцией (миопии) количества клеток, несущих активационо-пролиферативные маркеры CD25, HLA-DR, CD71 и В-лимфоцитов по сравнению с лицами, имеющих эмметропическую рефракцию. При миопии обнаружено также достоверное снижение количества активированных лимфоцитов (CD-38), хелперно-индукторной субпопуляции клеток (CD-4), содержания ЦИК с ПЭГ 3,5 %.

Таблица № 1. Сравнительная характеристика показателей иммунной системы при различных видах рефракции в группах «практически здоровые».

* - p< 0,05; ** - p< 0,01; *** - p< 0,001.

Для изучения последовательности мембранных событий, маркирующих активационно-пролиферативные процессы иммунной системы, использовались интегральные коэффициенты в условиях иммунной недостаточности и нормы (Суховей Ю.Г., Матаев С.И., 1997). Анализ приведенных интегральных коэффициентов в группе «практически здоровые» установил, что если у гиперметропов достоверных различий с эмметропами выявлено не было, то у миопов имело место повышение коэффициентов, характеризующие рост количества клеток, экспрессирующих активационно-пролифератив-ные маркеры (ИЛ-2, DR, ТФ). Таким образом, процесс усиления рефрактогенеза сопровождается повышением тех же активационных и пролиферативных мембранных маркеров, что и феномен частой и длительной заболеваемости в состоянии клинической ремиссии. Высокий уровень активации иммунной системы при миопии у практически здоровых характеризует неустойчивое напряженное равновесие.

Таблица № 2. Сравнительная характеристика показателей иммунной системы при эмметропической рефракции в группах «практически здоровые» и ЧДБ тундровых ненцев.

- p< 0,05; ** - p< 0,01; *** - p< 0,001.

Анализ состояния иммунного статуса при различных стадиях рефрактогенеза (гиперметропия – эмметропия –миопия) в группе ЧДБ выявил, что у лиц с эмметропической рефракцией по сравнению с «практически здоровыми» достоверно повышено содержание хелперно-индукторной субпопуляции лимфоцитов (CD4), NK-клеток (CD16), В-лимфоцитов (CD22) и клеток, носителей рецепторов L-селектина (CD34), ИЛ-2 (CD25), DR (HLA-DR). При этом имело место достоверное снижение уровня супрессорно-цитотоксической субпопуляции клеток (CD8), сывороточных IgA, IgG и крупномолекулярных ЦИК. При сравнительном анализе интегральных коэффициентов в группах сравнения достоверных отличий выявлено не было. Это свидетельствует, по-видимому, что у эмметропов обеспечение «равновесного состояния» иммунной системы как в группе «ЧДБ», так и в группе «практически здоровые» осуществляется по общим закономерностям.

Таблица № 3. Сравнительная характеристика показателей иммунной системы при гипермет-ропической рефракции в группах «практически здоровые» и ЧДБ тундровых ненцев.

* - p< 0,05; ** - p< 0,001.

В условиях незавершенного рефрактогенеза (гиперметропии) в группе ЧДБ по сравнению с практически здоровыми установлено достоверное снижение количества клеток, несущих маркеры зрелых Т-лимфоцитов (CD3), хелперно-индукторной субпопуляции лимфоцитов (CD4), Ig М при существенном увеличении числа клеток, несущиех рецептор для ИЛ-2 (CD25). При этом установлено достоверное повышение индекса индукции пролиферации (ИИП) при отсутствии каких-либо достоверных изменений других анализируемых интегральных коэффициентов.

Таблица № 4. Сравнительная характеристика показателей иммунной системы при миопической рефракции в группах «практически здоровые» и ЧДБ тундровых ненцев.

* - p< 0,05; ** - p< 0,01; *** - p< 0,001.

Принципиально иная картина наблюдается при усилении рефрактогенеза (миопии). В группе ЧДБ по сравнению с «практически здоровыми» выявлено снижение зрелых Т-лимфоцитов (CD3), супрессорно-цитоксических субпопуляции клеток (CD8), а также клеток, экспрессирующих рецепторы для трансферрина (CD71) и DR (HLA-DR). При этом установлено достоверное увеличение содержания активированных лимфоцитов (CD38), хелперно-индукторной фракции (CD4), крупномолекулярных ЦИК и клеток, носителей рецепторов ИЛ-2 (CD25) и L-селектина (CD34). Анализируя значения коэффициентов в данных группах, приходим к заключению, что при наличии инфекционно-воспалительных процессов вне обострения у миопов страдает степень экспресии DR- и трансферрин-рецепторов, отражающая дальнейшее продвижение лимфоцитов по клеточному циклу. При этом страдает процесс реализации сигнала к пролиферации лимфоцитов и степень перехода активационных сигналов в пролиферативные как через ИЛ-2 рецепцию, так и через DR-рецепцию.

Результаты дисперсионного и корреляционного анализов дают основание для вывода о том, что именно зрелые Т-лимфоциты, хелперно-индукторные клетки, высокомолекулярные ЦИК и клетки, несущие рецепторы для трансферрина являются определяющими факторами в развитии миопической рефракции в группе часто и длительно болеющих тундровых ненцев. Это еще раз подтверждает тот факт, что у лиц с миопической рефракцией иммунологическая резистентность более ослаблена в сравнении с другими видами рефракции.

При изучении ассоциированности HLA-антигенов с рефракционным статусом у тундровых ненцев Крайнего Севера выявлены положительные связи миопии с антигенами В15 (p<0,01), В40 (p<0,05), В51 (p<0,05), B62 (p<0,01), HLA В15-В15 (p<0,05), Cw0-Cw3 (p<0,05), а также HLA DR0-DR5 (p<0,05). Однако при расчете достоверности различия с использованием поправки Йетса на непрерывность, для более ясного представления данных о динамике изменений показателей, между обследованными группами миопов и эмметропов достоверных ассоциативных антигенов обнаружено не было, что связано с недостаточной выборкой. В данном случае можно говорить лишь о наличии выявленной тенденции ассоциации HLA-антигенов с миопией. При этом HLA-В7 (p<0,05) и Cw0-Cw4 (p<0,05), по-видимому, является протективными в плане развития миопии.

Сопоставление частоты HLA-антигенов и величины диагностического коэффициента, используя анализ Вальда, свидетельствует, что для носителей антигенов HLA-В62 и HLA DR0-DR5 вероятность развития миопии составляет около 95 %. При этом сочетание этих признаков с фенотипом В40-В15 и антигенами В40 и В51 повышает вероятность реализации прогноза разития именно миопии до 99,0 %. Таким образом, суммирование относительных величин прогностичес-ких коэффициентов, соответствующих имеющимся у пациентов иммуногенетическим признакам, может опредилить вариант течения рефрактогенеза с известным уровнем реализации.

Результаты корреляционного и дисперсионного анализов свидетельствуют, что между степенью миопии и наличием антигенов HLA-А26, - В44 имеются прямые связи. В то же время, наличие HLA-В44 является определяющим фактором в возникновении миопической рефракции. При этом между уровнем резервов аккомодации, патогенетической основы миопии, и наличием HLA-В7, -DR4, -DR7 имеются прямые корреляционные связи. Соответственно наличие данных иммуногенетических признаков является определяющим фактором, влияющим на аккомодативные способности глаза.

Необходимо отметить, что ЧДБ группа тундровых ненцев регистрируется достаточно часто (24,79 + 0,41 %) и в 1,8 раз больше среди женщин, чем среди мужчин. Кроме того, обнаружено семейное накопление ЧДБ. Так родственники часто и длительно болеющих пробандов в 2,9 раза чаще страдают инфекционно-воспалительными заболеваниями. Описанные факты предполагают участие факторов наследственной предрасположенности в формировании феномена ЧДБ. Учитывая коэффициент достоверности, определяемый методом Фишера, выявлена группа антигенов ассоциированных с частой длительной заболеваемостью в обследованной группе тундровых ненцев (А2, А25, А32, Сw5, DR3, А2-А28). Кроме того, определилась группа маркеров протективных по отношению к формированию частой длительной заболеваемости (А26, В13, Сw3, Сw0-Сw3). Однако расчет достоверности различия с использованием поправки Йетса выявил достоверно высокий уровень вероятности отсутствия феноме-на ЧДБ лишь у носителей маркера Сw3. Нетрудно заметить, что абсолютные значения показателей относительного риска значительно выше при использовании сочетаний двух иммуногенетических маркеров в качестве единого прогностического признака, хотя частота их распространения в анализируемых выборках не высокая. Это свидетельствует о том, что, несмотря на редкую частоту встречаемости, сочетание HLA антигенов А25, А32, Cw5 и DR3 обладают высокой прогностической значимостью и могут быть использованы в дифференциально диагностических целях на самых ранних этапах постановки диагноза и выработки лечебной тактики.

Сопоставление иммуногенетических признаков, характерных для частой длительной заболеваемости и миопии у тундровых ненцев, выявило, во-первых, наличие общих HLA-антигенов для этих групп; во-вторых, кореляционные связи данных иммуногенетических признаков с функциональным состоянием иммунной системы. Так наличие HLA-А26 коррелировало с уровнем NK-клеток (КК=-0,699), HLA-В15 с уровнем Т-лимфоцитов (КК=-0,82), HLA-B62 с уровнем крупномелекулярных ЦИК (КК=0,499), HLA-B7 c тяжестью течения ОРЗ, а HLA-В13 с частотой ОРЗ.

Таким образом, полученные данные показывают: во-первых, миопия ассоциирована с определенными маркерами тканевых антиге-нов и их сочетанием; во-вторых, определенные формы миопии необходимо рассматривать в контексте с функциональным состояни-ем иммунной системы; в-третьих, имеются иммуногенетические признаки ассоциативных взаимоотнощений миопии и специфических иммунологических изменений у часто и длительно болеющих ненцев.

Полученные результаты позволили сформулировать предположение о том, что позитивное терапевтическое влияние на один из компонентов патологического тандема, связанного общностью иммунологических и HLA признаков, может позитивно сказаться как на течении частой заболеваемости, так и миопии. О возможности применения иммунокоррегирующего лечения при миопии указывает и Стукалов С.Е. с соавт. (1995). При проведении лечебных мероприятий группа часто и длительно болеющих миопов была разделена на две подгруппы. Первая получала традиционную схему терапии (схема 1), вторая - наряду с традиционной терапией иммуноактивную терапию (схему 2). Иммуноактивная терапия включала тактивин в суммарной дозе 28 мл на курс, нуклеинат натрия в суммарной дозе 12 граммов и пищевую добавку комплекса аминокислот производства фирмы «Universal» США «Amino-Tech». Обследование проводилось дважды: первый раз – до назначения лечебных мероприятий, второй – через год после назначенного лечения. После лечения с использованием иммунотропных препаратов клиническая эффективность в 2,5-3 раза была выше, чем после лечения по базовому способу, что проявилось в стабилизации миопии в 85,7 % случаев. При этом рост остроты зрения без коррекции в 2,3-4 раза был выше, увеличение аккомодативной способности в 1,7-2,8 раза. При этом отмечалось снижение частоты развития, тяжести и длительности инфекционно-воспалительных заболеваний в 2-4 раза.

Таблица № 5. Динамики офтальмологических показателей в результате лечения.

Достоверность различия до и после лечения (* - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001).

Клинические различия ассоциировались и с особенностями динамики лабораторных показателей. Если лабораторные отличия у часто и длительно болеющих миопов, получавших схему 1, характе-ризовались достоверным ростом NK-клеток (CD-16) и клеток, экспрессирующих рецепторы к трансферрину (CD-71) на фоне сниже-ния В-лимфоцитов (CD-22), то лабораторные показатели у лиц с миопической рефракцией, получавшие схему 2, характеризовались более значительной динамикой. У них наблюдалось достоверный рост активированных лимфоцитов (CD-20), хелперно-индукторной субпо-пуляции лимфоцитов (CD-4), NK-клеток (CD-16) и снижение маркеров активации иммунокомпетентных клеток (CD-25, CD-34), апоптоза (CD-95), IgM.

Таким образом, результаты проведенного исследования продемонстрировали возможности практической реализации иммунологических и иммуногенетических исследований, не только как диагностического и прогностического инструмента, но и как методологию, открывающую дополнительные возможности в усилении лечебного эффекта комбинированных взаимоотягощающих патологических процессов. А именно, воздействуя на патологию с выраженным иммунопатологическим компонентом возможно влияние на другой компонент тандема, сцепленный с первым общими иммуногенетическими маркерами. Это позволяет существенно усилить эффективность традиционных методов лечения каждого патологического компонента в отдельности.

ВЫВОДЫ
1. В группе лиц часто и длительно болеющих тундровых ненцев в 1,8 раз чаще встречается миопия, а также достоверно снижена способность зрительного анализатора к всестороннему восприятию предметного мира (острота зрения) и цветоощущения по сравнению с практически здоровыми лицами.

2. Процесс усиления рефрактогенеза в обследованной группе тундро-вых ненцев, наряду со слабостью аккомодации, ассоциируется с повышением маркеров активации иммунной системы (CD25+, HLA-DR+, CD71+), характерные для феномена ЧДБ.

3. Выявлены ассоциативные антигены и фенотипы HLA-системы, связанные с риском развития миопии у тундровых ненцев (В15, В40, В51, В62, В15-В15, Cw0-Cw3, DR0-DR5), а также протективный HLA-антиген В7 и HLA-фенотип Cw0-Cw4.

4. Выявлены иммуногенетические признаки (HLA- А24, -А25, -В62 и В41), характерные как для миопии, так и для часто и длительно болеющих тундровых ненцев.

5. Клинические результаты терапии ЧДБ-миопов с включением в традиционную схему лечения прогрессирующей миопии иммунотропных, нуклеиновых и аминокислотных препаратов показал более выраженный положительный эффект в отличие от лечения данной категории миопов по традиционной схеме.

6. Миопия и феномен частой заболеваемости являются патологическим тандемом, взаимосвязаные общностью иммунологических и HLA признаков, при котором воздействуя на патологию с выраженным иммунопатологическим компонентом возможно влияние на другой компонент тандема.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая выявленные пики миопинизации у тундровых ненцев в возрастные промежутки 21 – 30 лет и 41 – 50 лет, при формировании диспансерных групп лиц, указанных возрастов, необходимо относить в диспансерную группу повышенного риска.

2. Учитывая выявленную общую группу иммунологических критериев феномена ЧДБ и усиления рефрактогенеза, в перечень желательных диагностических мероприятий необходимо включать компоненты лабораторного иммунологического обследования, маркирующие активационные процессы лимфоцитарного звена иммунитета (CD-25, -71, -DR), а также клетки, несущие кластеры CD4, CD8, CD34, CD38.

3. Принимая во внимание выявленные общие для миопии и ЧДБ-лиц HLA-антигены А24, А25, В41 и В62 при проведении организационно-методических мероприятий по профилактике и лечения миопии необходимо включать в поле диагностических и терапевтических мероприятий членов семей пациентов. Это позволит прогнозировать не только развитие рефрактогенеза, но течение и возможные осложнения при миопии.

4. Разработана диагностическая и терапевтическая тактика ведения группы часто и длительно болеющих лиц с миопической рефракцией. Рекомендуется для приостановления, замедления прогрессирования и предупреждения возможных осложнений миопии проведение комплексной терапии, включающей кроме традиционных лечебных мероприятий иммунотропные препараты.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Суховей Ю.Г., Унгер И.Г., Аргунова Г.А., Береснева Л.А., Петров С.А., Попков А.В. Лабораторные маркеры ИДС - синдрома, ассоциированного с частыми ОРВИ //Сборник-резюме 5-ого национального конгресса по бо-лезням органов дыхания, Москва 14-17 марта 1995 год.

2. Петров С.А., Суховей Ю.Г., Коновалова Н.А., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Вклад иммуногенных факторов в формировании офтальмологических па-раметров зрительного восприятия (ОПЗВ) //Тезисы докладов 3-й научно-практической конференции «Вопросы диагностики и лечения глазных за-болеваний». - Новосибирск. - 20 октября 1995 г. - С. 35-36.

3. Петров С.А., Суховей Ю.Г., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Иммунологичес-кие факторы миопии коренных жителей Крайнего Севера // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Новокузнецкого института усовершенствования врачей. Новокузнецк. - 1997. - С. 44-45.

4. Петров С.А., Суховей Ю.Г., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Проблемы эколо-гической офтальмологии на Крайнем Севере //Тезисы докладов секции «Экология и здоровье» Российской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Саратовской губернии. - Саратов. - 10-11 сентября 1997 г. - С.85.

5. Суховей Ю.Г., Петров С.А., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Иммунологичес-кие механизмы в формировании хронизации инфекционных процессов // Тезисы докладов секции «Экология и здоровье» Российской научно-прак-тической конференции, посвященной 200-летию Саратовской губернии. - Саратов. - 10-11 сентября 1997 г. - С.102-103.

6. Суховей Ю.Г., Петров С.А., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Иммуноэкологи-ческие подходы к проблеме вторичных иммунодефицитных состояний // Тезисы докладов и сообщений международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья». - Тюмень. – 16-19 сентября 1997 г. - С. 306-307.

7. Osipova L.P., Posukh O.L., Koutsenogii K.P., Sukhorukov F.V., Matveeva V.G., Grafodatskii A.S., Konovalova N.A., Sukhovey Y.G., Petrov S.A., Lefranc G. and Lefranc M.-P. Epidemiological studies for the assessment of risks from environmental radiation on tundra nentsi population //NATO ARW: Fundamentals for the assessment of risks from environmental radiation, 6-10 October 1997, Brno, Czech Republic. – P. 31.

8. Osipova L.P., Posukh O.L., Koutsenogii K.P., Sukhorukov F.V., Matveeva V.G., Grafodatskii A.S., Konovalova N.A., Sukhovey Y.G., Petrov S.A., Lefranc G. and Lefranc M.-P. Epidemiological studies for the assessment of risks from environmental radiation on tundra nentsi population //Proceedings of the NATO Advanced Research Workshop on Fundamentals for the assessment of Risks from Environmental Radiation. Brno, Czech Republic, 6-10 October 1997. – P. 35-42.

9. Суховей Ю.Г., Унгер И.Г., Петров С.А., Аргунова Г.А., Воробьев И.А. Опыт применения биологически активных добавок в лечении пациентов с вторичными иммунодефицитными состояниями //Тезисы докладов III Международного симпозиума «Биологически активные добавки – нутри-цевтики и их использование с профилактической и лечебной целью при наиболее распространенных заболеваниях». - Тюмень. - 1997. - С. 113-114.

10. Петров С.А., Суховей Ю.Г., Унгер И.Г. Иммунологические аспекты реф-ракционной патологии глаза //Сб. научных трудов межрегиональной науч-но-практической конференции «Медико-социальная реабилитация оф-тальмологических больных». – Тюмень, 1998. – С. 50-54.

11. Петров С.А., Суховей Ю.Г., Коновалова Н.А., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Клинико-иммунологическая характеристика миопии //Сб. научных трудов межрегиональной научно-практической конференции «Медико-социаль-ная реабилитация офтальмологических больных». – Тюмень, 1998. – С. 56-60.

12. Вторичные иммунодефицитные состояния в практике врача-клинициста. Методические рекомендации /Суховей Ю.Г., Матаев С.И., Нигинский Е.М., Унгер И.Г., Береснева Л.А., Петров С.А., Аргунова Г.А. – Тюмень, 1998. – 26с.

13. Петров С.А., Суховей Ю.Г., Коновалова Н.А., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Иммуногенетические основы межсистемного взаимодействия иммунной системы и зрительного анализатора //Сб. тезисов и докладов международ-ного симпозиума «Медицина и охрана здоровья-98». – Тюмень, 1998. – С. 387.

14. Петров С.А., Суховей Ю.Г., Коновалова Н.А., Унгер И.Г. Оценка цвето-чувствительности зрительного анализатора при инфекционно-воспали-тельных процессах //Сб. тезисов и докладов международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья-98». – Тюмень, 1998. – С. 388.

15. Вторичные иммунодефицитные состояния в офтальмологии. Методичес-кие рекомендации /Суховей Ю.Г., Петров С.А., Коновалова Н.А., Унгер И.Г., Аргунова Г.А., Нигинский Е.М., – Тюмень, 1998. – 23 с.

16. Суховей Ю.Г., Унгер И.Г., Аргунова Г.А., Петров С.А. Особенности рас-пределения HLA-антигенов и фенотипов в обследованной группе часто и длительно болеющих тундровых ненцев Тюменской области //Материалы II съезда иммунологов России. – Сочи, 6-10 сентября 1999. – С. 99.

17. Суховей Ю.Г., Унгер И.Г., Аргунова Г.А., Береснева Л.А., Петров С.А. Общие иммунологические характеристики групп часто и длительно бо-леющих в ремиссию у коренного и пришлого населения Тюменской об-ласти //Материалы II съезда иммунологов России. – Сочи, 6-10 сентября 1999. – С. 191.

18. Система организации профилактики и лечения миопии с учетом иммуно-логических аспектов. Методические рекомендации / Суховей Ю.Г., Петров С.А., Коновалова Н.А., Костко Н.Ф., Багуева Л.В. – Тюмень, 1999. – 50 с.

Соискатель - С.А. Петров

05.10.2003