Главная >> Медицинские статьи >> Педиатрия

Гипофосфатемический рахит, сцепленный с Х-хромосомой (фосфатдиабет)

Гипофосфатемические рахиты представляют группу патофизиологически различных заболеваний (табл. 1). За последние годы были сделаны значительные шаги в понимании генетических и биохимических основ этих в общем редких заболеваний. Терапия этих пациентов все еще неудовлетворительна и представляет, как и прежде, большую проблему. Нижеследующая статья посвящена исключительно наследственным формам гипофосфатемического рахита (табл. 2), синдром Fanconi в этом контексте не рассматривается.

Таблица 1
Дифференциальный диагноз гипофосфатемий

1.    Наследственные формы
·       Наследственный гипофосфатемический рахит
·       Почечный синдром Fanconi (также приобретенный)
·       Почечный тубулярный ацидоз тип 1
·       Витамин D зависимый рахит тип 1 и 2
·       Первичный гипопаратиреоидизм

2. Приобретенные формы
·       Остеопатия недоношенности
·       Витамин D дефицитный рахит
·       Медикаментозноиндуцированный рахит
(Carbsmazepin, Phenobarbital, Duphenylhydantoin, Aminoglycoside, 6-Mercaptopurin)
·       Фосфат-leak (утечка) при гиперкальциурии
·       Почечная потеря фосфата после хемотерапии или трансплантации котсного мозга
·       Опухолевый рахит (синдром эпидермального невуса, мезенхимальные опухоли, синдром McCune-Albright)
·       Синдром Sjorgen, амилоидоз, множественная миелома
·       Другие
острый тубулус0некроз, состояние после обструктивной уропатии, хроническая глюкозурияЮ гипокалиемия, хронический алкоголизм

Таблица 2
Дифференциальный диагноз наследственных гипофосфатемических рахитов

Заболевание
Вид наследования
Локализация в хромосоме/ген
Важные особенности в сравнении с XLHR-тип 1

Х-хромосомально доминантный гипофосфатемический рахит (XLHR) (Синоним: Х-хромосомально доминантн наследуемый гипофосфатемический рахит тип 1)
McKusick 307800
Х-хромосомально доминанатный Xp22.1/PHEX-Gen

Х-хромосомально рецессивный гипофосфатемический рахит (Синоним : Х-хромосомально наследуемый гипофосфатемический рахит тип 2)
McKusick 307810
Х-хромосомально-рецессивный
Xp11.22/CINS5-Gen
Повышенный 1,25-(OH)2-D, Гиперкальцирурия, протеинурия
Прогрессирование до хронической почечной недостаточности

Аутосомально-доминантно наследуемый гипофосфатемический рахит
McKusick 193100
Аутосомально- доминантный
12p13.3/Npt или Npt??)
Клинически и лаборатрно идентичен XLHR тип 1
Иногда позднее проявление и некомплектная пенетрантность
Th : PO4, 1,25-(OH02-D

Hypophosphataemic bone disease
McKusick 146350
Аутосомально-доминанатный
?/?
Вряд ли рахит, преимущественно остеомаляция, очень похоже на аутосомально-доминантную форму
Th: 1,25-(OH)2-D

Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией
McKusick 241530
Аутосомально-рецессивный
?/?
Повышенный 1,25-(OH)2-D, гиперкальцирурия, нефролитиаз, подавленный PTH
Th: PO4

Аутосомально-рецессивно наследуемый гипофосфатемический рахит
McKusick 241520
Аутосомально-рецессивный
?/?
Описывается комбинация с тугоухостью или внутримозговыми кальцификатами и укороченными дистальными фалангами
Th: PO4, 1,25-(OH)2-D

Диагностика, патофизиология и принципы терапии будут даны в отношении Х-хромосомально-доминантно наследуемого рахита (XLHR), являющегося наиболее часто встречающейся нозологической единицей. Мы избегаем термина витамин-D-резистентный рахит, так как он сегодня более не соответствует современным патофизиологическим представлениям.

Физиология

Выравненный фосфатный баланс организма обеспечивается в основном интестинальной абсорбцией пищевого фосфата и регуляцией почечной экскреции. Хотя интестинальная абсорб-ция фосфата регулируется 1,25-(OH)-витамином D, этой регуляции принадлежит второстепенная роль, так как независимо от потребностей, интестинальная абсорбция фосфата увеличивается пропорционально введенного в организм количеству фосфата. Поэтому регуляции почечной элиминации фосфата принадлежит центральная роль. Почечная абсорбция фосфата происходит с помощью натрий-фосфат-контранспортера в щеточных мембранах проксимальных канальцев. Идентифицировано 2 подтипа этого транспортера и клонированы кодирующие их гены (Npti и Npt2).

Регуляция транспортера фосфата осуществляется посредством:
1. содержания фосфата в пище,
2. гормональных влияний (PTH, витамина D, глюкокортикоиждов, тироксина, IgF1),
3. кислотно-щелочного баланса и
4. экстрацеллюлярного объема жидкости.

Кроме того, на фосфатный гомеостаз вторичный к изменению обмена кальция оказывает влияние:
1. взаимодействия при интестинальной абсорбции,
2. взаимодействия при обмене веществ кости
3. регуляция метаболизма витамина D и
4. регуляция со стороны PTH и кальцитона.

При проведении дифференциальной диагностики гипофосфатемии придается большое значение максимуму тубулярного транспорта фосфата (TmP/GER) или фракционной тубулярной абсорбции фосфата (TRP):
TmP/GER [mmol/l] = PhosphatSerum - (PhosphateUrin X KreaSerum)/(KreaUrin X 1000)
TPR[%] = 1 - (PhosphateUrin X KreaSerum)/( KreaUrin X PhosphatSerum) X 100
(KreaUrin - [mmol/l, в прочем (mmol/l])
При интерпретации полученных значений следует принимать во внимание возрастную зависи-мость (табл. 3).

Таблица 3
Референтные значения Tm/GER по Payne

Возраст
Пределы (mmol/l)

Новорожденные
1,43-3,43

3 месяца
1,48-3,30

6 месяцев
1,15-2,60

2-15 лет
1,15-2,44

Мужчины 25-35 лет
1,00-1,35

Женщины 25-35 лет
0,96-1,44

Х-хромосомально доминантно наследуемый гипофосфатемический рахит (синоним: Х-хромосомально наследуемый гипофосфатемический рахит тип 1 (McKusick 307800), мутация в PHEX-гене

Х-хромосомально наследуемый гипофосфатемический рахит тип 1 (McKusick 307800) по своей распространенности 1:25000 новорожденных является наиболее частой наследуемой формой рахита. Впервые он был описан Albright et al. как «витамин D-резистентный рахит). Отличительным свойством, как и для всех гипофосфатемических рахитов, является комбинация маленького роста, рахита и/или остеомаляции и гипофосфатемии в связи с почечной потерей фосфата.

Диагностика

Клинические данные

Наиболее частым манифестационным возрастом оказывается начало 2 до 3 года жизни, часто этот диагноз также впервые ставится в подростковом и младшем взрослом возрасте. Как правило, обращение к детскому врачу или ортопеду сопряжено с выраженными О-образными ногами, маленьким ростом и типичной Watschel походкой; реже встречаются Х-образные ноги. Часто указывается на задержку начала ходьбы, иногда на боли в костях и суставах. Переломы происходят редко, мышечная слабость и тетании отсутствуют. Дети обычно имеют нормальный рост при рождении, сразу же постнатально скорость роста снижается.
Редкими первыми проявлениями бывают и поздняя дентация, дефекты молочных зубов, рецидивирующие зубные абсцессы и «коричневые опухоли». Эти доброкачественные остеолитиче-ские поражения костей заполняются остеобластоподобными гигантскими клетками и фибробластами, интерстициальные геморрагии и гемосидерин придают им коричневую окраску.
При клиническом исследовании обращает внимание маленький рост, «frontal bossing», выраженные феморальные и/или тибиальные искривления, рахитические расширения запястных суставов или рахитический Rosenkranz и типичная походка. Маленькие размеры касаются не только нижних конечностей, но общий рост также снижен. Выраженность маленького роста и рахита весьма вариабельна и не коррелирует с величиной фосфатемии. Краниальные стенозы чаще встречаются у пораженных мальчиков.

Таблица 4
Диагностические критерии Х-хромосомально доминантно наследуемого гипофосфатеического рахита (XLHR тип 1)

·       Рахит
·       Фосфат сыворотки снижен ( относительно возрастных норм)
·       Tm/GER; TRP понижены
·       Нормальные значения : кальция сыворотки, PTH, 25-OH-витамин D, 1,25-(OH)2-витамин D, почечно экскретируемых кальция, аминокислот, белка
·       (Семейный анамнез характерный для Х-хромосомального наследования)

Лабораторные данные

В таблице 4 представлены данные, которые у нелеченных детей при соответствующей клинике и при исключении приобретенных причин подтверждают диагноз XLHR-Typ 1.
Ведущим симптомом заболевания является гипофосфатемия и повышенная активность щелочной фосфатазы. При оценке фосфата сыворотки важно принимать во внимание возрастные нормы. Причиной гипофосфатемии является утрата фосфата через почки (низкая реабсорбция фосфатов TmP/GER или TRP) (табл.3). Кальций сыворотки и уровень 25-OH-витамин-D нормальны, паратгормон в норме или слегка повышен, значение 1,25-(OH)2-витамина D нормально, однако, относительно гипофосфатемии неадекватно снижено. Экскреция кальция через поч-ки у нелеченных пациентов нормальна (<0,1 mmol/kg и 24 часа или ,0,6 mmol Ca/mmol Kreatin) или понижена. Отсутствует почечная протеинурия, глюкозурия или аминоацидурия.
У новорожденных или очень юных братьев и сестер из предполагаемых пациентов бывает затруднительно на основании биохимических данных поставить или исключить диагноз, так как в первые месяцы жизни концентрация фосфата, даже у пораженных детей, находится в пределах нормы и в грудном возрасте вряд ли когда встречаются клинические признаки рахита. Наиболее надежным показателем оказывается повышение алкалической фосфатазы в возрасте 4-6 месяцев, когда обычно появляются первые, но явные радиологические признаки рахита. Повышение выделения с мочой гидроксипролина или Cross-link’s, как выражение повышенного обмена в костях или коллагене, также может оказаться диагностически убедительным.

Радиологические данные

Можно обнаружить типичные кубкоподобные вздутия тистальных метафизов, а также нечеткие границы деминерализованных эпифизов и расширения эпифизарных фуг. Замедление оссификации ведет к отставанию костного возраста. Спонгиозная структура диафизов грубоволокнистая и груботрабекулизированная. В ясельном возрасте эти состояния, прежде всего на запястных суставах, довольно выражены. После начала хотьбы коленные суставы являются лучшим индикатором активности заболевания. Фемур и тибиа дают характерные искривления с утолщениями кортикального слоя на медиальной стороне тибии. На местах подвергающихся наибольшей на-грузке возникают Looser-зоны перестройки, которые соответствуют необизвествленным остеоидным зонам. Эпифизиолиз в бедренных суставах встречается редко. Краниосиностозы и ти-пичные деформации черепа (frontal bossing, долихоцеалия) завершают радиологическую картину; от рентгеновских снимков черепа можно отказаться. Остеомаляционные состояния со сни-женной и грубой трабекуляцией также иногда имеют место. Даже после длительной терапии все еще бывает обнаруживаются патологические рентгенологические данные, прежде всего, в длинных трубчатых костях с утолщением кортикального слоя, а также грубая и плотная трабеку-ляция. Систематические обследования плотности костей у этих пациентов до сих пор не проводились.
Сонография почек у нелеченных детей всегда в норме, но в ходе проводимого лечения у 50-80% пациентов обнаруживается нефрокальциноз.

Патофизиологические основания

Картина заболевания определяется тремя патофизиологическими процессами :
1. Причиной заболевания является нарушенная реабсорбция фосфата в проксимальных канальцах почек. Это приводит к гипофосфатемии, снижение кальций-фосфатного продукта вызыает рахит и остеомаляцию
2. Уровень 1,25-(OH)2 -витамин D несмотря на выраженную гипофосфатемию не повышен; ин-фузия PTH и уменьшение поступления фосфата вызывают по сравнению со здоровыми детьми снижение секреции 1,25-(OH)2 -витамина D. Это указывает на недостаточную регуляцию метаболизма витамина D.
3. Имеют указания на независимое нарушение функции остеобластов.
Заболевание вызывается не первичным нарушением почечного транспортера фосфатов, но расположенным выше нарушением регуляции. Тому причиной являются мутации в PHEX-гене (Phosphat regulating hormone with homologies to endopeptidases on the X-chromosome), которые кодируется в области Xp22.1 . Этот ген кодирует не один гуморальный фактор, но проявляет гомологии с мембранозными эндопептидазами, которые регулируют активность других протеи-нов. Каким образом эти мутации в гене PHEX через гипотетический фосфатурический гормон приводят к почечной потере фосфата и нарушениям обмена витамина D, еще остается неясным и мнения по этому вопросу весьма противоречивы. Гипотетическая модель: предполагается что эндопептидаза PHEX обуславливает активацию фосфатуритического гормона (фосфатонина?). Он же через неизвестные нам этапы связывается с рецептором в проксимальном канальце, стимулирует Na-P-контранспортер и подавляет инактивацию 1,25-(OH)3-витамин-D. Если мутация в PHEX-гене приводит к потере активности эндопептидазы (XLHR), то вследствие этого снижается активность фосфатонина и, в итоге, возникает потеря фосфата через почки и отсут-ствие подавления инактивации 1,25-(OH)3-витамин-D.

Терапия

Еще не существует никакой удовлетворительной терапии гипофосфатемического рахита. До сих пор наиболее эффективной терапией является комбинация замещения фосфата (Phosphate Sandoz) и назначение 1,25-(OH)2-витамин-D Decostriol,Rocaktrol) или 1a-OH-витамин D (Bondiol, EinsAlpha). Терапия не влияет на в основе лежащий дефект, однако, при ней достигается кли-ническое излечение рахита и улучшение гистологии костей. Терапия должна начинаться как можно раньше, чтобы можно было избежать деформации костей. Необходимые дозировки зависят от выраженности рахита и от возраста пациента. Они у маленьких детей выше (или в начале терапии и у детей более старшего возраста), затем уменьшаются, чтобы во время скачка роста во время пубертата снова увеличиться.

Таблица 5
Адаптация терапии у пациентов с XLHR по Kruse et al.

Фосфат
1,25-(OH)2-витамин D

Снижающаяся скорость роста

()

Развитие нефрокальциноза
¯
¯

Гиперпаратиреоидизм
(¯)

Увеличение алкалической фосфатазы

Гиперкальциурия и/или гиперкальциурия
()
¯

Фосфат

Рекомендованная ежедневная доза фосфата составляет 70-100 mg/kg KG, по другим рекомендациям только 50-70 mg/kg KG. Для достижения константных значений фосфата в сыворотке дозу необходимо делить на 4-5 приемов. Замещение фосфата должно происходить в форме Phosphat Sandoz, так как в этой галенической форме в одной таблетке содержится 790 mg цитрата. Цитрат является ингибитором образования оксалатных камней в мочеи уменьшает опасность развития нефрокальциноза (см. побочные действия терапии). У маленьких детей возможно назначение Joulie раствора, смеси из натрия дигидрогенфосфата и динатрия гидрогенфосфата. Как правило, не удается полностью нормализовать уровень фосфатов в сыворотке. Успех терапии должен определяться другими параметрами (см. ниже).

1,25-(OH)2-витамин-D

Рекомендованная ежедневная доза составляет 5-50 ng/kgKG и может вводится в виде капель или драже в одноразовой дозе. В отношении оптимальной дозировки мнения противоречивы. Мы сторонники более высоких доз, так как имеются указания на то, что это дает более хорошее излечение рахита. При постоянном контроле экскреции кальция через почки доза может быть увеличена до 45-50 ng/kg KG. Боли в костях часто являются отражением низкой дозировки витамина D.
У некоторых пациентов рахит и рост, которых недостаточно реагируют на проводимое лечение и, у которых невозможно повышение дозы витамина D из-за гиперкальциемии, может оказаться оправданным и полезным дополнительное назначение гидрохлоритиновой кислоты (0,5-2 mg/kg KG) для подавления выделения кальция и амилорида (0,3-0,45 mg/kg KG) во избежании гипокалиемии вызываемой гидрохлоротиацидом. Роль лечения рекомбинантами гормона роста (rhGh) оценивается противоречиво, в настоящее время они применяются в экспериментальной терапии.

Оперативная терапия

Благодаря ранней и интенсивной медикаментозной терапии в большинстве случаев удается избежать хирургической или ортопедической коррекции. Однако когда изменения костей стали необратимыми оказывается показаным хирургическое лечение, которое однако должно проводится по возможности после закрытия эпифизарных фуг.
Нормализация роста, радиологических данных и активности алкалической фосфатазы в сыворотке при одновременном избегании гиперкальциемии, гиперкальциурии и вторичного гиперпа-ратиреоидизма достигается путем последовательного проведения лечения : в начале терапии рекомендуется 4-недельный контроль лабораторных показателей; позднее по меньшей мере, амбулаторный контроль роста, лабораторных данных для оптимальной адаптации терапии должен проводится 4 раза в год. Радиологический контроль рахита должен определяться кли-ническими и химическими контрольными показателями. При этом рентгеновский снимок колен-ного сустава показал себя более хорошим индикатором, чем снимок запястного сустава. Сонография почек должна проводиться по меньшей мере 1 раз в год для исключения нефрокальциноза. Показатели адекватного проведения терапии по Kruse представлены на таблице 5.
О продолжительной терапии у пациентов с XLHR после окончания роста существует относи-тельно небольшой опыт. Однако, кажется разумным и далее продолжать замещение 1,25-(OH)2-витамином-D и фосфатом.

Побочные действия терапии

Как правило, терапия переносится хорошо. Более высокие дозы фосфатов могут вызвать понос. Многие дети лучше переносят раствор Joulie, чем Phosphat-Sandoz-Brausetaletten. Терапия фосфатами может приводить к вторичному и, иногда, третичному гиперпаратиреоидизму.
Побочными эффектам 1,25-(OH)2-витамин-D терапии являются гиперкальциемия и гиперкальциурия.

Нефрокальциноз

У нелеченных пациентов с XLHR тип 1 никогда не бывает нефрокальциноза. Механизм возникновения нефрокальциноза не ясен; гиперкальциурия, гиперфосфатурия и гипероксалурия были описаны как факторы риска. На собственных исследованиях мы обнаружили в сравнении со здоровыми детьми повышенное выделение оксаловой кислоты, которая однако никогда не приводила в более высоким перенасыщениям оксалатом кальция ил фосфатом кальция. Это мы связываем с повышенным выделением цитрата, что, вероятно, было связано с добавками цитарата в таблетках Phosphate Sandoz. Снижение функции почек вследствие нефрокальциноза наблюдается очень редко, в большинстве случаев нефрокальциноз не нарушает функции почек.

Прогноз

Терапия 1,25-(OH)2-витамином D и фосфатом обеспечивает излечение от рахита, при этом однако, структура кости никогда полностью не нормализуется. На хронические боли в костях и суставах указывает приблизительно половина всех детей. В ретроспективных исследованиях у всех взрослых пациентов была обнаружена ограниченная подвижность в бедренных и плечевых суставах. Приблизительно половина пациентов жалуются на функциональные ограничения в повседневной жизни, так, например, при одевании и беге. Нейрологические симптомы при выпа-дении межпозвоночных дисков или в результате обызвествления Lig. Flavum оказываются редко встречаемыми осложнениями. Краниосиностозы относительно часты и, в основном, встречаются у мальчиков. Дети должны особенно часто обследоваться в отношении возможных компрессий мозговых нервов.
Эффект терапии на рост и окончательный рост не имеет однозначной оценки. Описывается как позитивный эффект терапии по сравнении с историческими контрольными коллективами, так имеются и другие исследования, в которых ставится под сомнение ценность терапии при отсутствующей добавке роста и наличии побочных эффектов. Сравнение леченных и не леченных пациентов может быть искажено тем фактом, что нелеченные дети per se имеют более легкую картину течения заболевания. У наших собственных пациентов (16 детей) мы не обнаружили в среднем никакого статистически достоверного увеличения роста после 5 лет проведения тера-пии, хотя у некоторых пациентов наблюдалось улучшение роста в пределах 1-1,5 SDS. До сих пор не было обнаружено никаких корреляций роста с тяжестью заболевания (выражаемого че-рез величину снижения TmP/GER) или с замещением витамином D и фосфатом.
Kruse et al. впервые сообщили в проспективном исследовании изучавшем влияние рано начатой терапии на рост и обмен веществ костей. У 8 детей из пораженных семей в течение первых 3 месяцев жизни была начата адекватная терапия. Она предотвратила развитие тяжелых деформаций костей, однако, только в 2 случаях оказала положительное влияние на длины SDS.

Резюме для практики

Гипофосфатемические рахиты - это редкое наследственное заболевание. Дифференциально диагностическое выяснение гипофосфатемии имеет очень большое значение и наряду с приобретенными заболеваниями включает по меньшей мере 6 наследственных гипофосфатемических рахитов или остеомаляций (табл.2). При невыясненном семейном анамнезе или спорадически встречающихся случаях уже сегодня в отдельных случаях может принести помощь генетический поиск причины. Своевременная диагностика и адекватная терапия необходимы во избежании деформации костей. Достигается ли улучшение роста и увеличение конечных размеров с помощью интенсивно проводимого лечения остается не ясным. В изучении патофизиологических основ гипофосфатемий за последние годы достигнут значительный прогресс, важные детали однако остается не познанными.

Источник: L. Patzer /X-chromosomal vererbte hypophosphatamische Rachitis (Posphatdiabetes) / Monatschr Kinderheilkd 148:564-571

Перевод с немецкого – Ю.М.Богданов, кафедра педиатрии ФПК Северного медуниверситета, г.Архангельск
Статья опубликована на сайтеhttp://www.medafarm.ru

21.09.2005