Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Ночная астма

С. Л. Бабак
Кандидат медицинских наук, сотрудник лаборатории сна, НИИ Пульмонологии МЗ РФ, Москва
По мере накопления клинических и экспериментальных данных взгляды и представления на некоторые особенности течения бронхиальной астмы (БА) привели к целесообразности выделения и изучения некоторых ее форм. В настоящее время пристальное внимание уделяется так называемой “ночной астме” (НА), которая как критерий тяжести введена в современный консенсус по лечению и диагностике бронхиальной астмы, принятый на 5 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва,1995), и характеризуется пробуждением от дыхательного дискомфорта в ночное время. С другой стороны существуют свормированные представления о “синдроме перекреста” (OVERLAP), который определяется как сочетание явлений остановок дыхания во время сна (синдром обструктивного апноэ-гипопноэ сна) с имеющейся хронической обструктивной болезнью легких, вариантом которой является бронхиальная астма. Таким образом, в настоящее время происходит накопление знаний о природе, характере и механизмах развития такого феномена как ночные дыхательные расстройства у пациентов БА, чем и обуславлено пристольное внимание ученых разных стран к этой проблеме.
Актуальность.
В течение последних лет отмечается значительный рост больных БА (Barnes,1989) и процент больных НА среди них достаточно высок. По данным Turner - Warwick (1987 г.), одна треть больных БА страдает ночными приступами удушья, по крайней мере каждую ночь. Клиническая важность подтверждается также современными исследованиями внезапных смертей и остановок дыхания (апноэ), развивающихся у астматиков в ночные часы на фоне ночной бронхообструкции. Беспокойный сон с выраженной гипоксемией, как правило, имеет важнейшее значение в снижении умственной и физической работоспособности пациентов. Однако, несмотря на многочисленные исследования, вопросы патогенетических механизмов и лечения данного проявления БА являются спорными и до конца неизученными. Важным разделом в понимании НА является развитие воспалительного процесса в ночные часы. Однако объяснить ночную бронхоконстрикцию лишь бронхоальвеолярной клеточной инфильтрацией, наблюдаемой у пациентов с НА, было бы не совсем корректно, так как имеется огромное сродство ее и с циркардными физиологическими ритмами. Назревшая необходимость изучения особенностей возникновения клинических проявлений патологических состояний, протекающих во сне, послужила толчком к формированию нового направления в медицине - медицине сна, и открыла новую страницу в изучении патогенеза БА (Вейн,1992).
Потенциальные механизмы бронхиальной обструкции при НА.
Известно, что у большинства здоровых лиц дыхательные пути подвержены циркадным колебаниям. (Lewinsohn et al.,1960; Kerr 1973; Hetzel et al.,1977). Так, при сопоставлении циркадных ритмов бронхиальной проходимости по результатам пикфлоуметрии здоровых лиц и больных БА авторами показано, что имеется синхронный характер падения FEV₁ и PEF. Однако величина амплитуды падения у здоровых составила 8%, а у больных БА - 50% (у некоторых пациентов превышала 50%). Пациенты с таким уровнем падения ночной бронхиальной проходимости получили название "morning dippers". (Lewinsohn et al.,1960; Reinberg,1972; Soutar,Costello,Ljaduolo,1975; Clark 1977). В исследованиях Clark (1977), Gaulter (1977), Barnes (1982), показано, что наибольшее количество пробуждений, связанных с явлениями бронхоспазма, приходится на период с середины ночи до раннего утра (с 02.00 - 06.00). Bellia, Visconti (1989), изучая реакцию PEF в различное время суток, считают этот показатель диагностическим критерием ночного ухудшения проходимости бронхов. При проведении этого исследования, выявлено достоверное снижение FEV₁ в ночные часы, что свидетельствует об усилении обструкции и вероятности возникновения приступа НА. При исследовании показателей дыхания Hetsel (1977) выявил, что у больных с обострениями БА в ночное время значительно снижается FEV₁и PEF, увеличивается остаточный объем легких. Нарушается проходимость средних и мелких бронхов при исследовании функции внешнего дыхания. Дискуссия о потенциальных механизмах развития приступов ночного затруднения дыхания ведется длительное время и несмотря на множественные попытки объяснения этого феномена до сих пор остается актуальной. Найденные провоцирующие и предрасполагающие факторы каждый год подвергаются новому пересмотру и подход к ним весьма неоднозначен. Среди них следует выделить и обсудить следующие:
Контакт с аллергеном. Эзофагеальный рефлюкс и аспирация.
Положение тела (на спине). Характеристики сна (стадия и паттерн).
Ночное апноэ-гипопноэ. Переохлаждение дыхательных путей.
Прерывание регулярной терапии (синдром отмены). Воспаление дыхательных путей.
Изменение физиологических циркадных ритмов.
Контакт с аллергеном.
Значительную роль в возникновении ночных приступов удушья, по мнению ряда авторов, играют аллергены, вдыхаемые больными в постели (пух, пыль и перо). (Reinberg et al.,1972; Gervais 1972; Sherr et al.,1977). Данная гипотеза была подтверждена экспериментальной работой, в которой больным атопической астмой в течение нескольких дней проводились ингаляции пыли, что вызвало ночное ухудшение проходимости по бронхам и индуцирование приступов НА (Davies et al.,1976). В то же время, предположение о роли аллергенов в возникновении НА ставится под сомнение исследованиями Clark, Hetzel (1977 ), показывающими, что приступы НА возникает и при отсутствии аллергена.
Интересным является исследование, в котором прослежена связь реагиновых IgE-антител, участвующих в аллергической реакции с другими медиаторами и биогенными аминами. Так, выявлено что акрофаза IgЕ-антител приходится на период с 05.00-06.00 часов, то есть именно в предутренние часы происходит процесс активации и высвобождения медиаторов воспаления (IgE и гистамин), индуцирующих астмогенный ответ.
Эзофагеальный рефлюкс и аспирация.
На появление приступов удушья в ночное время, по данным Martin et al.(1982) также влияет такой фактор, как гастроэзофагеальный рефлюкс. В горизонтальном положении происходит аспирация или заброс содержимого, который может вызвать стимуляцию вагусных рецепторов, находящихся в нижних отделах пищевода, индуцируя бронхоконстрикторный эффект у больных НА. Данный, довольно часто встречающийся механизм у больных БА был в дальнейшем подтвержден целым рядом исследований. (Davis et al.,1983; Hughes et al. 1983; Riulin 1983; Waters et al.,1984; Perpina 1985; Pellicer et al.,1985). Выявление этого механизма позволяет при назначении соответствующего лечения устранить вышеописанный провоцирующий момент (Goodall et al.,1981).
Положение тела.
Дебатируется в литературе вопрос о положении тела во время сна и его связь с возникающими приступами удушья в ночные часы. Высказывалось мнение, что нарастание обструкции во время сна зависит от положения тела больного. Whyte, Douglas, (1983), считают, что положение больного не вызывает длительного бронхоспазма у больных, страдающих приступами удушья в ночное время. Проводимые исследования PEF и FRC у 31 пациента детского возраста от 2,8 до 8,3 года, у десяти из которых были частые ночные приступы, а у одиннадцати отсутствовали полностью, в положении сидя и лежа выявили значительное падение PEF в положении лежа у всех астматиков, причем процент снижения у пациентов с НА и без ночных приступов был одинаков. FRC также имело тенденцию к снижению. Уровень снижения FRC был значительным у больных с БА без ночных приступов и в контрольной группе. Авторы пытались показать, что положение во время сна больных с НА способствует развитию различных нарушений легочной функции. (Greenough et al.,1991). Результаты этого исследования согласуются с исследованиями Mossberg (1956), который показал, что в горизонтальном положении во время сна ухудшается мукоциллиарный клиренс и снижается кашлевой рефлекс, что способствует нарушению выведения секрета из бронхов и может приводит к обтурации их просвета; этот механизм отсутствует у больных с незначительным количеством мокроты (Clark et al.,1977). Таким образом, вопрос о роли положения тела в возникновении ночных приступов является неоднозначным и противоречивым.
Характеристики сонного процесса.
Роль сна в патогенезе НА также привлекает значительное внимание. Тот факт, что больные с ночными приступами страдают нарушениями сна, является бесспорным. Изучение влияния сна на развитие приступов удушья является сложной задачей как в техническом исполнении, так и из-за специфического отношения пациентов к подобного рода исследованиям. Все это вкупе составляет причину незначительного количества работ, посвященных данной проблеме, несмотря на огромный к ней интерес. В литературе встречаются работы, в которых предпринимаются попытки исследования столь сложного процесса как сон и его роли в возникновении НА. Lopes et al.(1983) измеряли общее сопротивление дыхательных путей и активность инспираторных мышц во сне. У здоровых во время сна с медленными движениями глаз общее сопротивление верхних дыхательных путей повышалось в среднем на 20-30% от показателя во время бодрствования. Исследователи сделали вывод, что изменение общего сопротивления дыхательных путей, вероятно, связано с повышением их мышечного тонуса, что приводит к увеличению работы дыхания во время сна и вследствие этого редукции затруднения дыхания. Когда же эти изменения возникают у больных с БА, обструкция во много раз возрастает. Исследования с депривацией ночного сна у пациентов с НА показали уменьшение степени ночной бронхообструкции со снижением величины показателей пикфлоуметрии вдвое (Catterall 1985; Rhind et al.,1986). Эти результаты хотя и подтверждают роль ночного сна в генезе заболевания, но не проясняют механизмов его влияния. Прерывание сна предотвращает развитие обструкции бронхов (Hetsel et al.,1987). Cчитают, что несмотря на измененный циркадный ритм бронхиального сопротивления у больных астмой, сам сон не вызывает приступов затрудненного дыхания (Сlark et al.,1989). При попытке исследования связи стадий сна с астматическими атаками выявлено, что количество приступов “разбросано” по всему периоду сна (Connoly et al.,1979) и представляется не ясной на сегодня роль какой-либо стадии в возникновении астматических приступов. Представляет интерес парадоксальная стадия сна, получившая подобное название из-за несоответствия полной мышечной релаксации и активной ЭЭГ картины, иначе REM-сон ("rapid eays movement"). При исследовании во время REM стадии у собак трахеального мышечного тонуса выявлена выраженная вариабельность тонуса от бронхоконстрикции до бронходилатации. (Soutar et al.,1975). При внутригрудном пищеводном мониторировании с целью измерения сопротивления дыхательных путей выявлено его увеличение во время NREM- сна у здоровых лиц, а при переходе в REM-сон его значения достигали уровня при бодрствовании. (Lopes et al.,1983). Однако в последующих подобных исследованиях эта закономерность у здоровых лиц не была выявлена. (Brown 1977; Ingram et al.,1977). Таким образом, определение сопротивления дыхательных путей и уровня бронхиальной проходимости в различные стадии сна является на сегодня технически неразрешимым. Имеющиеся работы, затрагивающие аспекты сна в возникновении НА, в целом недостаточны и требуют более пристального внимания, а решение подобных вопросов сталкивается с рядом объективных и субъективных проблем.
Ночное апноэ.
Неясна роль синдрома обструктивного апноэ-гипопноэ сна у больных НА. Так, в работе Shu Chan (1987) показано, что апноэ входит в "триггерный" механизм возникновении ночных приступов удушья при БА вследствие развивающейся окклюзии верхних дыхательных путей.
Переохлаждение дыхательных путей.
Развитие бронхообструкции при вдыхании сухого и холодного воздуха хорошо известно и доказано в эксперименте (Deal et al.,1979). При поддерживании постоянной температуры и влажности вдыхаемого воздуха в течение 24 часов в сутки уровень около ночной бронхоконстрикции при измерении его у здоровых лиц не снижался и держался в пределах допустимого. (Kerr,1973). При помещении астматиков в комнату, где они находились в течение ночи при температуре 36^о-37^оС^о с 100% насыщением кислорода во вдыхаемом воздухе, падения около ночной проходимости устранялись у 6 из 7 астматиков(Chen et al.,1982).
Воспаление дыхательных путей.
Воспаление дыхательных путей рядом авторов считается основополагающим фактором возникновения ночных приступов БА. Исследование бронхоальвеолярного лаважа, проведенного у 7 пациентов с НА и у 7 - без ночных приступов, показало статистически достоверный рост численности лейкоцитов, нейтрофилов и эозинофилов в ночное время, в частности в 04.00 часа утра, у больного с НА. Наблюдалась корреляция между повышением клеток воспаления и падением в эти часы PEF. В дневные часы данная закономерность не имела тенденции к росту. Все это позволило Martin et al. (1991) предположить, что воспалительный механизм в сочетании с повреждением эпителия является основополагающим фактором возникновения ночного ухудшения дыхания. Данное мнение не противоречит результатам Szefler et al.(1991).
Изменение физиологических циркадных ритмов.
Известно, что при БА имеется внутренний десинхроноз - дезорганизация циркадных ритмов многих функций организма человека (Амофф,Винер,1984). Ind et. all (1989) выделяют среди эндогенных циркадных ритмов следующие возможно, оказывающие влияние на НА: физиологические, биохимические, воспалительные. Большой интерес вызывает связь ночного ухудшения дыхания с циркадными изменениями гормонов. Reinberg et al.(1963) высказали предположение о связи ночного бронхоспазма с низким уровнем экскреции с мочой 17-гидроксикортико-стероидов. В 1969г. Reinberg et al. подтвердили мнение, что уровень циркулирующих катехоламинов снижается в ночные часы. Connoly (1979), Soutar (1977) выявили связь ночного ухудшения PEFR с уровнем циркулирующих стероидов. В других исследованиях показана не только синхронность падения PERF и циркулирующих катехоламинов, но и связь со снижением уровня гистамина и циклических нуклеотидов (Barnes et al.,1980; Reinhardt et al.,1980). Являются интересными результаты, полученные Reinberg в 1972 году, когда при введении АКТГ здоровым лицам были определены следующие закономерности: максимальное увеличение кортизола и МОС отмечалось при введении АКТГ в 7.00, минимальное - в 21.00. Однако ранее Hetsel (1980),Clark (1980) показали, что колебания МОС сохранялись и на фоне постоянного введения глюкокортикоидов, что вполне согласуется с высказанным ранее Reinberg (1972) предположением о существовании у некоторых больных кортизол резистентных эффекторных клеток бронхов. Вероятнее всего, у больных БА могут сочетаться разные циркадные ритмы проходимости бронхов и экскреции катехоламинов с мочой. На основании этих работ, достаточно интересных и противоречивых, можно предполагать, что глюкокортикоидная недостаточность надпочечников у больных БА может способствовать появлению ночных приступов, не являясь единственным патогенетическим механизмом.
Закономерности изменения циркадной ритмики медиаторов и рецепторного аппарата клетки в сочетании исследования уровня гормонов у больных НА прослеживаются в работе Szefler (1991), Ando et al.(1991). Содержание гистамина в плазме, адреналина, кортизола, цАМФ и b - адренорецепторов на лимфоцитах периферической крови исследовались у 7 больных НА,10 здоровых лиц и у 10 астматиков без ночных приступов в 04.00 утра и в 16.00. Отмечалось повышение в 2 раза концентрации гистамина в крови в 16.00 у всех исследуемых лиц, а также содержание адреналина, кортизола на лимфоцитах периферической крови. Уровень снижения их в ночные часы был неодинаков в исследуемых группах и преобладал у больных НА. Наиболее изучена связь изменения проходимости бронхов с содержанием адреналина. Можно считать твердо установленным, что снижение уровня циркулирующего адреналина, происходящее в 3-4 часа ночи, коррелирует с ухудшением проходимости бронхов, которое приводит к приступам удушья (Hetsel, 1981). Ночное ухудшение проходимости бронхов, совпадающее со снижением уровня адреналина в крови, позволило высказать предположение о том, что ослабление эндогенной b -стимуляции в ночное время может вызвать ухудшение проходимости бронхов как за счет спазма гладких мышц, так и за счет дегрануляции тучных клеток, вызывающих повышение уровня гистамина. У здоровых же, несмотря на схожие циркадные изменения содержания адреналина, повышения уровня гистамина не наблюдается. Это объясняется скорее всего тем, что не сенсибилизированные тучные клетки более стойки, и для их нормального функционирования достаточен менее высокий уровень адреностимуляции (Ryan et al.,1982). Horn (1984), Clark et al.(1984) при введении адреналина в ночное время получили положительный результат снижения уровня гистамина в крови. Прием b -стимуляторов уменьшал степень ночного падения бронхиальной проходимости бронхов у больных БА, то есть циркадный ритм проходимости бронхов зависит не только от функционирования симпатико-адреналовой системы, но и от других регулирующих систем.
Известно, что в ночное время суток повышается бронхоконстрикторный тонус блуждающего нерва (Baustw, Bohnert, 1969). Это положение подтверждено в эксперименте при ваготомии и вызванного вследствие этого значительного снижения тонуса бронхиальных путей во время REM-сна у собак (Sullivan et al.,1979). В клинических исследованиях на больных с НА (слепые плацебо контролируемые исследования) было показано, что атропин, вводимый внутривенно в дозе 30 мг, и ипратропиум бромид, вводимый при помощи небулайзера в дозе 1 мг, вызывают повышение бронхиальной проходимости. В то же время отмечается, что механизмы и интерпретация полученных данных затруднены. Так, было установлено, что уровень цГМФ снижается в ночное время, когда повышается тонус n.vagus, однако механизм связи между ними не ясен и требует уточнения (Reinchardt et al.,1980). Было также указано, что вагусные блокады не влияют на концентрацию адреналина в плазме крови. Указывается также ингибиция чувствительности бронхов на гистамин.
Не адренергическая - не холинергическая иннервация (НАНХИ).
Не адренергическая - не холинергическая иннервация (НАНХ) занимает не мало важное место в регуляции около ночной проходимости. Активность НАНХ-системы, включающая тормозящие и возбуждающие компоненты, в настоящее время интенсивно изучается в клинике внутренних болезней. НАНХ-волокна, возможно, единственные, обладающие ингибирующим воздействием на гладкую мускулатуру бронхов человека. Нарушение бронходилататорной вазоинтестинальной не адренергической иннервации при БА может объяснить полную бронхоконстрикцию(Ollerenshaw et al.,1989). Чувствительные нейропептиды, включающие субстанцию Р, нейрокинины и кальцитонин ген вызывающий пептид, могут высвобождаться из С-волоконных окончаний с возможным вовлечением в действие механизма аксон рефлекса (Barnes,1986). Бронхиальная гиперреактивность также подвержена циркадным колебаниям. О том, что бронхиальный ответ при ингалировании в течение ночи гистамина и аллергенов повышается, показано в ряде работ (De Vries,1962; Gervais,1972). В гиперреактивности бронхов в ночное время играют роль повышение бронхомоторного тонуса и проницаемость слизистой, а также состояние рецепторов. Таким образом, несмотря на достаточно обширные изыскания, механизмы возникновения ночных приступов на сегодня являются не достаточно ясными. Крайне трудно выявить отдельный патогенетический фактор.
Таким образом, ночная астма может быть определена как довольно частое, сложное клинико-морфологическое и патофизиологическое состояние, в основе которого лежит гиперчувствительность бронхов. Это обусловлено различными механизмами, включающими как повышение активности различных физиологических циркадных ритмов (ритмические изменения просвета дыхательных путей, изменение симпатической, парасимпатической, не адренергической, не холинергической иннервации), так и снижение уровня циркуляции кортизола, адреналина, обладающих противовоспалительным действием. Вся эта сложная гамма явлений ведет к развитию спазма гладкой мускулатуры бронхов, повышению проницаемости капилляров, развитию отека слизистой оболочки дыхательных путей и, как следствие - к обструкции бронхов в ночное время.
ЛЕЧЕНИЕ НОЧНОЙ АСТМЫ
Современные исследования природы НА, выявившие неоднородность и разнообразие причин ночной бронхоконстрикции, побудили пересмотреть существующие до начала 90-х годов подходы к терапии данной патологии. Необходимо остановиться на том, что само существование у пациентов НА предполагает утрату контроля над состоянием больного, а значит требует повышения активности проводимой терапии (Reinhardt et al.,1980; Van Aalderan et al.,1988). Довольно спорным можно считать устоявшееся мнение о том, что первым шагом является назначение адекватных доз ингаляционных стероидов (Horn 1984; Clark et al.,1984) или пероральный короткий курс таблетированных гормональных препаратов в сочетании с терапией b ₂-агонистами пролонгированного действия, приводящих к значительному уменьшению гиперреактивности бронхов и снижению воспаления слизистой оболочки бронхиального дерева (Kraan et al.,1985). Считалось, что и пероральные b₂-агонисты, при однократном вечернем приеме, будут предотвращать ночную бронхоконстрикцию прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру бронхов и непрямым воздействием на тучные клетки, являющиеся основными клетками-участниками воспалительного процесса.
К сожалению, ночная астма оказалась устойчивой к обычной противоастматической терапии, а ночное ухудшение дыхания во многих случаях является ответной реакцией организма на повышение дозы b ₂-агонистов в проводимой терапии (Gastello et al.,1983), хотя бронхоконстрикция всегда быстро купируется применением бронходилататора (Pedersen,1985;Rhind et al.,1985). Последние работы по исследованию воздействия пролонгированных форм b₂-агонистов на тучные клетки, при длительном их применении, показали возможное снижение их эффективности, связанное с изменением числа рецепторов, экспонированных на внешней поверхности плазматической мембраны клеток воспаления и клеток гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева (Neuenkirchen et al.,1990). Ингаляционные формы этих препаратов, наиболее используемые во врачебной практике, способствуют частым пробуждениям пациентов и как результат - нарушают сон и дестабилизируют нормальные физиологические ритмы. Поэтому вполне обоснованным можно считать сочетание пролонгированных форм b₂-агонистов с мембрано стабилизирующими лекарственными препаратами, интерес к которым многократно возрос, и в связи с чем они приобретают все большее значение в терапии больных БА(Stiles et al.,1990). Останавливаясь ниже на лекарственных препаратах различных групп, хочется подчеркнуть значение пролонгированных препаратов с контролируемым выходом лекарственного вещества, являющихся, пожалуй, единственным вариантом медикаментозного лечения ночной астмы. Применение высоких технологий к созданию подобных препаратов, удобство применения для пациента, высокая степень очистки наполнителя и минимальный риск побочных реакций - вот те немногие неоспоримые качества, выдвигающие подобные лекарственные средства на первое место при выборе медикаментозной терапии.
Теофиллины являются основными препаратами, применяемыми в терапии БА. Пролонгированные ("ретард") формы открыли новую страницу в лечении и профилактике ночных приступов удушья (Martin et.al.,1984).
Фармакологическое действие теофиллинов (ТФ) основано на ингибировании фосфодиэстеразы и увеличении накопления в тканях циклического аденозинмонофосфата, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры бронхов, сосудов мозга, кожи, почек, а также угнетает агрегацию тромбоцитов и обладает стимулирующим действием на дыхательный центр. При приеме внутрь ТФ хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация препарата достигается через 0,5-2 часа. Характер пищи может влиять на биодоступность и уровень ТФ в плазме, которые, в частности, снижаются при белковой диете (Федосеев и др.,1987). При терапевтических уровнях концентраций в плазме здоровых людей, ТФ на 60% находится в свободной форме. Общий клиренс ТФ при внутривенной инфузии составляет 63,4 мл/мин при периоде полу выведения 6,7 часа (Федосеев,1987). Существенных отличий в периоде полу выведения при энтеральном и внутривенном введении ТФ не найдено (соответственно 6,6 и 6,1 часа). Индивидуальные колебания периода полу выведения имеют размах от 3 до 13 часов (Jonkman,1985). Кроме того, теофиллиновый метаболизм подвержен циркадным изменениям (Busse, 1985), и назначение суточной дозы в вечернее время (Jonston et al., 1986) создавало наибольшую концентрацию в плазме в ранние утренние часы, когда риск возникновения затруднения дыхания был наиболее высок, что благоприятно влияло на бронхиальную проходимость (Чучалин, Калманова,1992). При назначении препарата с традиционным 2-кратным приемом ( пролонгированные 12-часовые формы) пациентам с астмой происходит недостаточное контролирование затруднения дыхания в утренние часы, так как ночью ухудшается всасывание ТФ и создается концентрация значительно более низкая, чем в дневные часы, особенно у лиц пожилого возраста (Schlueter,1986). В исследованиях Govard (1986), препарат назначался однократно, в вечернее время в максимальной суточной дозе. Одноразовая максимальная доза не вызывала увеличения побочных эффектов, и такой режим дозирования наиболее оптимален у больных НА. Анализ влияния ТФ на характер и степень нарушения сна у пациентов с ночной астмой проводился Мадаевой с соавт. (1993). Исследования показали, что применение препарата "теопэк" в дозе 450 мг однократно в вечернее время (перед сном) достоверно снижало приступы удушья в ранние утренние часы. Достоверно улучшалась и около ночная проходимость по бронхиальному дереву, хотя паттерн (рисунок) дыхания отличался тенденцией к гиповентиляции. Достоверное улучшение наблюдалось и в группе больных, сочетающих ночное апноэ и НА; количество приступов апноэ резко уменьшалось на фоне терапии теопэком. Однако, как показали проводимые исследования, ТФ не способствуют улучшению самой структуры сна, а во многих случаях ухудшают качественные и количественные показатели, значительно измененные изначально, что характерно для течения НА.
Таким образом, обладая рядом неоспоримых преимуществ, моно-терапия ТФ, тем не менее, имеет ряд существенных недостатков, резко ограничивающих ее применение. Именно поэтому в последние годы целый ряд исследователей (Pedersen,1985; Rhind,1985; Vyse,1989) предлагают комбинированную терапию, сочетающую разовый прием суточной дозы ТФ с терапевтической дозой препарата циклопирролонового ряда (зопиклон, иммован). Препараты циклопирролонового ряда обладают высокой степенью связывания на рецепторном комплексе ГАМК в центральной нервной системе, тем самым укорачивая период засыпания, уменьшают количество ночных пробуждений, сохраняя при этом нормальную структуру сна (не уменьшая в ней доли быстрого сна и улучшая цикличность сна). Рекомендуемая доза составляет 7,5 мг (1 таб.) для однократного приема перед сном курсом в 2-4 недели. Рекомендуется следующий режим дозировокт теофиллина:
1. Первую неделю лечение начинают с однократного приема 500 мг перед сном:

пациенты с массой тела менее 40 кг начинают прием с однократной дозы равной 250 мг;
- для курильщиков доза препарата составляет 14 мг/кг массы тела с делением указанной дозы на 2 приема: 2/3 вечером перед сном, 1/3 утром при пробуждении;
- для пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и нарушениями функции печени доза препарата составляет 8 мг/кг массы тела;

2.Через неделю переходят на прием постоянной однократной дозы:

- при массе тела менее 70 кг - 450 мг перед сном;
- при массе тела более 70 кг - 600 мг перед сном.

Мембраностабилизирующие препараты.
Из этой группы препаратов наибольший интерес представляет кромогликат натрия (интал), действие которого основано на ингибировании высвобождения медиаторов аллергической реакции из “ситизированных клеток” (в легких ингибирование медиаторного ответа предотвращает развитие как ранней, так и поздней стадии астматической реакции в ответ на иммунологические и другие стимулы). Особенностью препарата является обратимая связь с белками плазмы (около 65% ) и не подверженность его метаболическому распаду, в связи с чем он выводится из организма в неизмененном виде с мочой и желчью приблизительно в равных количествах. Вторым препаратом, обладающим мембрано стабилизирующим действием, является недокромил натрия (тайлед), действие которого основано на препятствии высвобождения гистамина, лейкотриена С₄, простогландина D₂, и прочих биологически активных веществ из популяции тучных клеток (мастоцитов) и других клеток, участвующих в воспалительной реакции бронхов. Длительное применение препарата уменьшает гиперреактивность бронхов, улучшает дыхательную функцию, уменьшает интенсивность и частоту возникновения приступов удушья и выраженность кашля(Сalhoun,1992). Современные формы препарата в виде мелкодисперсного порошка и дозированного аэрозоля, позволяют абсорбировать из дыхательных путей в системный кроваток лишь 5% от дозы. Остальные 95% выводятся из легких с током выдыхаемого воздуха или оседают на стенках ротоглотки, затем проглатываются и выводятся из организма через пищеварительный тракт. Следует подчеркнуть, что несмотря на что интал - мелкодисперсный порошок-пудра, он не эффективен при проглатывании капсулы, а действие препарата развивается лишь при непосредственном контакте со слизистой дыхательных путей. По данным работы Fisher, Julyas (1985) состояние больных с НА достоверно улучшалось в 85% случаев при регулярном его применении. Видимо, кромогликат натрия является тем препаратом, который лежит в основе профилактического лечения больных с НА.
Глюкокортикостероидные препараты широко используются в виде ингаляционных форм для лечения тяжелых форм БА. Местно воздействуя на слизистую бронхов с противовоспалительным, антиаллергическим и антиэкссудативным действием, восстанавливая реакцию больного на бронходилататоры, они, однако, не нашли своего широкого применения у больных с НА. Вопрос их назначения является спорным, так как при их назначении в максимальной суточной дозе в утренние часы отмечается учащение и утяжеление приступов удушья в ночное время (Givern, 1984). Применение ингаляционных форм стероидных препаратов является спорным при ночных приступах удушья у пациентов с легкой и среднетяжелой формой БА и показано у больных тяжелой формой БА в качестве базисной поддерживающей терапии.
Симпатомиметики являются мощными бронходилататорами. Наибольшим эффектом обладают избирательно действующие b ₂-адреностимуляторы. Эти препараты являются резистентными к действию катехол-О-метилтрансферазы, предотвращают выделение гистамина, медленно реагирующей субстанции из тучных клеток и факторов хемотаксиса нейтрофилов (лейкотриенов и простагландина D₂). Создание пролонгированных форм этих препаратов явилось новой страницей в профилактике ночных приступов удушья. Основного внимания заслуживают два типа препаратов: 1) пролонгированные 12 часовые формы на основе соли гидроксинафтойной кислоты сальметерола - препарат “Серевент” (Serevent) фирмы “GLAXO” аэрозольного применения; 2) препараты с контролируемым выходом лекарственного вещества перорального применения на основе сальбутамола сульфата - осмогенная таблетка "Сальтос" (Россия), “Вольмакс” (Volmax) фирмы “GLAXO”. Способность к контролируемому выходу лекарственного вещества позволяет создавать оптимальные терапевтические концентрации в ночное время, что, соответственно, ставит вопрос о режиме дозирования для получения стойкого эффекта. В работе Heins (1988) при сравнении симпатомиметиков и теофиллинов пролонгированного действия побочные эффекты (тахикардия и тремор) преобладали у b₂-адреностимуляторов. Аналогичные данные были получены и в работе Scott (1987). Arnaud et al., (1991) попытались показать эффект применения пролонгированных форм симпатомиметиков у больных НА в сравнении с теофиллинами медленного высвобождения у 49 пациентов с ночными приступами удушья. В результате исследования обнаружилась большая выраженность побочных эффектов при применении теофиллинов, чем симпатомиметиков (тремор, тахикардия). Количество пробуждений от астматических приступов достоверно уменьшалось при однократном приеме в вечернее время обеих групп препаратов, причем эффективность симпатомиметиков была значительно выше несмотря на более низкую концентрацию. Показатели бронхиальной проходимости улучшались одинаково при применении как теофиллинов, так и симпатомиметиков. На основании этого был сделан вывод о предпочтительном назначении симпатомиметиков у больных с НА для надежного контроля приступов ночного удушья. В работе Dahl, Harving (1988) показано, что и при назначении 12-часовых форм симпатомиметиков в аэрозоле в вечерние часы у пациентов с НА показатели бронхиальной проходимости достоверно улучшались. При применении 12-часовых таблетированных форм (Koeter,Postma,1985) - 2/3 суточной дозы вечером и 1/3 суточной дозы утром, отмечена аналогичная зависимость. При сравнительном изучении симпатомиметиков и глюкокортикостероидов (Dahl,Pederson,1989) предпочтение отдавалось симпатомиметикам, хотя в некоторых случаях показана эффективность лишь при их комбинированном применении. Сравнительный анализ симпатомиметиков и антихолинергических препаратов не показал значительной разницы при измерении показателей проходимости (Wolstenholme, Shettar, 1988). Противоречивость получаемых данных в разные годы, возможно объясняется как не совершенностью технологического процесса приготовления лекарственного препарата (зависимость от наполнителя, размеров действующих частиц и сама форма приготовления), так и отсутствием анализа влияния препарата на характер, глубину, цикличность ночного сна и изменения циркадных ритмов у пациентов с НА, поскольку последние подвержены значительной вариабельности и патологической изменчивости под действием различных фармакологических веществ (Dahl, Pederson, 1990).
Оценка влияния симпатомиметиков, теофиллинов и их комбинации на показатели ночного сна и изменение биоэлектрической активности мозга проводилась Мадаевой с соавт. (1993) методом полисомнографического исследования 20 пациентов с НА, которым были назначены вышеперечисленные препараты с приемом всей суточной дозы лекарственного вещества в вечерние часы перед сном. Данное исследование проводилось на фоне применения ингаляционных глюкокортикостероидов и, по мере необходимости, дополнительных доз симпатомиметиков (при затруднении дыхания), поскольку все больные страдали БА средней степени тяжести в фазе обострения. У всех больных в течение ночи наблюдалось от 2 до 4 приступов удушья с характерной временной зависимостью: наиболее тяжелые приступы удушья совпадали с серединой ночи (02-03 часа) и предутренними часами (04-06 часов). В результате исследования получены следующие данные: а) симпатомиметики оказывали выраженное бронходилатирующее действие, уменьшали степень ночной бронхообструкции, однако обладали выраженным кардиотоксическим действием у пациентов с уже имеющимися нарушениями ритма (наблюдался рост числа желудочковых экстрасистол со 100 до 500 в течение ночи); б) симпатомиметики достоверно ухудшали показатели сна, периоды глубокого сна (3-4 стадии) уменьшались с одновременным увеличением поверхностного сна (1-2 стадии). Кроме того, отмечено учащение периодов пароксизмальной активности и нарастание патологического (alpha-deltha) сна с одновременным ростом числа транзиторных и полных пробуждений. При этом у пациентов с явлениями ночного апноэ сохранялся, и даже увеличивался, индекс апноэ-гипопноэ - показатель, отражающий количество нарушений дыхания в течении одного часа; в) комбинированные препараты теофиллин+симпатомиметик (комбипек) оказались менее эффективны, чем каждый из них в отдельности, кроме того обладая синергизмом воздействия на корковые и подкорковые структуры головного мозга, эта комбинация вызывала активизацию патофизиологической картины у пациентов во время ночного сна, ухудшала течение ночных приступов удушья и даже сохраняла свое подобное влияние и в дневные часы.
Таким образом, применение у пациентов препаратов группы симпатомиметиков возможно только при наличии “индивидуальных показаний” и после проведения развернутого полисомнологиче