Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия

К.м.н. С.Н. Авдеев
НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) повсеместно является одной из ведущих причин заболеваемости и летальности. Летальность от ХОБЛ занимает 4–е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности [20]. Основной причиной обращения больных ХОБЛ за медицинской помощью является развитие обострений заболевания, которые часто требуют не только назначения дополнительной терапии, но и госпитализации больных.
Развитие обострений заболевания является характерной чертой течения ХОБЛ, частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более низкому качеству жизни [37], и, возможно, ведет к более быстрому прогрессированию заболевания [17]. Более того, тяжелое обострение заболевания является основной причиной смерти больных ХОБЛ [46].
Общепринятого определения обострения ХОБЛ на сегодняшний день пока нет. Недавно Рабочей Группой специалистов США и Европы по болезням легких было предложено следующее определение: обострение ХОБЛ – это относительно длительное (не менее 24 часов) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии [35].
Критерии обострения ХОБЛ, основанные на симптомах и признаках заболевания, представлены в таблице 1.

Причины обострения у больных ХОБЛ
Инфекции бронхиального дерева традиционно рассматриваются, как ведущая причина обострения ХОБЛ [8]. Однако нередко причинами обострения заболевания могут быть и неинфекционные факторы: атмосферные поллютанты, застойные явления в малом круге кровообращения, тромбоэмболии ветвей легочной артерии, бронхоспазм, ятрогенные причины (неадекватная кислородотерапия, седативные препараты) и др. [20] (табл. 2).

Бактериальные патогены выявляются у 50–60% больных с обострением ХОБЛ, наиболее часто присутствуют три микроорганизма: нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. На основе мета–анализа 65 исследований Leeper и соавт. показали, что в течение последних 20 лет при обострении ХОБЛ снизилась доля S. pneumoniae и возросла частота выявления M. catarrhalis и причины такого «смещения» микробного спектра не известны (табл. 3) [26]. В большинстве проведенных исследований роль бактериальных патогенов у больных ХОБЛ изучалась при помощи микробиологического анализа экспекторированной мокроты, между тем серьезным недостатком данного метода является проблема контаминации бронхиального секрета микрофлорой верхних дыхательных путей. Более надежным методом оценки спектра патогенов инфекций нижних дыхательных путей является техника защищенной щеточной биопсии (ЗЩБ). Достоинством этого метода является отсутствие контакта образца из дистальных дыхательных путей с орофарингеальным секретом, что исключает контаминацию материала микроорганизмами верхних дыхательных путей [45]. Данные о бактериальных возбудителях обострения ХОБЛ, полученные в исследованиях, проведенных с использованием техники ЗЩБ, подтверждают значение ведущей «тройки» в генезе обострения ХОБЛ (табл. 4).

У больных с далекозашедшими стадиями ХОБЛ возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов. Исследование Eller и соавт. выявило среди причинных факторов обострения ХОБЛ очень высокую частоту Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp.: на их долю пришлось 48,2% всех причин бактериальных обострений ХОБЛ, причем среди больных с объемом форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) доля грамотрицательных микроорганизмов составила 63,5% [18]. В исследовании Miravitlles и соавт., микроорганизм Pseudomonas aeruginosa был выявлен у 15% госпитализированных больных с обострением ХОБЛ, причем фактором, имеющим очень высокую связь с инфекцией синегнойной палочкой, явился показатель ОФВ₁ менее 50% [30].
Атипичные микроорганизмы также играют роль в развитии обострений ХОБЛ. Общая доля Mycoplasma pneumoniae среди всех возбудителей обострения ХОБЛ составляет 6–9% [33], а Chlamydia pneumoniae – 5–7% [10]. В некоторых регионах мира (Турция, Испания) Ch. pneumoniae является причиной 18–22% всех инфекционных обострений ХОБЛ [42,33]. Определенную роль в генезе обострения ХОБЛ могут играть и Legionella spp.: в недавно проведенном исследовании в Израиле легионеллезная инфекция была выявлена у 17% (!) больных с обострением ХОБЛ [27].
Вирусная инфекция может быть причиной до 30% всех обострений ХОБЛ [8]. В проспективном исследовании Seemungal и кол. (наблюдение за 89 больными ХОБЛ проводилось в течение 2 лет) вирусные инфекции являлись причиной обострения ХОБЛ в 30% случаев, причем в 27% были выявлены риновирусы и лишь в 3% – вирусы гриппа [37]. Сходная частота вирусных инфекций при обострении ХОБЛ (28%) была показана в исследовании Goh и соавт. во время трех летнего наблюдения за 90 больными, причем основную роль в развитии обострения играли вирусы гриппа А – 20% [21]. Возможно, такие различные результаты по вирусологической картине в данных исследованиях связаны с сезонными колебаниями вирусных инфекционных заболеваний.
Значение антибиотикотерапии при обострении ХОБЛ
Рациональность использования антибиотиков при обострении ХОБЛ является предметом дискуссий и в наши дни [24]. Основным аргументом противников антибактериальной терапии при обострении хронического бронхита является возможность спонтанного разрешения обострения: в процесс воспаления вовлекается только слизистая бронхов, и поэтому часто наступает спонтанная ремиссия обострения даже без этиотропной терапии. Действительно, в некоторых исследованиях не было отмечено значительных различий в терапии антибиотиками и плацебо. В рандомизированном контролируемом исследовании Sachs и соавт., изучалась динамика клинических (одышка, свистящее дыхание, кашель, продукция мокроты), функциональных (пиковая объемная скорость) и микробиологических параметров у 195 амбулаторных больных с обострением хронического бронхита [36]. В зависимости от вида терапии все больные были разбиты на 3 группы: группа ампициллина (500 мг три раза в сутки), группа ко–тримоксазола (960 мг два раза в сутки) и группа плацебо. Ни по одному из изучаемых показателей не было выявлено достоверных различий между группами через 7, 21 и 35 дней. Даже динамика разрешения такого показателя, как гнойность мокроты, была одинакова во всех группах.
Однако благоприятный эффект антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ зависит, в первую очередь, от тяжести заболевания. Например, в наиболее часто цитируемом рандомизированном плацебо–контролированном исследовании Anthonisen и соавт., включавшем 173 больных с обострением хронического бронхита, было показано, что у больных с I типом обострения (наличие 3–х больших критериев, см. табл. 1) успех терапии наблюдался в 63% в группе больных, получавших антибиотики, и в 43% – у больных группы плацебо (p<0,05) [7]. В то же время успешное разрешение обострения наблюдалось примерно с одинаковой частотой у больных с менее тяжелыми обострениями: при II типе обострения (наличие 2–х больших критериев) – 70% и 60% в группах терапии антибиотиками и плацебо, и при III типе обострения (наличие 1–го большого критерия) – 74% и 70% соответственно (различия недостоверны).
Мета–анализ рандомизированных исследований, проведенных с 1955 до 1994 год, также подтвердил эффективность терапии антибиотиками по сравнению с плацебо у больных с обострением хронического бронхита (Saint et al., 1995). Данный анализ показал, что терапия антибиотиками приводит к более быстрому разрешению обострения и достоверному улучшению функциональных легочных показателей (повышению пиковой скорости выдоха в среднем на 10,8 л/мин).
Преимущества антибиотикотерапии при обострении ХОБЛ были подтверждены в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 369 больных [4]. В исследование было включено 246 мужчин (средний возраст 62,7±8,6 лет), из них 190 получали амоксициллин/клавуланат и 179 пациентов – плацебо. Клинический успех терапии достоверно чаще наблюдался у больных, получавших антибиотик по сравнению с группой плацебо: 86,4% против 50,3% больных (p<0,01). Ретроспективный анализ результатов этого исследования показал, что при терапии антибиотиками наблюдалось достоверное увеличение показателя ОФВ₁ (от 1,4±0,5 до 1,5±0,5 л) по сравнению с группой плацебо (от 1,4±0,5 до 1,4±0,5 л) (p<0,01) [5].
Очень важные данные были получены совсем недавно в рандомизированном контролируемом исследовании Noiura и соавт. [34]. В исследование было включено 93 больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью, получавших респираторную поддержку. Оказалось, что 10–дневный курс терапии офлоксацином приводит к снижению летальности больных (4% против 22% в группе плацебо, р= 0,01), длительности госпитализации (14,9 против 24,5 дней, р=0,01) и числа дополнительно назначенных антибиотиков (6% против 35% в группе плацебо, р=0,0006).
Таким образом, антимикробная терапия не только ускоряет разрешение обострения и улучшает функциональные показатели, но и способна влиять на прогноз больных с тяжелым обострением ХОБЛ.
Выбор антибиотиков при обострении ХОБЛ
Итак, роль антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ считается доказанной. Однако выбор какого препарата является адекватным в данной ситуации? В исследовании Anthonisen и соавт. использовалось несколько антибиотиков (триметоприм–сульфаметоксазол, ампициллин и доксициклин), причем считалось, что выбор антибиотика не имеет большого значения, так как все выбранные препараты примерно равноценны. Более того, большинство из проведенных исследований, посвященных сравнению антибактериальных препаратов при обострении ХОБЛ, имели задачу показать эквивалентность нового препарата старому, но выбор препарата сравнения также не считался важным. Однако ввиду различий между антибактериальными препаратами по спектру активности в отношении основных респираторных возбудителей и по картине антибактериальной резистентности очевидно, что выбор антибиотика может иметь важное значение для успешной терапии обострения ХОБЛ.
Справедливость этого положения была продемонстрирована недавно Destache и соавт., которые в ретроспективном исследовании 224 эпизодов обострения ХОБЛ показали влияние выбора антибиотика на эффективность и стоимость терапии [16]. Все препараты, назначаемые больным ХОБЛ, были разделены на три группы:
– препараты 1–й линии (амоксициллин, ко–тримоксазол, эритромицин и тетрациклин);
– препараты 2–й линии (цефрадин, цефуроксим, цефаклор и цефпрозил);
– препараты 3–й линии (амоксициллин/клавуланат, азитромицин и ципрофлоксацин).
Число неудач терапии обострения ХОБЛ оказалась значительно выше при терапии препаратами 1–й линии по сравнению с препаратами 3–й линии (19% и 7%, р<0,05) (рис. 1). Кроме того, больные, получавшие терапию препаратами 3–й линии, по сравнению с пациентами, принимавшими антибиотики 1–й линии, реже нуждались в госпитализации (12% и 69%, р<0,02), характеризировались более длительным периодом между обострениями (34 нед. и 17 нед., р<0,02), и затраты на их терапию были минимальными (табл. 5).

Рис. 1. Число неудач терапии различными антибиотиками при терапии обострения ХОБЛ (Destache et al., 1999)
В другом ретроспективном исследовании, проанализировавшем 363 обострений ХОБЛ в течение 18 месяцев, изучались исходы антибактериальной терапии – число рецидивов обострений [3]. Общее число рецидивов обострений (вынужденный визит больного на 14–й день) составило 22%. Мультивариантный анализ показал, что ведущим фактором риска рецидива является отсутствие антибактериальной терапии (32% против 19% у больных, получавших антибиотики, p<0,001). Выбора препарата также оказывал большое влияние на результаты терапии: при терапии амоксициллином число рецидивов было много выше по сравнению с терапией другими препаратами (54% против 13%, p<0,01) и даже выше, чем у больных, не получавших антибиотики (p= 0.006) (рис. 2). Возможным объяснением большого числа неудач при терапии амоксициллином является высокая резистентность основных патогенов к данному антибиотику в центрах, где проведено исследование.
На основании факторов риска больных, возраста, функциональных особенностей больных было предложено несколько классификационных схем обострения ХОБЛ, позволяющих рекомендовать выбор того или иного антимикробного препарата. Задачей таких схем является снижение шансов неуспеха при эмпирической терапии обострения ХОБЛ. В таблицах 6 и 7 представлены примеры схем назначения основных антибиотиков при обострении ХОБЛ. Данные схемы были предложены Интернациональной Группой специалистов по легочным и инфекционным заболеваниям [22] и Франкоговорящим Обществом Инфекционных Заболеваний (SPILF, 2001). Данные классификационные схемы оказывают значительную помощь в выборе оптимального антибиотика при обострении ХОБЛ, однако строгих доказательств преимущества предлагаемой стратегии пока не получено (Ball & Make, 2000).

Рис. 2. Число рецидивов обострений ХОБЛ после терапии различными антибиотиками (Adams et al., 2000)
Большинство экспертов в настоящее время сходятся во мнении, что антибиотики показаны больным с обострением ХОБЛ, которые соответствуют:
– критериям Anthonisen (усиление одышки, увеличение объема мокроты и усиление «гнойности» мокроты);
– критериям Ball (наличие более 4–х обострений в течение последнего года и/или наличие сопутствующих сердечно–сосудистых заболеваний);
– критериям острой дыхательной недостаточности;
– критериям тяжелой степени бронхиальной обструкции (ОФВ₁<35% от должных) [19,41].
Особо пристального внимания заслуживает инфекция Pseudomonas spp., так как требует специфической и более длительной антимикробной терапии. Высокий риск возникновения инфекции Pseudomonas spp. может быть связан с низкими функциональными легочными показателями больных, приемом стероидов, частыми курсами антимикробной терапии, низким питательным статусом больных и наличием бронхоэктазов [42].
Антибиотики, используемые для терапии обострения ХОБЛ
Антибиотик, применяемый для терапии обострения ХОБЛ, должен обладать следующими свойствами:
– высокая активность против большинства наиболее встречаемых и наиболее вероятных микроорганизмов;
– хорошая пенетрация в слизистую бронхов и бронхиальный секрет;
– низкая токсичность, низкая частота развития побочных эффектов;
– простота приема;
– оптимальное соотношение цена/эффективность.
В настоящее время основное значение для терапии инфекционных обострений ХОБЛ имеют антимикробные препараты групп b-лактамов, макролидов и фторхинолонов.
b-лактамные антибиотики
Амоксициллин является одним из наиболее хорошо изученных и широко используемых антибиотиков при терапии обострений ХОБЛ. В настоящее время он не рекомендован к использованию в странах с высокой распространенностью микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы [3], однако сохраняет свое значение в регионах с невысокой устойчивостью к нему H. influenzae. По данным исследования PROTEKT, число b-лактамаз–продуцирующих H. influenzae в мире колеблется от 1,8% до 65% [25]. Согласно российским данным, число резистентных штаммов H. influenzae не превышает 5% [2], что позволяет по–прежнему рекомендовать амоксициллин при обострении ХОБЛ. Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой обладает высокой активностью против H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующих b-лактамазы, а также против других грамотрицательных микроорганизмов (кроме P. aeruginosa), благодаря чему комбинированный препарат может использоваться при терапии тяжелых обострений ХОБЛ.
Некоторые пероральные цефалоспорины II–III генераций (цефуроксима аксетил, цефиксим) также могут применяться у больных с обострением ХОБЛ. Данные препараты имеют удобный режим дозирования (1–2 раза в сутки) и достаточную активность по отношению к основным респираторным патогенам, включая и грамотрицательную флору (цефиксим имеет более низкую активность к S. pneumoniae). Недостатком всего класса b-лактамных антибиотиков является субоптимальная легочная фармакокинетика (невысокие концентрации в тканях и биологических жидкостях) [39].
Макролиды
Новые макролиды (азитромицин, кларитромицин) обладают значимыми преимуществами перед эритромицином: высокая стабильность в кислотной среде, меньшая зависимость биодоступности от приема пищи, хорошая переносимость. Препараты имеют длительный период полувыведения, обеспечивают более высокие концентрации в тканях и жидкостях организма и имеют удобный режим дозирования (1–2 раза/сут.). Новые макролиды сохраняют высокую активность по отношению к грамположительным бактериям и атипичным микроорганизмам, кроме того, характеризуются хорошей активностью в отношении H. influenzae (особенно азитромицин), что позволяет использовать их при обострении ХОБЛ [11]. Растущая в мире устойчивость S. pneumoniae к макролидам пока не является проблемой для России – по данным многоцентрового исследования ПеГАС–1, устойчивые к макролидам штаммы пневмококков были выявлены в 6% случаев [1]. По данным мультинационального исследования PROTEKT, число штаммов H. influenzae, резистентных к азитромицину и кларитромицину, составляет 0,2% и 0,5%, однако отмечена тенденция к росту доли H. influenzae с промежуточной чувствительностью к кларитромицину [25].
Определенную тревогу вызывают сообщения о низкой эффективности азитромицина при инфекциях, вызванных H. influenzae [14]. Действительно, согласно фармакодинамическим критериям, разработанным на моделях синусита и отита, ни один из макролидных антибиотиков не является активным по отношению к гемофильной палочке [14]. Однако возможен ли механический перенос данных критериев на больных с инфекциями нижних дыхательных путей? Бактериальное воспаление при обострении бронхита значительно отличается от воспалительного процесса при отите: при отите внеклеточная концентрация антибиотика является более важным условием бактериальной эрадикации, чем внутриклеточная концентрация. Ввиду того, что макролиды имеют высокие клеточные и низкие экстрацеллюлярные концентрации, процент бактериальной эрадикации H. influenzae при среднем отите довольно низок – 33% (по сравнению с 87% при терапии амоксициллином/клавуланатом) [14]. В то же время, по данным недавно проведенного исследования, 5–дневный курс терапии азитромицином у больных с обострением ХОБЛ чаще приводил к бактериальной эрадикации H. influenzae по сравнению с 7–дневным курсом терапии левофлоксацином (93% и 83%) [6].
Фторхинолоны
Фторхинолоны второго поколения (ципрофлоксацин, офлоксацин) традиционно достаточно широко используются при терапии обострения ХОБЛ. Препараты данного класса обладают привлекательными фармакокинетическими свойствами: способность к высокой концентрации в слизистой бронхов и мокроте, высокая биодоступность (70–95%), низкое связывание с протеинами плазмы (10–30%), возможность назначения в два приема. Фторхинолоны обладают высокой активностью против H. influenzae и M. catarrhalis, других грамотрицательных бактерий, внутриклеточных патогенов, а ципрофлоксацин также является единственным пероральным препаратом для терапии инфекции P. aeruginosa. В некоторых исследованиях была показана более высокая эффективность ципрофлоксацина при терапии обострения ХОБЛ по сравнению с другими препаратами. Ципрофлоксацин обеспечивал более высокую эрадикацию бактериальных возбудителей по сравнению с кларитромицином (91% против 77%, р=0,01) [12] и по сравнению с цефуроксимом аксетила (96% против 82%, р=0,01) [13]. Кроме того, после терапии ципрофлоксацином значительно увеличивались сроки до рецидива обострения ХОБЛ: 142 дня против 51 дня после терапии кларитромицином [12].
Основным недостатком фторхинолонов второго поколения является их невысокая активность по отношению к S. pneumoniae. Новые, т.н. «респираторные» фторхинолоны (левофоксацин, моксифлоксацин) лишены данного недостатка и характеризуются хорошей и высокой антипневмококковой активностью, включая и пенициллин–резистентные штаммы. Длительный период полувыведения препаратов (6–8 и 12 часов) и постбиотический эффект делает возможным их назначение 1 раз в сутки. По данным проведенных исследований, клиническая и бактериологическая эффективность левофлоксацина сравнима с цефуроксимом, кларитромицином, азитромицином [6,40,44], а бактериологическая эффективность превосходит цефаклор: эрадикация H. influenzae достоверно чаще наблюдалась при терапии левофлоксацином, нежели цефаклором (100% против 71%) [23].
По данным мета–анализа Miravitlles и Kunkel, включавшего 10 исследований, посвященных терапии обострения хронического бронхита моксифлоксацином (n=14756) и другими антибиотиками (n=1574), суммарная клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина составила 95% и 92%, соответственно [31]. Клиническая эффективность 5–дневного курса терапии моксифлоксацином была сравнима с 5–дневной терапией азитромицином, 7–10 дневной – кларитромицином, 5–дневной – левофлоксацином и превосходила эффективность 7–дневного курса амоксициллином/клавуланатом (96% против 92%, 95%, ДИ: 0,4–8,7%). Бактериологическая эффективность 5–дневной терапии моксифлоксацином была сравнима с 5–дневным курсом азитромицина, 7–дневным курсом левофлоксацина и была достоверно выше, чем у 7–дневного курса кларитромицином (77% против 62%, 95% ДИ: 3,6 – 26,9%). Очень важным аспектом терапии моксифлоксацином является быстрая бактериальная эрадикация и вследствие этого – очень быстрый клинический эффект [32]. В среднем более 65% пациентов отмечают значительное улучшение своего состояния уже на 3–4 день терапии моксифлоксацином [29]. Отражением данного эффекта является более быстрое восстановление работоспособности больного после терапии моксифлоксацином [28].
Недостатком новых фторхинолонов является их низкая активность по отношению к некоторым грамотрицательным бактериям (в частности, P. aeruginosa). У всех рекомендуемых фторхинолонов существуют как парентеральные, так и оральные формы, что позволяет использовать их в режиме ступенчатой терапии. Средние дозы и длительность терапии обострения ХОБЛ рекомендуемыми антибиотиками представлены в таблице 8.

Литература:
1. Козлов РС, Кречикова ОИ, Сивая ОВ, и кол. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС–I). Клин Микробиол Антимикр Химиотер 2002; №3: 267– 277.
2. Страчунский ЛС, Богданович ТМ. Состояние антибиотикорезистентности в России. В кн.: Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Страчунского ЛС, Белоусова ЮБ, Козлова СН. Москва: РЦ «Фармединфо»; 2000: 7–11.
3. Adams S, Melo J, Luther M, et al. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Chest 2000; 117: 1345–1352.
4. Allegra L, Grassi C, Grossi E, et al. Ruolo degli antibiotici neltrattamento delle riacutiza della bronchite cronica. Ital J Chest Dis 1991; 45: 138– 148.
5. Allegra L, Blasi F, Cosentini1 R, et al. Antibiotic therapy of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: effects on pulmonary function recovery. Eur Respir J 1998; 12(Suppl. 28): 231s.
6. Amsden GW, Baird IM, Simon S, Treadway G. Efficacy and safety of azithromycin vs levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2003;123: 772–7.
7. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, et al. Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106:196–204.
8. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995;108:43S–52S.
9. Ball P, Make B. Acute exacerbations of chronic bronchitis: an international comparison. Chest 1998; 113: 199S–204S.
10. Blasi F, Legnani D, Lombardo VM, et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD. Eur Respir J 1993; 6: 19–22.
11. Blosser–Middleton RS, Hogan PA, Karlowsky JA, et al. Antimicrobal susceptibility of Haemophilus influenzae clinical isolates collected from four European countries during 2000–2001. Clin Microbiol Infect 2002; 8(Suppl1): 255.
12. Chodosh S, McCarty J, Farkas S, et al. Randomized, double–blind study of ciprofloxacin and cefuroxime axetil for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The Bronchitis Study Group. Clin Infect Dis 1998; 27: 722–9
13. Chodosh S, Scheurs A, Siami G, et al. Efficacy of ciprofloxacin and clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Infect Dis 1998; 27: 730–8
14. Dagan R, Klugman KP, Craig WA, Baquero F. Evidence to support tthe rationale theat bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 129–140.
15. DeAbate CA, Russel M, McElvaine P, et al. Safety and efficacy of oral levofloxacin vs. Cefuroxime axetil in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Respir Care 1997; 42: 206–213.
16. Destache CJ, Dewan N, O’Donohue WJ, et al. Clinical and economic considerations in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl. A): 107–113.
17. Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847–852
18. Eller J, Ede A, Schaberg T, Niederman MS, et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function. Chest 1998;113:1542–8
19. Ewig S, Rodriguez–Roisin R, Torres A. Indications for and cjhoice of antibiotics in COPD. In: Similowski T, Whitelaw WA, Derenne J–P. (Ed). «Clinical management of chronic obstructive pulmonary disease». Marcel Dekker, Inc. New York, 2002: рр. 427– 449.
20. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Publication Number 2701, April 2001: 1– 100.
21. Goh SK, Johan A, Cheong TH, Wang YT. A prospective study of infections with atypical pneumonia organisms in acute exacerbations of chronic bronchitis. Ann Acad Med Singapore 1999; 28: 476– 480.
22. Grossman R. Guidelines for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 1997; 112(suppl): 310S– 313S.
23. Habib MP, Gentry LO, Rodriguez–Gomez G, et al. Multicenter, randomized study comparing efficacy and safety of oral levofloxacin and cefaclor in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Infect Dis Clin Pract 1998; 7: 101–109.
24. Hirschmann JV. Do bacteria cause exacerbations of COPD> Chest 2000; 118: 193–203.
25. Hoban D, Felmingham D. The PROTEKT surveillance study: antimicrobial susceptibility of Heamophilus influenzae and Morraxela catharralis from community–acquired respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2002; 50 (Suppl.S1): 49–59.
26. Leeper KV, Jones AM, Tillotson G. The changing bacterial etiology of chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1997; 112: 21S
27. Lieberman D, Lieberman D, Shmarkov O, et al. Serological evidence of Legionella species infection in acute exacerbation of COPD. Eur Respir J 2002; 19: 392–7.
28. Li–McLeod J, Perfetto EM. Workplace costs associated with acute exacerbation of chronic bronchitis: a comparison of moxifloxacin and levofloxacin. Manag Care Interface 2001; 14: 52–59.
29. Lorenz J, Thate–Waschke IM, Mast O, et al. Treatment outcomes in acute exacerbations of chronic bronchitis: comparison of macrolides and moxifloxacin from the patient perspective. J Int Med Res 2001; 29: 74–86.
30. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez–Laso E, et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD. Chest 1999;116: 40– 46.
31. Miravitlles M, Kunkel M. Moxifloxacin provides rapid clinical and bacteriological resolution of acute exacerbations of chronic bronchitis: a review of the literature. In: ICID 2002; poster #62.019.
32. Miravitlles M, Zalakain R, Murio C, et al. Speed of recovery form a cute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease after treatment with antimicrobials. Clin Drug Invest 2003; 23: 439– 450.
33. Mogulkoc N, Karakurt S, Isalska B, et al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: 349– 353.
34. Nouira S, Marghli S, Belghith M, et al. Once daily oral ofloxacin in in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomised placebo–controlled trail. Lancet 2001; 358: 2020–2025.
35. Rodriguez–Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbation. Chest 2000; 117: 398S– 401S.
36. Sachs APE, Koeter GH, Groenier KH, et al. Changes in symptoms, peak expiratory flow, and sputum flora during treatment with antibiotics of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease in general practice. Thorax 1995; 50: 758– 763.
37. Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 151: 1418–1422.
38. Seemungal TAR, Harper–Owen R, Bhowmik A, et al. Detection of rhinovirus in induced sputum at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2000; 16: 677–683.
39. Sethi S. Infectious exacerbations of chronic bronchitis: diagnosis and management. J Antimicrob Chemother 1999; 43(suppl): 97–105
40. Shah PM, Maesen FP, Dolmann A, et al. Levofloxacin versus cefuroxime axetil in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis: results of a randomized, double–blind study. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 529–539.
41. Sohy C, Pilette C, Niederman MS, Sibille Y. Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and antibiotics: what studies are still needed> Eur Respir J 2002; 19: 966–975.
42. Soler N, Torres A, Ewig S et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1498– 1505.
43. SPILF. Revision de la IVe Conference de consensus en therapeutique anti–infectieuse de la Societe de pathologie infectieuse de langue francaise (SPILF). Rev Mal Respir 2001; 18: 337–350.
44. Weiss LR. Open–label, randomized comparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin, levofloxacin, and cefuroxime axetil in the treatment of adults with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Ther. 2002;24:1414–25.
45. Wimberley N, Faling J, Barlett JG. A fiberoptic bronchoscopy technique to obtain uncontaminated lower airway secretions for bacterial culture. Am Rev Respir Dis 1979; 119: 337– 343.
46. Zielinski J., MacNee W., Wedzicha J., Ambrosino N., Braghiroli A., Dolensky J., et al. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure. Monaldi Arch.Chest Dis. 1997; 52: 43– 47.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

03.05.2006