Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Тиотропиум бромид - новый антихолинергический препарат длительного действия

Профессор А.И. Синопальников
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Тиотропиум бромид (ТБ) – четвертичное аммониевое соединение, сходное по химической структуре с ипратропиума бромидом. Оба препарата практически не абсорбируются через слизистую ротоглотки и дыхательных путей и характеризуются незначительной оральной биодоступностью, что объясняет отсутствие или минимальную частоту и выраженность системных антихолинергических эффектов при их ингаляционном применении [1,2].
Как известно, неселективные антихолинергические препараты – атропин, ипратропиум бромид и окситропиум бромид – взаимодействуют со всеми тремя типами мускариновых рецепторов. При этом если блокада М₁– и М₃–рецепторов приводит к бронходилатации, то блокада М₂–рецепторов, сопровождающаяся усилением высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель, может до некоторой степени уменьшить благоприятные по следствия блокады постсинаптических М₃–рецепторов. С теоретической точки зрения оптимальным выглядит применение селективного блокатора М₃–рецепторов, но до настоящего времени создать подобное лекарственное средство не удалось [3].
ТБ обладает уникальной кинетической селективностью с преобладающим воздействием на М₁– и М₃–рецепторы [1,4,5]. Препарат демонстрирует сопоставимо высокую степень сродства ко всем типам мускариновых рецепторов, однако диссоциация препарата с М₁– и особенно с М₃–рецепторами существенно замедлена, что обусловливает продолжительную блокаду холинергической бронхоконстрикции. Напротив, диссоциация ТБ с М₂–рецепторами существенно более быстрая (табл. 1), что позволяет говорить о так называемой кинетической селективности препарата [6,7].

Подобно другим бронхолитикам, ТБ характеризуется следующими саногенетическими эффектами:
· Бронходилатация – релаксация тонуса гладкомышечных клеток воздухоносных путей – характеризуется повышением объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁), но у больных ХОБЛ динамика этого показателя нередко оказывается минимальной (<10% от должных значений).
· Снижение динамической гиперинфляции, сопровождающееся уменьшением остаточного объема и функциональной остаточной емкости легких, что объясняет симптоматическое улучшение пациента: уменьшается выраженность одышки, дыхание становится более «комфортабельным» [8,9].
· Симптоматическое улучшение нередко оказывается более выраженным в сравнении с минимальной динамикой ОФВ₁, особенно у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ [10,11].
· Возрастание переносимости физических нагрузок – один из самых заметных терапевтических эффектов при применении бронхолитиков больными ХОБЛ [12].
· Повышение мукоцилиарного клиренса [13].
К сожалению, до настоящего времени отсутствуют прямые доказательства того, что бронхолитики способны модифицировать естественное течение ХОБЛ, т.е. замедлить скорость падения показателей бронхиальной проходимости (ОФВ₁) [14].
Длительность бронхолитического эффекта ТБ превышает 24 ч. После ингаляции 10 мкг ТБ в течение ближайших 5 мин наблюдается быстрая абсорбция с достижением пиковой плазменной концентрации – 6 пг/мл; в течение последующего часа устанавливается равновесное состояние с плазменной концентрацией 2 пг/мл, а терминальный период полувыведения составляет 5–6 дней (независимо от принимаемой дозы) [4]. Подсчитано, что принимаемое количество препарата «оккупирует» менее 5% мускариновых рецепторов, чем отчасти объясняется практически полное отсутствие системных нежелательных явлений. Отсутствуют данные, которые бы свидетельствовали о кумуляции ТБ при его повторном применении. В терапевтическом диапазоне доз (внутривенное введение, ингаляция порошка) ТБ характеризуется линейной фармакокинетикой [13].
Фармакокинетика ТБ хорошо изучена как в экспериментальных, так и в клинических условиях [15]:
Абсорбция. После ингаляции ТБ в виде сухого порошка абсолютная биодоступность препарата составляет 19,5% – свидетельство того, что легочная фракция препарата характеризуется высокой биодоступностью. Напротив, поскольку ТБ относиться к четвертичным аммониевым соединениям, он характеризуется чрезвычайно низкой гастроинтестинальной абсорбцией (10–15%).
Распределение. 72% ТБ связываются с белками плазмы, а объем распределения составляет 32 л/кг. Спустя 5 мин после ингаляции 18 мкг ТБ больными ХОБЛ пиковая плазменная концентрация ТБ достигает 17–19 пк/мл, а равновесная плазменная концентрация – 3–4 пг/мл.
Метаболизм. Степень биотрансформации ТБ незначительна – при исследованиях на молодых здоровых добровольцах после внутривенного введения 74% препарата в неизмененном виде выделяется с мочой.
К настоящему времени накоплен большой опыт по оценке эффективности и безопасности ТБ в лечении больных ХОБЛ.
Исследования с однократным применением ТБ
В исследовании, посвященном оценке спирометрических эффектов и безопасности однократного применения ТБ у больных ХОБЛ, осуществлялась небулизация раствора в диапазоне доз от 10 до 160 мкг препарата. Было подтверждено продолжительное бронхолитическое действие ТБ (>24 ч) и отсутствие значимых нежелательных явлений [3]. В еще одном исследовании ТБ применялся в диапазоне доз от 10 до 80 мкг (в форме дозированного порошкового ингалятора – ДПИ) был подтвержден отчетливый дозозависимый эффект препарата [16].
Исследования с 7–дневным применением ТБ
Исследование продемонстрировало, что около 70% достигаемого после применения ТБ бронхолитического эффекта отмечается уже после приема первых двух доз препарата, а равновесное состояние ОФВ₁ достигается в течение ближайших 48 ч [17].
Исследования с 4–недельным применением ТБ
В ходе 4–недельного назначения ТБ (однократно в сутки, в диапазоне доз от 4,5 до 36,0 мкг) при оценке динамики ОФВ₁ был установлен плоский характер кривой «доза–эффект». На основании этих данных для долговременного применения ТБ выбор был сделан в пользу 18 мкг препарата (1 раз/сут), поскольку доза 36 мкг характеризовалась отчетливым увеличением частоты такого нежелательного явления, как сухость рта, при отсутствии существенного прироста ОФВ₁ [18].
Исследования с 13–недельным применением ТБ
При назначении ТБ в дозе 18 мкг 1 раз/сут в форме ДПИ «Handihaler» в течение 13 недель было показано, что применение ТБ более эффективно, нежели монотерапия ИБ, назначавшимся 4 раза/сут [19].
В исследовании, проведенном участниками The US Tiotropium Study Group, 13–недельный прием ТБ больными ХОБЛ сравнивался с приемом плацебо: антихолинергический препарат продемонстрировал достоверное превосходство во влиянии на показатели бронхиальной проходимости (ОФВ₁, пиковая скорость выдоха), симптомы заболевания, использование b₂–агонистов короткого действия «по требованию» и др. [20].
Исследования с 12–месячным применением ТБ
Длительный непрерывный прием ТБ больными со среднетяжелым/тяжелым течением ХОБЛ сопровождался существенным улучшением показателей бронхиальной проходимости, регрессом клинических симптомов, оптимизацией показателей качества жизни и уменьшением частоты обострений заболевания [10,11]. Эти исследования продемонстрировали, что первоначально регистрируемый в ходе 4– и 13–недельных исследований эффект «распространяется» и на существенно более продолжительный временной период, свидетельствуя об отсутствии развития толерантности (тахифилаксии) в течение, по крайней мере, 12 мес.
Показательно, в частности, влияние длительного приема ТБ на частоту обострений ХОБЛ: прием препарата сопровождался развитием обострения в течение года менее чем у половины из наблюдавшихся пациентов, и только каждый 10–й больной при этом госпитализировался.
ТБ в сравнении с сальметеролом (6–месячное применение)
В ходе полугодового приема ТБ или сальметерола пациентами ХОБЛ было продемонстрировано превосходство ТБ в выраженности бронходилатации, регрессе одышки, оптимизации показателей качества жизни [21].
Помимо этих, ставших уже классическими, исследований в последнее время были опубликованы работы, расширяющие наши представления о ТБ в лечении больных ХОБЛ.
Целью одного из исследований явилось доказательство возможности долговременного симптоматического улучшения у больных ХОБЛ при длительной поддерживающей терапии ТБ, несмотря на отсутствие или недостоверное повышение ОФВ₁ на фоне предшествующего непродолжительного приема бронхолитиков [22]. Авторы анализировали результаты двух 12–месячных исследований, в ходе которых сравнивалась эффективность тиотропиума (18 мкг/сут) и плацебо во влиянии на долговременное улучшение функциональных параметров и состояние здоровья пациентов в зависимости от результатов бронхолитического теста, выполненного в первый день исследования (он считался положительным при динамике ОФВ₁ >= 12% или >= 200 мл). Все пациенты, получавшие ТБ, были разделены на две группы: а) положительный тест – ТБ–«responders» (т.е. отвечавшие); б) отрицательный тест – ТБ–«non responders» (т.е. плохо отвечавшие). Спустя год в обеих группах значения ОФВ₁ (в утренние часы, до очередной ингаляции ТБ) возросли соответственно на 212±17 мл и 94±17 мл (по сравнению с плацебо). Это же касалось и выраженности одышки и оценки качества жизни по опроснику SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire): –3.96±0,99 и –3,05±1,00 баллов соответственно по сравнению с плацебо. При этом подтверждена слабая корреляция результатов бронхолитического теста в первый день исследования с последующей динамикой индекса одышки и интегральной балльной оценки качества жизни по опроснику SGRQ. Таким образом, ТБ демонстрирует высокую эффективность независимо от результатов бронхолитического теста, поэтому последний не может быть использован в качестве предиктора эффективности долговременной терапии.
В ходе двух 6–месячных плацебо-контролируемых сравнительных исследований эффективности ТБ (18 мкг 1 раз/сут, ДПИ «Handihaler») и сальметерола (50 мкг 2 раза/сут, ДАИ) оценивались динамика частоты обострений, выраженность одышки, интегральный показатель качества жизни (SGRQ) и показатели спирометрии [23]. Всего в исследования были включены 1207 пациентов (ТБ – 402, сальметерол – 405, плацебо – 400). Наименьшим число обострений ХОБЛ (пациент/год) оказалось в группе больных, принимавших ТБ – 1,07 по сравнению с плацебо – 1,49 (<0,05) и сальметерол – 1,23. Механизм уменьшения частоты обострений ХОБЛ при проведении длительной бронхолитической терапии остается не до конца изученным. Как известно, ведущим клиническим проявлением ХОБЛ является прогрессирующая в своей интенсивности одышка, что, как правило, является следствием нарастания гиперинфляции в период обострения ХОБЛ. Бронхолитики же (b₂–агонисты, антихолинергические препараты) увеличивают величину ОФВ₁, но также оптимизируется и ФЖЕЛ, что, в конечном счете, может приводить к снижению гиперинфляции. Подобное улучшение вентиляционных параметров сопровождается уменьшением выраженности одышки, особенно при выполнении физической нагрузки. Итог проведенного исследования – ТБ в сравнении с плацебо демонстрирует отчетливое уменьшение выраженности одышки, улучшение показателей бронхиальной проходимости, снижение частоты обострений и улучшение качества жизни пациентов. При приеме сальметерола в сравнении с плацебо подобные эффекты менее выражены, недостоверны и малозначимы с клинической точки зрения.
Общепризнано, что ХОБЛ – это заболевание, характеризующееся прогрессирующей бронхиальной обструкцией, обратимой лишь частично [24]. При этом ни одно терапевтическое воздействие не способно «вмешаться» в естественное течение болезни, т.е. сколько–нибудь существенным образом замедлить темпы ежегодного падения ОФВ₁. Вместе с тем в последнее время появились в определенном смысле обнадеживающие данные – речь идет о благоприятных последствиях длительного приема ТБ больными ХОБЛ. Так, в ходе одного из плацебо–контролируемых исследований по оценке эффективности 12–месячного приема ТБ было показано, что в группе пациентов, принимавших плацебо (n=328), снижение ОФВ₁ за указанный временной промежуток составило в среднем 58,0 мл, а в группе пациентов, принимавших бронхолитик (n=518) – всего 12,4 мл (р<0,005) [25].
Итак, в ходе многочисленных контролируемых исследований удалось доказать превосходство ТБ по сравнению с плацебо, ипратропиума бромидом и сальметеролом во влиянии на отдельные клинические проявления, спирометрические параметры, показатели качества жизни больных ХОБЛ и др. (табл. 2).

Нежелательные явления (НЯ) ТБ, как и любого другого антихолинергического препарата, являются фармакологически предсказуемыми и дозозависимыми. Ингаляционный путь доставки антихолинергических препаратов обусловливает минимальные частоту и выраженность системных НЯ. Однако больные ХОБЛ в своем большинстве – это лица старшего возраста, страдающие нередко сопутствующими заболеваниями. Отсюда, очевидно, возрастает и риск развития НЯ медикаментозной терапии. Чрезвычайная редкость НЯ при приеме ТБ объясняется ингаляционным способом введения и практически отсутствием у препарата системной абсорбции. Многочисленными исследованиями доказано, что ингаляционные антихолинергические препараты являются в высшей степени безопасными лекарственными средствами. Наиболее часто встречающиеся НЯ при применении антихолинергических препаратов [13]:
1) Сухость слизистой рта и кашель – наиболее частые НЯ, наблюдаемые при применении ТБ у Ј15% больных (сходная частота данных НЯ отмечена и при применении ипратропиума бромида) [19].
2) Фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.
3) Горький металлический привкус во рту (отмечается частью пациентов).
4) Парадоксальная бронхоконстрикция (возможна при небулизации раствора ипратропиума).
5) Реакции гиперчувствительности немедленного типа (редко).
6) Повышение внутриглазного давления может наблюдаться у пожилых пациентов при использовании в процессе небулизации раствора лицевой маски (связывается с прямым воздействием препарата на глаз).
7) Системные НЯ крайне редки: задержка мочи, запоры, тахикардия, сердцебиение.
8) Головная боль, повышенная возбудимость, раздражительность, головокружение.
Важно отметить, что при применении антихолинергических препаратов мукоцилиарный клиренс остается интактным, хотя секреция бронхиальной слизи может уменьшаться. Антихолинергические препараты не оказывают существенного влияния на тонус легочных сосудов и поэтому в отличие от b₂–агонистов и теофиллина не приводят к падению парциального напряжения кислорода в артериальной крови.
В следующих клинических ситуациях антихолинергические препараты (в т.ч. и ТБ) следует применять с осторожностью:
А) Сухость слизистой рта, которая нередко наблюдается у больных, страдающих кариесом.
Б) Конъюнктивит.
В) Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, задержки мочи, нарушения мочеиспускания, связанные с дисфункцией мочевого пузыря.
Г) Нарушения сердечного ритма.
Д) Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью могут применять ТБ в рекомендуемых дозах, хотя опыт длительного применения препарата у этих категорий пациентов отсутствует.
Разработчик и производитель ТБ – компания «Boehringer Ingelheim» – заключила маркетинговое со глашение с компанией «Pfizer» по продвижению ТБ под торговым названием «Спирива» во всех странах одновременно (в т.ч. и в Российской Федерации). ТБ выпускается в форме однодозового порошкового ингалятора Handihaler. В каждой капсуле содержится 22,5 мкг тиотропиума бромида моногидрата, что эквивалентно 18 мкг тиотропиума. Высвобождаемая при ингаляции Handihaler доза ТБ составляет 10 мкг [26]. Как и в отношении любого другого устройства, для ингаляционной терапии эффективное использование обсуждаемого ДПИ предполагает владение пациентом совершенной техникой ингаляционного маневра. Поскольку большинство больных ХОБЛ – это лица старшего возраста, то для них определенные затруднения вызывает использование ДАИ, предполагающее четкую координацию вдоха и актуации аэрозольгенератора. Напротив, ДПИ у данной категории пациентов в силу простоты их применения имеют определенные преимущества. При использовании Handihaler для эвакуации содержимого капсулы требуется незначительная объемная скорость вдоха (ОСВ), которую способны развить даже пациенты с тяжелым течением ХОБЛ (для осуществления полноценного ингаляционного маневра и эвакуации содержимого капсулы достаточна ОСВ – 20 л/мин). Для сравнения: при использовании многодозового порошкового ингалятора Turbuhaler необходимо развить ОСВ на уровне 60 л/мин [13].
Режим дозирования ТБ прост и удобен – препарат назначается в дозе 18 мкг в форме ДПИ 1 раз в сутки, обычно в утренние часы или в полдень. Данное свойство препарата объясняет высокую приверженность пациентов врачебным рекомендациям: в ходе 12–месячного наблюдения комплаентность более 90% демонстрируют 85% больных ХОБЛ (независимо от пола, возраста и выраженности бронхиальной обструкции) [27], что существенно превосходит частоту удовлетворительной или хорошей комплаентности в случаях длительного применения ИБ и b–агонистов (~60%) [28].
Заключение
ТБ является антихолинергическим препаратом длительного действия (>24 ч), назначаемым один раз в сутки. Показано, что столь длительный эффект препарата обусловлен его медленной диссоциацией с постсинаптическими (эффекторными) мускариновыми (М₃) рецепторами. ТБ характеризуется уникальной кинетической селективностью, заключающейся в медленной диссоциации с М₁– и М₃–рецепторами и, напротив, в более быстрой диссоциации с М₂–рецепторами, и демонстрирует столь желанную в лечении больных с обструктивными заболеваниями легких избирательность действия. В ходе клинических исследований по оценке эффективности ТБ у больных ХОБЛ продемонстрировано стабильное улучшение показателей бронхиальной проходимости и достижение симптоматического контроля, превосходящие «последствия» традиционно используемого в настоящее время ИБ.
ТБ хорошо переносится; чаще других упоминается сухость слизистой рта (около 10%), но это НЯ не имеет особого клинического значения.
Закономерный интерес фармакологов вызывает уникальная кинетическая избирательность действия ТБ. С теоретической точки зрения это свойство может объяснить определенную привлекательность в лечении хронических обструктивных болезней легких, поскольку исключает повышение продукции ацетилхолина, а значит, и противодействие конечному эффекту препарата. Впрочем, маловероятно, чтобы это свойство ТБ имело особое клиническое значение. Очевидно, наиболее важным свойством ТБ является длительная бронходилатация и бронхопротекция (>24 ч). Это свойство дает возможность использовать препарат один раз в сутки, что чрезвычайно важно с клинической точки зрения, поскольку обеспечивает более высокую комплаентность. Другим благоприятным следствием длительного действия препарата является тот факт, что периодически случающиеся пропуски приема очередной дозы не будут оказывать негативного влияния на достигаемый контроль над течением заболевания, поскольку антихолинергическая активность препарата сохраняется более 24 ч. Клиническими исследованиями показано, что назначаемый однократно ТБ обеспечивает лучший контроль над течением ХОБЛ, нежели современный стандарт антихолинергической терапии – ипратропиум бромид, применяемый 4 раза в сутки. Показано также, что максимальная бронходилатация может быть достигнута при применении относительно небольших доз ТБ.
В целом ТБ рассматривается, как весьма перспективный препарат с многообещающим будущим. По скольку бронхолитики являются основным классом препаратов, доказавших свою эффективность в рамках длительного применения больными ХОБЛ, ТБ способен стать препаратом выбора для большого числа пациентов со среднетяжелым/тяжелым (крайне тяжелым) течением заболевания (табл. 3, 4).

В настоящее время идут активные исследования по созданию новых лекарственных средств, способных прервать прогрессирование ХОБЛ, но до настоящего времени нет ни одного препарата, который бы обладал этим свойством. Для практической медицины это означает то, что ТБ на долгие годы обретает устойчивые позиции «лидера» бронхолитической терапии ХОБЛ.
Литература:
1. Barnes P.J. Tiotropium bromide. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 733–740.
2. Hvizdos K.M., Goa K.L. Tiotropium bromide. Drugs 2002; 62: 1195–1203.
3. Maesen F.P.V., Smeets J.J., Costongs Ma.A.L. et al. Ba 679 Br, a new long–acting antimuscarinic bronchodilator: A pilot dose–escalation study in COPD. Eur Respir J 1993; 6: 1031–1036.
4. Disse B., Speck G.A., Rominger K.L. et al. Tiotropium (Spiriva) mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci 1999; 64: 457–464.
5. Barnes P.J. The pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000; 117 (2 Suppl.): 63–68.
6. Disse B., Reichi R., Speck G. et al. A novel long–acting anticholinergic bronchodilator. Life Sci 1993; 52: 537–544.
7. Haddad E.B., Mak J.C., Barnes P.J. et al. Characterization of [3H]Ba 679 BR, a slowly dissociating muscarinic antagonist, in human lung: Radioligand binding and autoradiographic maping. Mol Pharmacol 1994; 45: 899–907.
8. Nisar M., Earis J.E., Pearson M.G. et al. Acute bronchodilator trials in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 555–559.
9. O'Donnel D.E., Lam M., Webb K.A. Measurement of symptoms, lung hyperinflation,m and endurance during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1557–1565.
10. Casaburi R., Mahler D.A., Jones P.W. et al. A long–term evaluation of once–daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19: 217–224.
11. Vincken W., van Noord J.A., Greethorst A.P. et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiptropium. Eur Respir J 2002; 19: 209–216.
12. Belman M.J., Botnick W.C., Shin J.W. Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 967–975.
13. Hansel T.T., Barnes P.J. Tiotropium bromide: a novel once–daily anticholinergic bronchodilator for the treatment of COPD. Drugs of Today 2002; 38: 585–600.
14. Anthonisen N.R., Connett J.E., Kiley J.P. et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994; 272: 1497–1505.
15. Leusch A., Eichhorn B., Muller G. et al. Pharmacokinetics and tissue distribution of the anticholinergics tiotropium and ipratropium in the rat and dog. Biopharm Drug Dispos 2001; 22: 199–212.
16. Maesen F.P.V., Smeets J.J., Sledsens T.J.H. et al. Tiotropium bromide, a new long–acting antimuscarinic bronchodilator. A pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1995; 8: 1506–1513.
17. van Noord J.A., Smeets J.J., Custers F.L. et al. Pharmacodynamic steady state of tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19: 639–644.
18. Littner M.R., Ilowite J.S., Tashkin D.P. et al. Long–acting bronchodilation with once–daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1136–1142.
19. van Noord J.A., Bantje T.A., Eland M.E. et al. A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax 2000; 55: 289–294.
20. Casaburi R., Serby W., Menjoge S.S. et al. The spirometric efficacy of once daily dosing with tiotropium in stable COPD. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: A524 (Abst.).
21. Donohue J.F., van Noord J.A., Babeman E.D. et al. A 6–month, placebo–controlled comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002; 122: 47–55.
22. Tashkin D., Kesten S. Long–term treatment benefits with tiotropium in COPD patients with and without short–term bronchodilator responses. Chest 2003;123: 1441–1449.
23. Busasco V., Hodder R., Miravitlles M. et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients
with COPD. Thorax, 2003; 58: 399–404.
24. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Executive summary. Updated 2003 (www.goldcopd.com)
25. Anzueto A., Menjoge S.S., Kesten S. Changes in FEV1 over time in 1–year clinical trials of tiotropium in COPD. Proceedings of the Annual Meeting of the American Thoracic Society (ATS), San Francisco, USA, 21–25 May 2001.
26. Chodosh S., Flanders J.S., Kesten S. et al. Effective delivery of particles with the HandiHaler Dry Powder Inhalation System over a range of chronic obstructive pulmonary disease severity. J Aerosol Med 2001; 14: 309–315.
27 Rand C.S., Nides M., Cowles M.K. et al. Long–term metered–dose inhaler adherence in a clinical trial: The Lung Health Study Research Group. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 580–588.
28. Rand C.S., Nides M., Cowles M.K. et al. Long–term metered–dose inhaler adherence in a clinical trial: The Lung Health Study Research Group. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 580–588.
29. Canadian Thoracic Society COPD Guidelines: summary of highlights for family doctors. Can Respir J 2003; 10: 183–186.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

27.03.2005