Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

b2-агонисты: роль и место в лечении бронхиальной астмы

Профессор А.И. Синопальников, к.м.н. И.Л. Клячкина
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
Введение
Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) [1].
Центральное место среди средств симптоматического контроля БА, очевидно, занимают b₂агонисты, характеризующиеся выраженной бронхолитической активностью (и бронхопротективным действием) и минимальным числом нежелательных побочных явлений при их правильном использовании.
Краткая история b₂агонистов
История применения bагонистов в XX веке это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей b₂адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.
Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных БА в 1900 г. [2]. Поначалу адреналин широко применялся как в инъекционной форме, так и в виде ингаляций. Однако неудовлетворенность врачей кратковременностью действия (11,5 ч), большим количеством негативных побочных эффектов препарата явилась стимулом к дальнейшему поиску более привлекательных лекарственных средств.
В 1940 г. появился изопротеренол синтетический катехоламин. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехолометилтрансферазы КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (11,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали bадреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов [3]. По отношению к последним адреналин оказался универсальным прямым abагонистом, а изопротеренол первым короткодействующим неселективным bагонистом [2].
Первым селективным b₂агонистом стал появившийся в 1970 г. сальбутамол, характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении a иb₁рецепторов. Он по праву приобрел статус ｫзолотого стандартаｻ в ряду b₂агонистов. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других b₂агонистов (тербуталин, фенотерол и др.). Эти препараты оказались столь же эффективны в качестве бронхолитиков, как и неселективные bагонисты, поскольку бронхолитический эффект симпатомиметиков реализуется только черезb₂адренорецепторы. Вместе с тем b₂агонисты демонстрируют существенно менее выраженное стимулирующее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное) по сравнению с b₁b₂агонистом изопротеренолом [4].
Некоторые различия в селективности b₂агонистов не имеют серьезного клинического значения. Большая частота нежелательных кардиоваскулярных эффектов при приеме фенотерола (по сравнению с сальбутамолом и тербуталином) может быть объяснена большей эффективной дозой препарата и, отчасти, более быстрой системной абсорбцией. У новых препаратов сохранилось быстродействие (наступление эффекта в первые 35 минут после ингаляции), характерное для всех предшествующих bагонистов при заметном увеличении продолжительности их действия до 46 часов (менее выраженном при тяжелой БА). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но не спасало от ночных приступов [4,5].
Появившаяся возможность приема отдельных b₂агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему контроля ночных приступов БА. Однако необходимость принимать значительно более высокие дозы (почти в 20 раз больше, чем при ингаляционном применении) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией a и b₁адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов [5].
Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных b₂агонистов сальметерола и формотерола. Первым появился на рынке сальметерол высокоселективный b₂агонист, демонстрирующий продолжительность действия, по крайней мере, в течение 12 часов, но с медленным началом действия. Вскоре к нему присоединился формотерол, также являющийся высокоселективным b₂агонистом с 12часовым действием, но со скоростью развития бронходилатационного эффекта, аналогичной таковой сальбутамола [4]. Уже в первые годы применения пролонгированных b₂агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах (ИГКС).
Наиболее эффективным путем введения лекарственных препаратов при БА, в том числе и b₂агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются возможность непосредственной доставки лекарственных препаратов к органумишени (что в значительной степени обеспечивает быстродействие бронходилататоров) и минимизация нежелательных эффектов. Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), реже дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) и небулайзеры. Пероральные b₂агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих b₂агонистах у больных, получающих высокие дозы ИГКС (эквивалентные 1000 мкг беклометазона в сутки и более) [1,6,7].
Механизмы действия b₂агонистов
b₂агонисты вызывают бронходилатацию в первую очередь в результате непосредственной стимуляции b₂адренорецепторов гладких мышц ДП. Доказательства этого механизма были получены как in vitro (при воздействии изопротеренола происходило расслабление бронхов человека и отрезков легочной ткани), так и in vivo (быстрое падение сопротивления ДП после ингаляций бронхолитика) [8].
Стимуляция bадренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образущей комплекс с Gпротеином (рис.1), под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин3,5монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации специфической киназы (протеинкиназы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его перекачивание из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, открываются большие кальцийактивируемые калиевые каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Нужно сказать, что b₂агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ [5,9].

Рис.1. Молекулярные механизмы, участвующие в бронходилатационном эффекте b₂-агонистов [5] (объяснения в тексте). К_Са - большой кальцийактивируемый калиевый канал; АТФ - аденозинтрифосфат; цАМФ - циклический аденозин-3,5-моносфат
b₂–агонисты рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы (медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры) обладают бронхоконстрикторным действием.
В результате воздействия на bадренорецепторы, локализующиеся в различных отделах ДП (табл. 1), выявляются дополнительные эффекты b₂агонистов, которые объясняют возможность профилактического использования препаратов. В их числе угнетение высвобождения медиаторов из клеток воспаления, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой бронхов), угнетение холинергической передачи (уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции), модуляция продукции слизи подслизистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса (рис. 2).

Рис. 2. Прямой и непрямой бронходилатационный эффект b₂-агонистов [5] (объяснения в тексте). Э - эозинофил; ТК - тучная клетка; ХН - холинергический нерв; ГмК - гладкомышечная клетка
Согласно микрокинетической диффузионной теории G.Andersen [10], продолжительность и время начала действия b₂–агонистов связаны с их физико–химическими свойствами (в первую очередь липофильностью/гидрофильностью молекулы) и особенностями механизма действия. Сальбутамол – гидрофильное соединение. Попадая в водную среду внеклеточного пространства, он быстро проникает в «сердцевину» рецептора и после прекращения связи с ним удаляется путем диффузии (рис. 3). Сальметерол, созданный на основе сальбутамола, высоко липофильный препарат, быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, выполняющих функцию депо, и затем медленно диффундирует через мембрану рецептора, обусловливая его длительную активацию и более позднее начало действия. Липофильность формотерола меньше, чем у сальметерола, поэтому он образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и затем одновременно связывается с b–адренорецептором и липидами, что обусловливает и быстроту наступления эффекта, и увеличение его продолжительности [7] (рис. 3). Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в бислое клеточных мембран гладкомышечных клеток в непосредственной близости от b₂–адренорецепторов и взаимодействовать с последними.

Рис. 3. Механизм действия b₂-агонистов [10] (объяснения в тексте)
При исследовании in vitro спазмированная мышца расслабляется быстрее при добавлении формотерола, нежели сальметерола. Это подтверждает то, что сальметерол является частичным агонистом b₂–рецепторов относительно формотерола [5].
Рацематы
Селективные b₂агонисты представляют из себя рацемические смеси (50:50) двух оптических изомеров R и S. Установлено, что фармакологическая активность Rизомеров в 20100 раз выше, чем Sизомеров. Показано, что Rизомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика. [11] В то же время Sизомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности ДП, усиление бронхоспазма, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется. Недавно был создан новый препарат, содержащий только Rизомер (левалбутерол). Он существует пока только в растворе для небулайзеров и имеет лучший терапевтический эффект, чем рацемический сальбутамол [12], так как эквивалентный эффект левалбутерол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси (нет противодействующего Sизомера, уменьшено и количество нежелательных явлений) [12,13].
Селективность b₂агонистов
Цель применения селективных b₂агонистов состоит в том, чтобы обеспечить бронходилатацию и при этом избежать нежелательных явлений, индуцируемых стимуляцией a иb₁рецепторов. В большинстве случаев умеренное применение b₂агонистов не ведет к развитию нежелательных эффектов. Однако селективность не может полностью устранить риск их развития, и тому есть несколько объяснений.
Прежде всего, селективность к b₂адренорецепторам всегда относительна и дозозависима. Незначительная активация a и b₁адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект b₂агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени (нескольких часов) в 510 раз превышают допустимую суточную дозу. [2, 5]
b₂рецепторы широко представлены в ДП (табл. 1). Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность b₂рецепторов в дыхательных путях выше, чем у здоровых. Многочисленные b₂адренорецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов [14]. И в то же время b₂рецепторы находят в разнообразных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14% всех bадренорецепторов, и в правом предсердии 26% всех bадренорецепторов [11]. Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений, включая тахикардию, трепетание предсердий и ишемию миокарда. Стимуляция b₂рецепторов скелетных мышц может вызвать мышечный тремор. Активация больших калиевых каналов может способствовать развитию гипокалиемии и, как следствие этого удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, в т.ч. фатальным. При системном введении больших доз препаратов могут наблюдаться метаболические эффекты (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата) [5].
При стимуляции сосудистых b₂рецепторов развивается вазодилатация и возможно снижение диастолического артериального давления. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА увеличение венозного возврата (особенно в положении ортопноэ) может вызвать развитие синдрома BezoldJarisch с последующей остановкой сердца [15].
Связь между b₂агонистами и воспалением в ДП
В связи с широким использованием b₂агонистов короткого действия, а также внедрением в клиническую практику пролонгированных ингаляционных b₂агонистов стал особенно актуальным вопрос о том, обладают ли эти препараты противовоспалительным действием. Несомненно, противовоспалительным эффектом b₂агонистов, способствующим модификации острого воспаления бронхов, можно считать угнетение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и уменьшение проницаемости капилляров. В то же время при биопсии слизистой бронхов больных БА, регулярно принимающих b₂агонисты, было установлено, что число клеток воспаления, в т.ч. и активированных (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты) не уменьшается [5, 16].
При этом теоретически регулярный прием b₂агонистов может даже привести к усугублению воспаления в ДП. Так, обусловливаемая b₂агонистами бронходилатация позволяет осуществить более глубокий вдох, результатом чего может стать более массивная экспозиция аллергенов.
Кроме того, регулярное применение b₂агонистов может маскировать развивающееся обострение, тем самым задерживая начало или усиление истинной противовоспалительной терапии.
Потенциальный риск использования b₂агонистов
Толерантность
Частое регулярное применение ингаляционных b₂агонистов может привести к развитию толерантности (десенситизации) к ним. Накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние. Чрезмерно интенсивная стимуляция bадренорецепторов способствует развитию десенситизации (уменьшению чувствительности рецепторов в результате разобщения рецептора с Gпротеином и аденилатциклазой) [14]. При сохранении избыточной стимуляции уменьшается число рецепторов на поверхности клетки (ｫdownｻрегуляция). Нужно отметить, что bрецепторы гладких мышц ДП имеют довольно значительный резерв и поэтому они более устойчивы к десенситизации, чем рецепторы нереспираторных зон (например, скелетной мускулатуры или регулирующие метаболизм). Установлено, что у здоровых лиц быстро развивается толерантность к высоким дозам сальбутамола, а к фенотеролу и тербуталину нет. Вместе с тем у больных БА толерантность к бронхолитическому эффекту b₂агонистов появляется редко, гораздо чаще развивается толерантность к их бронхопротективному действию.
Уменьшение бронхопротективного действия b₂агонистов при их регулярном, частом применении в равной степени касается и короткодействующих, и пролонгированных препаратов даже на фоне базисной терапии ингаляционными кортикостероидами. В то же время речь идет не о полной потере бронхопротекции, а о небольшом снижении ее первоначального уровня. H.J.van der Woude et al. [17] установили, что на фоне регулярного применения больными БА формотерола и сальметерола бронхолитический эффект последних не снижается, бронхопротективное действие оказывается выше у формотерола, но при этом значительно меньше выражено бронхолитическое действие сальбутамола.
Десенситизация развивается длительно, в течение нескольких дней или недель, в отличие от тахифилаксии, которая развивается очень быстро и не связана с функциональным состоянием рецепторов. Это обстоятельство объясняет снижение эффективности лечения и требует ограничения частоты применения b₂агонистов [18].
Индивидуальную вариабельность ответа на b₂агонисты и развития толерантности к их бронходилатирующему эффекту многие исследователи связывают с генетическим полиморфизмом генов. Ген b₂адренорецепторов локализуется на 5q хромосоме. Существенное влияние на течение БА и эффективность лечения оказывает изменение аминокислотной последовательности b₂адренорецепторов, в частности, перемещение аминокислот в 16 и 27 кодонах. Влияние полиморфизма генов не распространяется на вариабельность бронхопротективного эффекта. Справедливости ради надо отметить, что эти данные подтверждаются не во всех работах [1922].
b₂агонисты и смертность больных БА
Серьезные сомнения в безопасности ингаляционных bагонистов возникли в 60х годах ХХ столетия, когда в ряде стран, в том числе Англии, Австралии, Новой Зеландии разразилась ｫэпидемия смертейｻ среди больных БА [23]. При этом высказывалось предположение о связи между терапией симпатомиметиками и увеличением смертности от БА. Причинноследственные взаимоотношения между применением bагонистов (изопротеренола) и возросшей смертностью тогда не были установлены, а по результатам ретроспективных исследований доказать их было практически невозможно. Связь же между приемом фенотерола и повышением смертности от БА в Новой Зеландии в 80е годы удалось доказать, поскольку было установлено, что этот препарат чаще назначался в случаях фатальной БА, по сравнению с хорошо контролируемым заболеванием. Эта связь была косвенно подтверждена и снижением смертности, совпавшей с отменой широкого приема фенотерола (при общем увеличении продаж других b₂агонистов). В этом плане показательны результаты эпидемиологического исследования в Канаде, ставившего своей целью изучить возможную связь между частотой летальных исходов и назначаемыми лекарственными средствами [24]. Было показано, что возрастание частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозной терапией любым из доступных ингаляционных b₂агонистов. Риск фатального исхода был наибольшим при применении фенотерола, однако при упорядоченном сравнении с эквивалентными дозами сальбутамола показатели смертности достоверно не отличались.
В то же время связь между высокодозной терапией b₂агонистами и увеличением смертности от БА надежно доказать не удается, поскольку больные с более тяжелой и плохо контролируемой БА чаще прибегают к помощи высоких дозb₂агонистов и, напротив, реже к помощи эффективных противовоспалительных лекарственных средств. Кроме того, высокие дозы b₂агонистов маскируют признаки нарастающего фатального обострения БА [16].
Режим дозирования
Ингаляционные короткодействующие b₂агонисты
Не вызывает сомнений тот факт, что ингаляционные короткодействующие b₂агонисты являются препаратами выбора для ситуационного симптоматического контроля БА [1], а также для предупреждения развития симптомов астмы физического усилия (АФУ). Регулярное же применение ингаляционных bагонистов может привести к утрате адекватного контроля над течением заболевания. Так, в исследовании, проведенном M.R. Sears et al. в Новой Зеландии [25], изучались бронхиальная гиперреактивность, утренняя ПСВ, ежедневные симптомы и потребность в ИГКС у пациентов, использующих b₂агонисты по требованию, по сравнению с больными, применяющими фенотерол регулярно 4 раза в день. В группе больных с регулярным приемом фенотерола наблюдался плохой контроль над симптомами БА, кроме того, отмечались более частые и тяжелые обострения по сравнению с группой больных, применяющих b₂агонисты по требованию в течение полугода. У последних же наблюдались улучшение показателей функции внешнего дыхания, утренней ПСВ, снижение ответа на бронхопровокационную пробу с метахолином. Повышение гиперреактивности бронхов на фоне регулярного приема короткодействующих b₂агонистов, скорее всего, связано с наличием Sэнантомеров в рацемической смеси препарата [2627].
В отношении сальбутамола подобные закономерности установить не удалось, хотя, как и в случае с фенотеролом, его регулярный прием сопровождался незначительным возрастанием бронхиальной гиперреактивности. Имеются отдельные доказательства того, что регулярное применение сальбутамола сопровождается возрастанием частоты эпизодов АФУ и увеличением выраженности воспаления в ДП [5].
Короткодействующие b₂агонисты должны использоваться (в т.ч. и в рамках монотерапии) только ｫпо требованиюｻ. Маловероятно, что обычно рекомендуемый режим дозирования b₂агонистов ｫпо требованиюｻ может ухудшить контроль над течением БА, однако при использовании высоких доз препарата ухудшение контроля становится реальным. Более того, многие больные становятся особенно чувствительными к агонистам при наличии полиморфизма b₂адренорецепторов, что обусловливает более быстрое ухудшение контроля [28]. Связь, установленная между повышением риска смерти у больных БА и применением высоких доз ингаляционныхb₂агонистов, отражает лишь степень тяжести заболевания. Возможно также, что высокие дозы ингаляционных b₂агонистов оказывают вредоносное воздействие на течение БА [16]. Больные, получающие высокие дозы b₂агонистов (более 1,4 баллончика аэрозоля в месяц), безусловно, нуждаются в эффективной противовоспалительной терапии, в т.ч. и с целью уменьшения дозы b₂агонистов [28]. При увеличении потребности в бронходилататорах (чаще трех раз в неделю) показано дополнительное назначение противовоспалительных препаратов, а при употреблении b₂агонистов более 34 раз в день для купирования симптомов увеличение их дозы.
Прием короткодействующих b₂агонистов с целью бронхопротекции также ограничивается ｫразумными пределамиｻ (не более 34 раз в сутки). Бронхопротективные свойства b₂агонистов позволяют многим высококвалифицированным спортсменам, страдающим БА, выступать в соревнованиях международного уровня (правила позволяют использовать короткодействующие b₂агонисты для профилактики АФУ при условии, что заболевание врачебно верифицировано). Так, например, на Олимпийских играх 1984 г. в ЛосАнджелесе принимали участие 67 спортсменов с АФУ, из которых 41 получил медали разного достоинства [29]. Известно, что пероральныеb₂агонисты способствуют повышению работоспособности за счет увеличения мышечной массы, белкового и липидного анаболизма, психостимуляции [30,31,32]. В исследовании С.Goubart et al. [33] было показано, что влияние ингаляционных b₂агонистов у здоровых спортсменов ограничивается лишь небольшой бронходилатацией, которая, впрочем, может вносить существенный вклад в улучшение дыхательной адаптации в начале нагрузки.
Пролонгированные ингаляционные b₂агонисты
Доступные в настоящее время пролонгированные ингаляционные b₂агонисты формотерол и сальметерол оказывают свое действие в течение 12 часов с равноценным бронхолитическим эффектом. Тем не менее различия между ними есть. В первую очередь, это быстродействие формотерола (в форме ДПИ), сопоставимое со временем начала действия сальбутамола (в форме ДАИ) [34], что позволяет использовать формотерол в качестве средства скорой помощи, вместо короткодействующих b₂агонистов. В то же время нежелательных явлений при использовании формотерола существенно меньше, чем при применении сальбутамола [17]. Эти препараты могут использоваться в качестве монотерапии у больных с легким течением БА в качестве бронхопротекторов при АФУ. При использовании формотерола чаще 2 раз в неделю по требованию необходимо добавлять к лечению ИГКС.
Следует отметить, что монотерапия пролонгированными b₂агонистами на регулярной основе не рекомендуется, так как до сих пор нет надежных доказательств их противовоспалительного, модифицирующего заболевание действия [35].
Есть научно обоснованные доказательства целесообразности комбинированного применения ИГКС и бронходилататоров. Кортикостероиды усиливают экспрессию b₂рецепторов и уменьшают потенциальную десенситизацию, в то время как пролонгированные b₂агонисты увеличивают чувствительность кортикостероидных рецепторов к ИГКС [36].
Проведенные к настоящему времени исследования свидетельствуют о возможности более раннего назначения пролонгированных ингаляционных b₂агонистов. Так, например, у больных с неадекватным контролем астмы на фоне приема 400800 мкг ИГКС дополнительное назначение сальметерола обеспечивает более полный и адекватный контроль по сравнению с увеличением дозы ИГКС. Формотерол демонстрирует сходный эффект и одновременно способствует уменьшению частоты обострений заболевания. Эти и ряд других исследований свидетельствуют о том, что добавление пролонгированных ингаляционных b₂агонистов к низкосреднедозовой терапии ИГКС у больных с неадекватным контролем БА равноценно удвоению дозы стероидов [5].
В настоящее время рекомендовано использовать пролонгированные ингаляционныеb₂агонисты только у больных, одновременно получающих ИГКС. Многообещающими представляются фиксированные комбинации, такие как сальметерол с флютиказоном (Серетид) и формотерол с будесонидом (Симбикорт). При этом отмечается лучшая комплаентность, исключается риск использования только одного из препаратов в рамках длительной терапии заболевания.
Литература:

1. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; April 1997. NIH publication 974051.
2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2х томах. Москва: Медицина; 1991 г.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва: Медицина; 1984 г.
4. Show M. B2agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop held in London, UK February 2829, 200)
5. Barnes P.J. bAgonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs. In: Albert R., Spiro S., Jett J., editors. Comprehensive Respiratory Medicine. UK:Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.13410
6. Updating guidelines on asthma in adults (editorial). BMJ 2001; 323:13801381.
7. Jonson M. b₂adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of b₂agonists in asthma management. Oxford: The Medicine Group; 1993. p. 68.
8. Barnes P.J. betaadrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:838860.
9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca₂+ dependent K+channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation. Nature 1989; 341:152154.
10. Anderson G.P. Long acting inhaled betaadrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol. Agents Actions Suppl. 1993; 43:253269.
11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac betaadrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. Life Sci. 1983; 33:467473.
12. Prior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Selfpoisoning with oral salbutamol. BMJ. 1981; 282:1932.
13. Handley D. The asthmalike pharmacology and toxicology of (S)isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999;104: S69S76.
14. .Jonson M., Coleman R. Mechanisms of action beta2adrenoceptor agonists. In: Bisse W., Holgate S., editorials. Asthma and Rhinitis. Blackwell Science; 1995. p.12781308.
15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., int Veen J.C.C.M et al. Cardiovascular side effects of inhaled salbutamol in hypoxic asthmatic patients. Thorax 2001; 56: 567569.
16. Van Shayck C.P., BijlHoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potential masking effect on dispnoea perception by short and longacting b₂agonists in asthma. ERJ 2002; 19:240245.
17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting b₂ agonists. Thorax 2001; 56: 529535.
18. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S77S84.
19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effects of genetic polymorphism on ex vivo and in vivo function of b₂adrenoceptors in asthmatic patients. Chest 1999;115:324328.
20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b₂adrenoceptor promoter polymorphism: extended halotypes and functional effects in peripheral blood mononuclear cells. Thorax 2002; 57: 6166.
21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impact of genetic polymorphisms of the b₂adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharm Ther 1999; 65:519525.
22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b₂adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in asthmatics. J Asthma 1999; 36:583590.
23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. The betaagonist controversy. Med Clin North Am 1996; 80: 719748.
24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of betaagonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:501506.
25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled betaagonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336:13911396.
26. Handley D. The asthmalike pharmacology and toxicology of (S)isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S69S76.
27. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S77S84.
28. Liggett S.B. Polymorphisms of the b₂adrenergic receptor in asthma. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156162.
29. Voy R.O. The US Olympic Commitee experience with exerciseinduced bronchospasm. Med Sci Exerc 1986; 18:328330.
30. Lafontan M, Berlan M, Prudhon M. Les agonistes betaadrenergiques. Mecanismes daction: lipomobilisation et anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28:6184
31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, a b₂adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. Clin Sci 1992; 83: 615621.
32. Price AH, Clissold SP. Salbutamol in the 1980s. A reappraisal of its clinical efficacy. Drugs 1989; 38: 77122.
33. Goubault C, Perault MC, Leleu et al. Effects of inhaled salbutamol in exercising nonasthmatic athletes Thorax 2001; 56: 675679.
34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol given by Turbuhalerｮ had a rapid onset of action as salbutamol given by pMDI. Program and abstracts of the 1999 International Conference of the American Thoracic Society; April 2328, 1999; San Diego, California. Abstract A637.
35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide, and placebo on mucosal inflammation and clinical indices of mild asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:7986.
36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higherdose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334:219224.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала

12.04.2006