Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Кларитромицин в лечении инфекционных обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Профессор Е.И. Шмелев, Ю.Л. Куницина
ЦНИИ туберкулеза РАМН, Москва

Инфекции нижних дыхательных путей занимают лидирующее положение среди всех известных причин нетрудоспособности больных ХОБЛ. Известно, что антибиотикотерапия – ключевой элемент терапии инфекционных заболеваний респираторной системы. При этом к антибиотику предъявляются следующие требования:

Высокая активность в отношении патогенного микроорганизма

Высокая концентрация в респираторной системе

Удобства в использовании (возможность перорального применения в 1–2 приема в сутки)

Минимальный риск побочных эффектов.

Выбор антибиотика для лечения обострения ХОБЛ осуществляется обычно эмпирически. При этом ориентирами для выбора антибиотика являются эпидемиологическая ситуация, предполагаемая чувствительность флоры, ответственной за обострение и некоторые другие отягощающие факторы. Разумеется, эффективность антибиотика, применяемого для стартовой эмпирической терапии ХОБЛ, может с годами уменьшаться вследствие формирования резистентных штаммов микроорганизмов. И естественно, что на смену этому устаревающему антибиотику приходит новый. Однако инфекция не единственная причина обострений ХОБЛ, а в 1/3 случаев причина обострений не может быть идентифицирована. Вопрос о целесообразности назначения антибиотиков решается положительно лишь при неоспоримом доказательстве инфекционной природы обострения. Появление гнойных элементов в мокроте при обострении ХОБЛ считается достаточным аргументом для начала антибактериальной терапии (GOLD, 2000). Antonisen с соавт. (1987) предложили 3 больших критерия инфекционного обострения:

Нарастание одышки

Нарастание объема выделяемой мокроты

Появление гнойной мокроты.

Антибиотики назначаются эмпирически в сочетании с системными кортикостероидами и интенсифицированной бронходилатирующей терапией. Ориентирами для выбора антибиотика являются данные о чувствительности S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis в данном регионе. Основные тенденции по выбору антибиотика первой линии (начало терапии) и второй линии (при неэффективности терапии первой линии) у больных с обострением ХОБЛ в различных руководствах аналогичны (табл. 1).

Определенным ориентиром при выборе антибиотика является тяжесть бронхиальной обструкции, что в значительной мере связано с характером микробной колонизации. Так, при ОФВ₁>50% чаще всего причиной обострения являются H. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumoniae с возможной резистентностью к b–лактамам. При ОФВ₁<50% к вышеуказанным микроорганизмам присоединяется грамотрицательная флора (Klebsiella pneumoniae и пр.), нередко отмечается резистентность к b–лактамам. При постоянной продукции гнойной мокроты возрастает вероятность, помимо вышеуказанных агентов, участия в воспалении Enterobacteriaceae и Ps. aeruginosa. Быстрое формирование антибиотикорезистентности к широко употребляемым препаратам снижает ценность конкретных рекомендаций по выбору того или иного препарата, поскольку подготовка рекомендаций порой не успевает за изменчивостью возбудителей.
На практике врач при выборе антибиотика для лечения обострения ХОБЛ наряду с существующими рекомендациями должен ориентироваться на лечебный потенциал отдельных антибиотиков в конкретной клинической ситуации. И чем больше будет возможностей у врача для выбора антибиотика (исходя из собственной осведомленности об имеющихся на рынке препаратах), тем более эффективной будет терапия конкретного больного. В настоящей работе не проводится сравнение эффективности современных антибиотиков для эмпирической терапии обострений ХОБЛ, ее цель дать информацию о возможностях применения кларитромицина макролида 2 поколения.
Макролиды антибиотики, основу структуры которых составляет макроциклическое лактоновое кольцо, являются одними из наиболее часто употребляемых в современной медицине. Первый антибиотик этого класса эритромицин создан в 1952 г. Возрастание интереса к макролидам произошло в середине 1970х годов в связи с распространением инфекций, вызываемых внутриклеточно персистирующими микроорганизмами: микоплазмами, хламидиями, легионеллами. Создание новых макролидов не только улучшило их переносимость, фармакокинетические параметры и возможности прямого воздействия на микробную клетку, но и выявило ряд уникальных свойств, потенци рующих их антибактериальное действие. Все макролиды обладают аналогичным механизмом действия и близки по спектрам антимикробной активности, а также по механизмам формирования резистентности к ним микрофлоры.
Кларитромицин (К.) полусинтетический макролид, относящийся ко 2 поколению препаратов этого класса. Механизм его действия состоит в связывании с каталитическим пептилтрансферазным центром рибосомальной 50Sсубъединицы, что ведет к ингибированию транслокации и транспептидации, в результате чего нарушается наращивание и формирование пептидной цепи. У чувствительных к К. микроорганизмов этот процесс ведет к торможению синтеза белка.
Действие К. на микробную клетку бактериостатическое, но в высоких концентрациях на пневмококки К. оказывает бактерицидное действие. У К. выраженпостантибиотический эффект, т.е. антимикробное действие препарата после его выведения из организма. При этом наиболее выражен постантибиотический эффект в отношении пневмококков. Синергизм антибактериального действия К. наблюдается с фторхинолонами, тетрациклинами и фузидиевой кислотой. Взаимное усиление действия происходит при сочетании с bлактамами и котримоксазолом, антагонизм проявляется к линкосамидам и тиамфениколам.
Кларитромицин обладает высокой активностью против микроорганизмов, наиболее часто выявляемых при обострении ХОБЛ: грамположительных кокков, некоторых грамотрицательных возбудителей, в частности, гемофильной палочки, моракселлы. При этом среди всех макролидов кларитромицин и азитромицин наиболее эффективны в отношении гемофильной палочки. Высокочувствительны к К. внутриклеточные патогены: хламидии, микоплазмы, легионеллы и др.
Приобретенная резистентность к К. пока встречается нечасто. Обычно это связано с длительным приемом препарата. Прекращение приема К. со временем приводит к восстановлению чувствительности к нему флоры. В последнее десятилетие во всем мире наблюдается тенденция к росту устойчивости пневмококков к макролидам. В США в 1997 г. частота резистентности достигала 26%, во Франции 45%, в Испании 32,6%. В 19992000 гг. проведено многоцентровое исследование 210 штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных в 15 центрах Центрального, СевероЗападного и Южного регионов России, на Урале и в Сибири. Чувствительность определялась к 19 антимикробным препаратам, в том числе и к кларитромицину. Устойчивость пневмококков к К. в среднем составляла 5,5%, что позволяет рекомендовать этот препарат, как препарат выбора для терапии обострений ХОБЛ. Наряду с этим 81,3% штаммов H. influenzae, выделенных у здоровых детей, оказались чувствительными к кларитромицину, 18,7% умереннорезистентными; резистентных к кларитромицину штаммов выявлено не было. Кларитромицин был одинаково эффективен в отношении bлактамазоположительных и bлактамазоотрицательных штаммов H. influenzae.
После приема per os влияние на биодоступность К. оказывает пища, существенно уменьшающая абсорбцию. Антациды и блокаторы гистаминовых рецепторов также подавляют всасывание К. Главным достоинством К. является способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие концентрации в циркулирующей крови. Концентрация кларитромицина в отдельных секретах и тканях значительно превышает его концентрацию в сыворотке: в 39 раз в параэпителиальной альвеолярной жидкости; в 8,8 раз в легочной ткани и перилимфе среднего уха; в 27,5 и 3,1 раза в слизистой бронхов и бронхиальном секрете; в 1,5 раза в синусах и в 33,1 раза в миндалинах. Однако наиболее высокие концентрации, в 471 и 16,4 раза превышающие сывороточные, создаются в лизосомах альвеолярных макрофагов и полиморфонуклеарных лейкоцитов, что очень важно для лечения инфекций, вызываемых внутриклеточными возбудителями. Проникая в фагоциты, К. транспортируется последними в очаг воспаления, где и оказывает антибактериальное действие.
В процессе биотрансформации К. образует неактивные комплексы с цитохромом Р450, что ведет к нарушению метаболизма в печени некоторых лекарственных препаратов, приводя к развитию токсических эффектов этих лекарств. К ним относятся и препараты, нередко употребляемые у больных ХОБЛ. Опасно совместное применение К. с теофиллином, антикоагулянтами кумаринового ряда, циклоспорином. К. подавляет биодоступность дигоксина при приеме внутрь. При одновременном назначении с глюкокортикоидами К. увеличивает длительность их действия.
Макролиды, в том числе и К. самая безопасная группа антибиотиков, очень редко вызывающие серьезные нежелательные побочные эффекты. Наиболее характерными признаками лекарственной непереносимости для макролидов являются гастралгии, тошнота, редко рвота, иногда наблюдается жидкий стул.
Инфекционные обострения ХОБЛ можно условно разделить на 2 группы: без формирования пневмонии и с пневмонией. Тактика антибактериальной терапии при разных вариантах обострения может существенно отличаться. Место К., как представителя класса макролидов в лечении пневмоний отражено в различных рекомендациях, например, Американского торакального общества.
При обострениях ХОБЛ, протекающих без пневмонии, выбор антибактериального препарата определяется в том числе и выраженностью вентиляционных нарушений. К. целесообразно применять при обострениях ХОБЛ, при которых ОФВ₁ не ниже 50% должных показателей. В случаях меньших показателей ОФВ₁ вероятность флоры, нечувствительной к К., весьма высока.
В 199899 гг. в 6 научных центрах России, расположенных в различных регионах (Центральный регион, Урал, Сибирь), в Словении, Чехии и Польше проведено исследование эффективности К. у 407 больных с обострениями ХОБЛ. В результате сделано заключение о высокой эффективности К. Количество побочных реакций не превышало 2% и легко компенсировалось симптоматическими средствами.
Одно из многоцентровых исследований, проведенных в России по лечению кларитромицином больных с обострением хронического бронхита (больные получали кларитромицин в дозе 250500 мг 2 раза в сутки в течение 714 дней), показало, что клиническое излечение и выраженное улучшение состояния было отмечено у 100% больных, переносимость лечения оценивалась как очень хорошая у 69,8% больных (120 человек), как хорошая у 29,6% (51 пациент), как неудовлетворительная у 0,6% (1 пациент). Побочные явления слабой и умеренной степени выраженности в основном со стороны желудочнокишечного тракта были отмечены у 7% (12 пациентов).
Таким образом, Кларитромицин является эффективным препаратом для лечения инфекционных обострений ХОБЛ 1 и 2 стадий.
Литература:
1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия.Москва, 2001
2. Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией. // Клин.микробиология и антимикр. химиотерапия, 2001; 1: 5468.
3. Дворецкий Л.И. Антибактериальная терапия хронического бронхита. // РМЖ, 2002; 3: 10814.
4. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита. // Consilium, 2000; 2: 41826.
5. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. с соавт. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС1). // Клин. микробиология и антимикр. химиотерапия, 2002; 3: 26777.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

14.04.2003