Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Вольтарен (диклофенак натрия) в ревматологии в начале XXI века

Академик РАМН, профессор В.А. Насонова
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Возможность применения эффективного и безопасного обезболивающего и противовоспалительного препарата – мечта многих поколений врачей и фармакологов. Уже более 100 лет прошло со времени начала клинического применения ацетилсалициловой кислоты, показавшей себя более безопасным и эффективным препаратом, чем применявшиеся в XIX веке салицилаты.
Анализируя развитие противоревматической терапии в XX веке, мы убеждаемся в продолжении существования идеи – лечить больного эффективно и с минимальным риском. Более того, создается впечатление, что мы значительно приблизились к этой цели в последней трети XX века, когда были созданы новые препараты, безусловно лучше переносимые. В этом отношении появление в 1971 году Вольтарена (диклофенак натрия) и сравнение его с весьма распространенным индометацином показало, что оба препарата одинаковы по анальгетическим и противовоспалительным характеристикам, но Вольтарен реже вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) и центральной нервной системы (ЦНС). Поэтому не было случайностью быстрое и широкое внедрение в клиническую практику Вольтарена с 1974 года, когда успешно закончились его преклинические исследования. В Москве в 1976 г. были представлены результаты клинической оценки Вольтарена при ревматоидном артрите (РА) в 4–х клиниках Москвы, показавшие его достаточно высокую дозозависимую клиническую эффективность и вполне удовлетворительную переносимость (табл. 1). Ошеломило медицинскую общественность представленное на симпозиуме обобщение 166 клинических испытаний в 21 стране, отчетливо доказавших высокую эффективность Вольтарена при сравнительно редких и нетяжелых побочных эффектах [1,2].

Подведение итогов широкого клинического применения Вольтарена за 20 лет (в 1994 г. окончилась лицензия на фирменные названия и стал быстро нарастать вал дженериков диклофенака натрия) показало, что почти осуществилась мечта врача о возможности применения высокоэффективного лекарственного препарата, даже при длительном приеме больными (т.е. не наблюдалось привыкания), но все же не лишенного нежелательных, хотя и нечастых эффектов.
При этом при РА и анкилозирующем спондилоартрите (АС) наиболее эффективной была доза 150 мг в сутки, но при систематическом приеме доза могла быть снижена до 100 мг в сутки. При преобладании в клинической картине ночных болей и/или длительной утренней скованности наиболее эффективным оказалось вечернее введение Вольтарена в свечах (100 мг) или вечерний прием Вольтарена–ретарда 100 мг с последующим дополнительным пероральным приемом 50 мг Вольтарена днем. Столь же быстро Вольтарен завоевал популярность у больных остеоартрозом (ОА), у которых быстро уменьшались, а затем и исчезали боли и скованность в суставах при приеме 100 мг (по 50 мг х 2 раза) в сутки. Препаратом первого выбора Вольтарен оказался и при т.н. болезнях мягких тканей, разнообразной патологии позвоночника, в первую очередь, такой частой, как боли в нижней части спины (БНС), при которых сочетания внутримышечного введения (до 150 мг в сутки) поначалу, а затем перорально в той же дозе, сопровождалось уменьшением интенсивности болей, а к 10–14 дням их полному исчезновению. На большом материале в десятки тысяч больных было показано, что при БНС и радикулопатиях улучшение отмечалось у 8–9 чел. из 10 принимавших Вольтарен [3]. Вольтарен также оказался эффективным при коликах (почечной и желчно–каменной болезни), мигрени, зубной и послеоперационной боли и др., а также как активное жаропонижающее средство при лихорадке различного генеза.
Последние 10 лет характеризуются бурным ростом дженериков диклофенака натрия, что, с одной стороны, свидетельствует о безусловной противовоспалительной активности препарата, но в то же время (хотя и не резким) ухудшением переносимости.
Тем не менее интерес к диклофенаку сохраняется в практической медицине, более того, возросло внимание к нему, как к «золотому стандарту» среди неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) по соотношению «польза/риск», при сравнении с новыми селективными препаратами, появившимися в середине 90–х годов XX века. Например, в одном из исследований диклофенака (50 мг 3 р/сут) и целекоксиба (100 мг 2 р/сут) у больных ОА отмечен эквивалентный положительный эффект в отношении сроков начала анальгетического эффекта и его продолжительности, но анализ функциональной активности со стороны суставов по критериям WOMAK был лучше в группе диклофенака. К концу 6–й недели лечения он уменьшился на 21,4%, а в группе целекоксиба – на 18,8% [4].
В то же время небезынтересно подчеркнуть, что авторы называют диклофенак «современным мировым стандартом в лечении (current world wide standard of care)», а также то обстоятельство, что исследование было проведено уже в XXI веке. Следует отметить, что доза диклофенака была выше общепринятой при ОА (рекомендуется не более 100 мг), с чем, возможно, связано некоторое превосходство ЖКТ–толерантности целекоксиба.
Другой селективный препарат – рофекоксиб также сравнивался с диклофенаком у 784 больных ОА при назначении в группах по 12,5 и 25 мг в сутки, а диклофенак – 150 мг в сутки. Рандомизированное исследование продолжалось в течение одного года. Отмечена несколько большая эффективность диклофенака в отношении снижения интенсивности болей в суставах и скованности, а также увеличение физической активности больных. Прекращение лечения по группам было почти у равного числа больных (4,6%, 3,1%, 3,7% соответственно у получавших рофекоксиб 12,5 мг и 25 мг и диклофенак 150 мг) из–за диареи, диспепсии и болей в эпигастрии, но во всех группах отсутствовали тяжелые ЖКТ–осложнения, такие как кровотечение и прободение. Развитие инфаркта миокарда отмечено с одинаковой частотой (0,4%) у принимавших рофекоксиб 12,5 мг и 25 мг и несколько чаще (0,7%) у леченных диклофенаком [5].
Вальдекоксиб в дозах 20 мг и 40 мг в день был так же эффективен, как и диклофенак (SR) по 75 мг 2 р/сут при РА у больших групп больных (246, 237 и 239 пациентов соответственно), получавших препараты в течение 26 недель. Глобальная оценка больными эффективности была выше у диклофенака (20%), чем у получавших вальдекоксиб (по 17% в каждой группе). Врачи же оценили практически одинаково улучшение у получавших 40 мг вальдекоксиба и 150 мг диклофенака (19% и 18%) и при приеме 20 мг вальдекоксиба (15%). ЖКТ–осложнения, такие как диарея, диспепсия и рвота, встречались во всех группах с одинаковой частотой [6].
Таким образом, исследования диклофенака и селективных НПВП, проведенные в последние годы (что мы сделали сознательно!), показали, что диклофенак остается безусловным стандартом эффективности, но нельзя и не отметить, что диклофенак назначали в более высоких дозах при ОА, чем принято.
Прочному интересу к Вольтарену способствует его глубокая и всесторонняя изученность. Показано, что диклофенак натрия (Вольтарен) обладает оптимальными физико–химическими свойствами, такими как относительно низкая константа кислотности (рКа = 4,14), прекрасная абсорбция при любом пути введения препарата, высокая способность связываться с белками плазмы (до 99,7%), широкое распространение в тканях организма и быстрая экскреция через 2–3 часа (с мочой до 60% и с желчью). При этом максимальная пиковая концентрация в плазме наступает через 1–2 часа после приема внутрь обычной таблетки 50 мг, через 1 час – при использовании свечевой формы и через 20–30 мин. после внутримышечного введения. Прием пищи не влияет на быстроту абсорбции, что очень важно, поскольку желательно, чтобы больные, систематически леченные НПВП, принимали их во время или после приема пищи. Из–за быстрого всасывания и выведения большинству форм диклофенака не свойственна аккумуляция. Исключение составляет Вольтарен–ретард, пиковая концентрация которого (и, следовательно, начало действия) наступает через 2–3 часа и продолжается 20 часов и дольше, что позволяет больным с хроническими болями воспалительного и невоспалительного генеза принимать эту лекарственную форму препарата один раз в сутки.
Не менее важной характеристикой Вольтарена является широкий спектр дозировок и фармакологических форм, позволивших расширить показания и индивидуализировать терапию. Так, назначая больному Вольтарен с кишечным покрытием, позволяющим быстро всасываться активному началу, или внутримышечные инъекции, практикующий врач приобретает возможность быстро купировать острые боли различного генеза – от зубной до почечной колики, тяжелые мигрени, подагрический артрит. Вольтарен в свечах по 50 мг и 100 мг для взрослых возможно применять при постоперационных болях, мигрени и др. состояниях, при которых затруднен (или невозможен) пероральный прием, а свечи Вольтарена, содержащие 100 мг диклофенака, могут назначаться детям старше 1 года при ювенильных артритах, а также при отитах и при постоперационных болях. Представляет интерес и местно применяемая лекарственная форма Вольтарен–эмульгель (в 100 г), который содержит 1,6 г активного диклофенака диэтиламина, что соответствует 1 г диклофенака натрия. Эта форма Вольтарена оказалась наиболее эффективной при посттравматических воспалениях (ушибы, растяжения), бурситах, тендовагинитах, периартритах, дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, разнообразных патологиях мягких тканей. Аппликации Вольтарена–эмульгель наносятся на пораженную область 3–4 раза в день в количестве, соответствующем размеру вишни или ореха, которого достаточно для лечения зоны в 400 см² и 800 см².
В последние годы доказано, что при нанесении Вольтарена–эмульгель диклофенак достаточно быстро всасывается и обнаруживается в подлежащих тканях, синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, например, при нанесении геля на кожу коленного сустава. Небезынтересно, что и при таком пути введения небольшие концентрации диклофенака обнаруживаются в плазме крови [7]. К настоящему времени накоплен обширный клинический материал по локальному применению Вольтарена. Например, в одно из исследований было включено 6000 больных с болями в суставах, мягких тканях, радикулалгиях и с др. периферическими болями. Если в день нанесения геля тяжелыми болями страдало 2500 больных, то к 3–му дню лечения такого типа боли остались у 500 чел. На 8 день лечения отличные и хорошие результаты лечения отмечены у 81% [8]. Крайне интересно рандомизированное плацебо–контролируемое исследование на модели кожной гипералгезии, полученный при прикладывании пластинки, охлажденной до 30°С. В качестве лечебных препаратов использовались пероральная форма Вольтарена и Вольтарен–эмульгель. При применении геля локальные боли уменьшались уже через 1 час. Наиболее высокий анальгетический эффект отмечался через 2–2,5 часа после приема Волтьтарена внутрь, а через 3 часа пероральный анальгетический эффект был в 1,7 раза выше, чем после локальной дозы. Это свидетельствует о большой роли центральных механизмов в развитии боли и анальгезии [8]. Это исследование безусловно интересно тем, что совместное местное и системное применение Вольтарена, во первых, позволяет быстрее получить анальгетический эффект, а во–вторых, позволяет снизить дозировку перорального приема препарата. Бесспорным достоинством диклофенака натрия является высокий анальгетический эффект средних доз препарата (75–100 мг) и достаточно быстрый при приеме короткоживущих форм, т.е. пероральных и свечевых, при явно лучшей переносимости, что особенно важно при лечении больных пожилого возраста, у которых достаточно велики полиморбидность и высоки факторы риска побочных эффектов из–за полипрагмазии. Поэтому совместное применение с различными лекарственными препаратами у этих больных требует тщательного мониторинга, что подчеркивается в опубликованных стандартах [10]. Противовоспалительные дозы практически вдвое выше, а следовательно, выше риск побочных реакций, особенно у имеющих осложняющие обстоятельства.
Развитие побочных эффектов при приеме диклофенака натрия, как правило, выше, чем у селективных НПВП в условиях клинических исследований. Однако знакомство с данными специальных регистров, особенно тогда, когда применялся Вольтарен, показывает их относительно невысокую частоту. Так, по информации Комитета по безопасности лекарств Великобритании (1994) по частоте серьезных, в том числе смертельных осложнений со стороны ЖКТ и других систем, на 1 млн. рецептов в первые 5 лет широких продаж Вольтарен занимал второе (после ибупрофена) место по безопасности. Аналогичные данные получены и при мета–анализе 12 публикаций уже к концу ХХ века [11].
За последние годы накопились определенные данные по возможности развития НПВП–энтеропатии, однако они не столь убедительны из–за трудностей доступа к преимущественному определению по косвенным признакам и клиническим проявлениям. Из опубликованного обзора литературы [12] очевидно, что НПВП–энтеропатии не столь редки и сопровождались, как было показано, сочетанием анемии и измененной крови в кале при отсутствии поражения верхних и дистальных отделов ЖКТ, а также гипоальбуминемией, связанной с экссудацией белка. Эти косвенные данные позволяют обсуждать частоту развития энтеропатии от 40 до 70% при длительном приеме неселективных НПВП. Недавно полученные данные в эксперименте на биологических моделях показали, что диклофенак натрия и его метаболиты могут задерживаться в клетках тонкого кишечника в связи с обнаруженной для этого препарата энтеропеченочной рециркуляцией. Последнее действие способствует задержке и накоплению диклофенака в печени и развитием гепатотоксичности. Поэтому при применении диклофенака натрия необходим тщательный мониторинг динамики печеночных ферментов и альбуминемии, как и колебаний числа эритроцитов и содержания гемоглобина. Следовательно, важным клиническим аспектом НПВП–энтеропатии является дифференциальная диагностика анемии, которая не столь редко возникает у больных с воспалительными заболеваниями суставов и нередко рассматривается, как проявление активности основного заболевания.
Сравнительные клинические исследования неселективных и селективных НПВП (рофекоксиб, целекоксиб) показали значимость «сосудистых» эффектов у лиц с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, например, у лиц пожилого возраста, страдающих сопутствующими артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом с редкими, но все же описанными, инфарктами и инсультами при назначении НПВП, что выдвинуло проблему дополнительного приема НПВП в процессе лечения профилактическими дозами ацетилсалициловой кислоты. Оказалось, что индометацин и ибупрофен могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой за связывание с активным центром ЦОГ–1 и отменять «антиагрегантный эффект» последней. Однако диклофенаку этот эффект не свойственен, т.е. для больных, нуждающихся в лечении НПВП и имеющих фактор риска тромбоза, диклофенак (Вольтарен) может быть препаратом выбора [13].
Таким образом, более чем 30–летний опыт широкого применения диклофенака натрия при ревматических заболеваниях и других болезнях и состояниях, сопровождающихся болями различной локализации и интенсивности, показал, что препарат обладает более высокой анальгетической и противовоспалительной активностью по сравнению с другими НПВП, включая селективные.
Новые исследования по ингибированию ПГЕ–2 – противовоспалительного простагландина, вовлеченного в развитие гиперальгезии и воспаления, показали, что диклофенак в дозе 150 мг в сутки ингибирует до 93,9% ПГЕ–2 в сгустке крови человека, превышая более чем на 20% аналогичную эффективность ингибирования таких НПВП, как ибупрофен, рофекоксиб и др. [14].
Небезынтересны полученные рядом авторов данные о достаточно обоснованной вероятности, что ЦОГ–1 и ЦОГ–2 в действительности взаимосвязаны или перекрестно реагируют в течении воспалительного процесса. По крайней мере, получены обнадеживающие результаты, подтверждающие что ЦОГ–2 может играть важную роль в поддержании гомеостатических функций (ранее считался приоритетом ЦОГ–1), таких как восстановление целостности слизистой оболочки желудка, функции почек и сердечно–сосудистой системы, а также костного ремоделирования. С другой стороны, создается впечатление, что ЦОГ–1 может быть, в свою очередь, вовлечена в синтез провоспалительных простагландинов [15]. В то же время при подавлении активности обеих ЦОГ метаболизм арахидоновой кислоты через 5–липоксигеназный путь может даже увеличиться с естественным повышением продукции противовоспалительных простагландинов и гастротоксических лейкотриенов [16]. Следовательно, не только простагландины, но и лейкотриены являются важными медиаторами, которые определяют гиперальгезию и воспаление при ревматических заболеваниях. В этом отношении интересны прежние данные, что диклофенак не только подавляет активность ЦОГ–1 и ЦОГ–2, но и моделирует липоксигеназный путь, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты и соответственно лейкотриенов [17]. Таким образом, из представленных данных становится более объяснимым, хотя и неокончательно, что диклофенак натрия обладает, по–видимому, многосторонней активностью в отношении метаболизма арахидоновой кислоты, подавляя в значительной мере ЦОГ–2 и ПГЕ–2, связанные с гиперальгезией и воспалением. Сам факт того, что диклофенак натрия вмешивается и в циклооксигеназный и в лейкотриеновый путь метаболизма арахидоновой кислоты, способствует сохранению его значимости и в ХХI веке, хотя исследования должны быть продолжены.
В заключение необходимо указать, что в начале XXI века Вольтарен (диклофенак натрия ) остается одним из наиболее эффективных препаратов по своей анальгетической и противовоспалительной активности, заслуженно признанным «золотым стандартом» в ревматологии. Положительные качества диклофенака (Вольтарена) обусловлены оптимальными физико–химическими и структурными характеристиками, способностью проникать и накапливаться в очагах воспаления, совместимостью с лекарственными средствами других классов. Особенностью эффективности диклофенака является его в значительной мере равновесное влияние на оба профермента ЦОГ, что обусловливает его взаимодополняющую активность, а возможно, и влияние на липоксигеназный путь, с чем связана его высокая анальгетическая и противовоспалительная активность. Популярность диклофенака, в частности, Вольтарена, объясняется и многообразием форм, которые могут дополнять друг друга, способствуя более быстрому развитию анальгетического эффекта и более полной его выраженности, как, например, при сочетании локальной формы Вольтарен–эмульгеля и пероральной формы, а при хроническом воспалении удобны однократно применяемые Вольтарен–ретард.
Усиление обезболивающего эффекта Вольтарена может быть получено при сочетанном приеме с агонистом a₂–адренорецепторов тизанидином (Сирдалуд) по 2 мг 2 раза в сутки у больных со столь распространенной патологией, как боли в нижней части спины. Эта комбинация оказалась особенно привлекательной еще и потому, что Сирдалуд обладает центральным миорелаксирующим действием, усиливая обезболивающий эффект Вольтарена, а с другой стороны, тизанидин обладает еще и гастропротективной антисекреторной активностью.
В то же время необходимо помнить, что безопасность – такая же важная составляющая лечебного процесса, как и эффективность: это две стороны одной «медали», определяющей достоинства и недостатки того или иного лекарственного препарата.
Для повышения безопасности при лечении Вольтареном (диклофенак натрия) необходимо помнить о факторах повышенного риска развития гастропатий, среди которых:
· Возраст старше 65 лет
· Женский пол
· Язвенный анамнез, включая семейный
· Дозозависимое курение
А у больных, перенесших сосудистые катастрофы должны тщательно контролироваться параметры свертывания крови, рекомендовано строгое соблюдение диеты, включая прием омега–3–жирных кислот и др.
Главное в организации эффективности и безопасности – сотрудничество врача и больного и чувство обоюдной ответственности, особенно со стороны больного. Не менее важно осознание того, что перечисленные в этой статье сведения, большей частью последних лет, позволяют применять Вольтарен даже у очень тяжелых больных, способствуя снижению и даже исчезновению субъективной и объективной симптоматики, а следовательно, улучшению качества жизни.
Литература:
1. Новые возможности клинического применения нестероидных противовоспалительных средств в ревматологии. Материалы симпозиума в Москве 9.VI.1976.
2. Чикколунти С.Н., Шубниц Б.И. Результаты клинического испытания вольтарена в различных странах. Там же, с. 39–53
3. Voltaren (diclofenac). Twenty years of clinical experience/ An update, 1994 Switzerland.
4. Mc Kennu F., Borenstein D., et al. Celecoxib versus diclofenac on the management of osteoarthritis of the knee. Scand. J. Rheumatol, 2001, 30, 11–18.
5. Cannon J.W., Caldwell J.R., et al. Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that diclofenac sodium. Art Rheum, 2000, 43, 5, 978–987.
6. Pavelka K., Recker D.P., Verburg K.M. Valdecoxib is an effective as diclofenace in the management of rheumatoid arthritis with a low incidence of gastroduodenal ulcers: results of a 26–week trial. Rheumatology, 2003, 42, 1207–1215.
7. Jondolf–Zink B., Jronwold U., Workstoff konzentratione in artikularen und periartikularen jeweben des Kneegelenkes hat kutane Anwendungs von Diclofenac–Diethylammonium Emulgel. Act. Rheumatol, 1996, 21, 298–304.
8. Mucha C. Perkutane application von Diclofenac multizentrische studie aus klinik und Praxic. Med. Welt, 1987, 38, 1206–1209.
9 Burian M., Jegede J., et al Peripheral and central antihyperalgesic effects of diclofenac in a model of human inflammatory pain. Clin. Pharmacol. Ther. 2003, 74, 113–120.
10. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний, 2003.
11. Henry D., Zim Z., et al. Variability in risk of gastrointestinal complication with individual NSAIDs: results of a collaborative meta–analysis. Br. Med J. 1996, 312, 1563–1566.
12. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. арх, 2004, 2–79–82.
13. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии. РМЖ, 2003, 11, 23, 1280–1284.
14. Brune J. Kalden J., et al. Selective Inhibitoren den Zyclooxygenaze 2 – evolution oder revolution? Dt. Arztebl. 2000, 97, 1365–1372.
15. Martiel–Pelletier J., Zajeunesse D., et al. Therapeutic role of dual inhibitors of 5–Zox & Cox, selective and non–selective non–steroidal anti–inflammatory drugs.Ann. Rheum. Dis. 2003, 62, 501–509.
16. Brune K. Safety of anti–nflammtory treatment: new ways of thinking. Rheumatology 2004, 43 (suppl. 1): 16–20.
17. Scholer D.W., Ku E.C., et al. Pharmacology of diclofenac sodium. Amer. J. Med. 1986, 80 (suppl. 4B), 34–38.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

02.09.2005