Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии

Чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Среди разнообразных применяющихся в медицине лекарственных средств особое место занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые незаменимы для подавления воспаления, боли и лихорадки [1].
Хорошо известно, что ведущий механизм действия НПВП связан с подавлением активности циклооксигенезы (ЦОГ) – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин (PGI₂) и тромбоксан (TxA₂). Идентифицировано две основные изоформы ЦОГ, которые обозначаются, как ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Эти изоферменты играют различную (хотя и перекрещивающуюся) роль в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов, протекающих в организме человека [2,3] (рис. 1).

Рис. 1. Пути образования простагландинов
Согласно общепринятой в настоящее время концепции ингибиция ЦОГ–2 – один из ведущих механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ингибиция ЦОГ–1 – развития побочных реакций, по крайней мере со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) [2,3]. Эффективность и токсичность «стандартных» НПВП связывают с их низкой селективностью, то есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обоих изоформ ЦОГ. На этой основе активно разрабатывается новый класс НПВП – так называемые ингибиторы ЦОГ–2, которые обладают более низкой токсичностью по сравнению со «стандартными» НПВП. Действительно, по ряду параметров, в первую очередь, более низкой частоте гастроэнтерологических побочных эффектов, ингибиторы ЦОГ–2 имеют ощутимые преимущества перед «стандартными» НПВП. Однако в последние годы появились новые факты о физиологической (или адаптационной) роли ЦОГ–2 зависимого синтеза ПГ (рис. 1) [4].
Особый интерес в последние годы привлекают кардиоваскулярные эффекты НПВП. Это связано несколькими обстоятельствами. Во–первых, в норме продукты арахидоновой кислоты – РGI₂ и TxA₂ играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза (табл. 1).

Во–вторых, воспалительный процесс, в том числе связанный с нарушением баланса между ЦОГ–зависимым синтезом ТхА₂ и PGI₂, может иметь существенное значение в развитии атеротромбоза (табл. 2).

Наконец, необходимо иметь в виду, что особенно значимыми потенциальные «сосудистые» эффекты НПВП (и ингибиторов ЦОГ–2), могут быть у лиц с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, например, у пациентов пожилого возраста, страдающих сопутствующими (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет) заболеваниями, а также с воспалительными ревматическими болезнями, прежде всего системной красной волчанкой (СКВ) и ревматоидным артритом (РА) [7].
Сосудистые эффекты НПВП
Большой резонанс вызвали материалы исследования VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), свидетельствующие о более высокой частоте развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с ревматоидным артритом (РА), получавших ингибитор ЦОГ–2 – рофекоксиб (0,5%), чем НПВП (напроксен) (0,1%) [8]. При этом доза рофекоксиба, применявшаяся в этом исследовании была в 2 раза выше, чем рекомендуемая. Кроме того, было описано четыре клинических наблюдения развития тромбозов у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом (АФС), получавших целекоксиб [9]. На основании анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба [8] и целекоксиба [10] было высказано предположение о том, что кардиоваскулярные осложнения – «класс–специфический» побочный эффект ингибиторов ЦОГ–2 [11]. В таблице 2 представлена экспрессия ЦОГ–1 и ЦОГ–2 в клетках сосудистой стенки в норме и при атеросклерозе.
Согласно одной из популярных гипотетических моделей сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ–2 как бы противоположны действию ацетилсалициловой кислоты в низких дозах [12]. Полагают, что они могут снижать ЦОГ–2 зависимый синтез PGI₂ клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ–1 зависимый синтез TхA₂ тромбоцитами,что потенциально может приводить к нарушению баланса PGI₂/TхA₂, а следовательно – к активации, аггрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования (рис. 2). Принципиальная возможность этого негативного сценария получила определенные экспериментальные подтверждения. Y. Cheng и соавт. [13] установили, что у мышей, дефицитных по PGI₂ (IP) рецепторам, наблюдается усиление сосудистой пролиферации и аггрегации тромбоцитов в отличие от мышей с дефицитом TхA₂ (TP) рецепторов или мышей, получавших антагонисты TP рецепторов. В других исследованиях было показано, что ингибиторы ЦОГ–2 усиливают тромбообразование на модели экспериментального повреждения коронарной артерии у собак [14], а экспрессия ЦОГ–2 играет определенную роль в защите миокарда в позднюю фазу ишемического прекондиционирования [15]. Однако истинное значение этих экспериментальных данных пока не ясно. Ингибиторы ЦОГ–2 только частично подавляют ЦОГ–2 зависимый и не затрагивают ЦОГ–1 зависимый синтез PGI₂, а концентрация PGI₂ в системной циркуляции существенно ниже, чем это необходимо для эффективной ингибиции аггегации тромбоцитов [16]. Кроме того, PGI₂ лишь одна из многочисленных молекул, синтезирующихся эндотелием (NO, CD³⁹/экто–АДФ–аза, тромбоцитарная эндотелиальная молекула адгезии и др.), подавляющих адгезию и аггрегацию тромбоцитов [17]. Полагают, что даже выраженной ингибиции PGI₂ явно недостаточно для существенного нарушения тромборезистентности сосудистого эндотелия [16]. Примечательно, что ацетилсалициловая кислота также обладает способностью зависимым от дозы образом (20–1200 мг) ингибировать синтез PGI₂. Поэтому, если эндотелиальная продукция PGI₂ действительно имеет критическое значение для предотвращения тромбоза, низкие (PGI₂–сберегающие) дозы ацетилсалициловой кислоты должны быть более эффективны, чем высокие. Однако зависимости между кардиопротективным действием и дозой ацетилсалициловой кислоты не прослеживается.

Рис. 2. Сосудистые эффекты НПВП и ингибиторов ЦОГ-2
Мета–анализ результатов применения ингибиторов ЦОГ–2 – рофекоксиба и целекоксиба при РА и остеоартрозе свидетельствует об отсутствии влияния этих препаратов на риск тромбозов, по крайней мере, при использовании этих препаратов в рекомендуемых дозах [18–23]. Оказалось также, что в исследовании VIGOR почти половина всех случаев острого ИМ пришлась на 4% пациентов, которым было показано «кардиопрофилактическое» назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты. Способность целекоксиба индуцировать развитие тромбозов при СКВ также не нашла подтверждения в более поздних исследованиях [24]. Проведенный нами анализ свидетельствует о том, что развитие тромбозов у тяжелых пациентов с АФС, имеющих высокий «базальный» риск рецидивирования тромбозов (3 из них вообще не получали антикоагулянтной/антиагрегантной терапии, а у одного международные нормализационные отношения (МНО) поддерживались не на адекватном уровне), невозможно связать с назначением ингибиторов ЦОГ–2 (табл. 3).

Высказано предположение, что результаты исследования VIGOR объясняются не «тромбогенной» активностью рофекоксиба, а «аспириноподобным» действием напроксена или вообще носит случайный характер [3]. Действительно, в специальных сравнительных исследованиях in vitro было установлено, что напроксен в большей степени подавляет синтез ТхА₂ (95%) и аггрегацию тромбоцитов (88%), чем другие НПВП и приближается в этом отношении к ацетилсалициловой кислоте [25,26]. На основании ретроспективного анализа риска кардиоваскулярных катастроф у лиц, принимавших НПВП к выводу о «кардиопротективном» действии напроксена (по сравнению с другими НПВП) пришли другие исследователи на основании клинического анализа применения НПВП [19,27–29]. Примечательно, что в более ранних исследованиях было установлено, что некоторые редко применяющиеся в настоящее время НПВП (индобуфен и флурбипрофен) также могут обладать определенным «аспириноподобным» действием [30–32].
В последние годы было проведено несколько широкомасштабных ретроспективных исследований, касающихся влияния приема НПВП на кардиоваскулярную летальность.
По данным одних авторов, прием любых НПВП (в сочетании или без низких доз ацетилсалициловой кислоты) снижает риск кардиоваскулярных осложнений у пациентов, перенесших острый ИМ [33,34]. Напротив, другие авторы не выявили влияния НПВП (включая напроксен) на развитие этих осложнений [35,36]. Недавно было показано, что прием НПВП не влияет на риск развития ишемического и геморрагического инсульта [37]. Прием ингибиторов ЦОГ–2, мелоксикама [38], целекоксиба и рофекоксиба (в обычной дозе) не приводит к увеличению риска кардиоваскулярных катастроф по сравнению со «стандартными» НПВП. Примечательно, что прием рофекоксиба в высокой дозе ассоциировался с достоверным (но весьма умеренным) нарастанием частоты этих осложнений (рис. 3).

Рис. 3. Риск кардиоваскулярных катастроф у пациентов, принимающих НПВП
Таким образом, вопрос о том способствует ли лечение НПВП (и ингибиторами ЦОГ–2) к увеличению риска сосудистых осложнений или наоборот обладают ли некоторые НПВП «кардиопротективным» действием остается открытым. По современным стандартам пациентам, принимающим НПВП (независимо от их ЦОГ–селективности), которые имеют кардиоваскулярные факторы риска, рекомендуется профилактическое назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты [16,39].
С практической точки зрения большое значение имеют данные о потенциальных не желательных взаимодействиях низких доз ацетилсалициловой кислоты и НПВП. Действительно, по данным экспериментальных (in vitro) и клинических (ex vivo) [40] исследований, некоторые НПВП (индометацин, ибупрофен) могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой за связывание с активным центром ЦОГ–1 и отменять «антиагрегантный» эффект ацетилсалициловой кислоты. Однако другие НПВП, такие как кетопрофен, диклофенак, и особенно ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, рофекоксиб) [41–43], не проявляют этого эффекта (рис. 4). Эти экспериментальные данные стимулировали проведение более детального анализа результатов исследований, касающихся «кардиопрофилактической» эффективности низких доз ацетилсалициловой кислоты у пациентов, получавших НПВП. Так, по данным одного ретроспективного исследования у пациентов, получавших ибупрофен и ацетилсалициловую кислоту, частота кардиоваскулярных катастроф существенно выше, чем в группе, получавшей только ацетилсалициловую кислоту (ОР=1,73), в то время как прием диклофенака и других НПВП (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой) не ассоциировалось с увеличением «кардиоваскулярного» риска [44]. Анализ результатов 5–летнего двойного слепого плацебо–контролируемого исследования (Physician`s Health Study – PHS) (в исследование вошли 22071 здоровый мужчина, профилактически принимавший ацетилсалициловую кислоту) показал, что длительный прием НПВП (>60 дней) ассоциируется с увеличением риска ИМ (ОР=2,86), а кратковременный прием НПВП не приводит к нарастанию кардиоваскулярного риска (<60 дней) [45].

Рис. 4. Целекоксиб + ацетилсалициловая кислота: действие на тромбоциты
Необходимо также особо подчеркнуть, что, кроме проблемы лекарственных взаимодействий, сочетанное назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты и НПВП может иметь еще одно негативное последствие, связанное с существенным увеличением риска гастроэнтерологических побочных эффектов [46] (рис. 5). В связи с этим представляют особый интерес результаты, свидетельствующие о четкой тенденции к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения целекоксибом по сравнению с НПВП [47–49]. Например, по данным J. Deeks и соавт. [47], частота тяжелых гастроэнтерологических осложнений у пациентов, получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, была на 51% ниже на фоне приема целекоксиба, чем НПВП (рис. 6)

Рис. 5. Ацетилсалициловая кислота, НПВП и риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ

Рис. 6. Риск желудочно-кишечных осложнений на фоне приема НПВП и целекоксиба в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты
Антиатерогенные эффекты НПВП
В противоположность представленным выше материалам о потенциально неблагоприятных последствиях нарушения баланса PGI₂/TXA₂ под влиянием ингибиторов ЦОГ–2 на сердечно–сосудистую систему в последние годы получены данные о важной роли ЦОГ–2–зависимого воспаления в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов. Учитывая современную концепцию о воспалительной природе атеросклеротического поражения сосудов [50,51], это позволяет по–новому взглянуть на перспективы применения ингибиторов ЦОГ–2 в кардиологии.
Установлено, что в атеросклеротической бляшке (у человека и экспериментальных животных) наблюдается гиперэкспрессия ЦОГ–2, что ассоциируется с прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов, а ингибиторы ЦОГ–2 тормозят этот процесс [52–56]. Высказано предположение, что подавление ЦОГ–2 зависимого воспалительного компонента атеросклеротического поражения сосудов приводит к улучшению функции эндотелия (например, за счет увеличения синтеза оксида азота и уменьшения окислительного стресса), способствует атеросклеротической стабилизации бляшки [55]. Действительно, по данным экспериментальных исследований, у мышей с дефицитом ЛНП–рецепторов, у которых на фоне приема продуктов питания с высоким содержанием жира развивается тяжелое атеросклеротическое поражение сосудов, введение индометацина и рофекоксиба тормозит прогрессирование атеросклероза [54]. Этот эффект наблюдался несмотря на подавление синтеза PGI₂. Имеются данные, что ингибиторы ЦОГ–2 улучшают функцию миокарда при экспериментальном ИМ [57]. В недавних исследованиях было показано, что у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (в среднем стенозирование >2,6 коронарных артерий) назначение целекоксиба приводит к существенному улучшению эндотелий–зависимой вазодилатации (р=0,026), снижению концентрации С–реактивного белка (р=09,019) и оЛПНП (р=0,028) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [58] (рис. 7).

Рис. 7. Влияние целекоксиба на функцию эндотелия, СРБ и оЛПНП при коронарном атеросклерозе
Механизмы резистентности к ацетилсалициловой кислоте
Несмотря на высокую эффективность ацетилсалициловой кислоты в отношении предотвращения инсульта и ИМ, примерно у 8–45% пациентов развиваются тромбоэмболические осложнения [59]. Полагают, что поскольку антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты является исключительно ЦОГ–1 зависимым феноменом, одним из возможных механизмов резистентности к ацетилсалициловой кислоте связан с преобладанием у некоторых пациентов ЦОГ–2 зависимого синтеза ТхА₂ тромбоцитами или моноцитами, инфильтрирующими атеросклеротическую бляшку [60,61]. В других исследованиях была продемонстрирована экспрессия ЦОГ–2 во вновь образующихся в костном мозге клетках–предшественниках тромбоцитов – мегакариоцитах [62]. Поскольку для реализации антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты необходимо >90% подавление синтеза ТхА₂, даже умеренный ЦОГ–2 зависимый синтез ТхА₂, особенно в условиях быстрой регенерации тромбоцитарного ростка, может быть клинически значимым и приводить к резистентности к низким дозам ацетилсалициловой кислоты [16,63].
В заключение необходимо подчеркнуть, что появление ингибиторов ЦОГ–2 привлекло внимание к ряду новых аспектов противовоспалительной терапии в кардиологии. Создается впечатление, что эти препараты позволят не только повысить безопасность анальгетической терапии у пациентов ревматическими (и не ревматическими заболеваниями), страдающих сопутствующими заболеваниями сердечно–сосудистой системы, но и имеют определенный потенциал в кардиологии в отношении подавления «воспалительного» компонента атеросклеротического поражения сосудов.
Литература:

1. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине) Москва, Издательство «Анко», 2000, 143 стр.
2. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ–2: решенные и нерешенные проблемы. Клин. Фармакология и терапия 2000; 1:57–64.
3. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase–2. New Engl J Med 2001; 345: 433–442.
4. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века. РМЖ, 2003; 11 (7), 375–378
5. Davidge ST. Prostaglandin H synthase and vascular function. Circ Res 2001; 89: 650–660.
6. Belton O, Fitzgerald DJ. Cycloxygenase isoform and atherosclerosis. Expert reviews in molecular medicine. http//www.expertreviews.org/
7. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003; 7: 6–10.
8. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520–1528.
9. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Thrombosis in patients with connective tissue disease treated with specific cycloxygenase–2 inhibitors: a report of four cases. Arthritis Rheum 2000; 3: 1891–1896.
10. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti–inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid long–term arthritis saferty study. JAMA 2000; 284:1247–1255.
11. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX–2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954–959/
12. McAdam BF, Catella–Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)–2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX–2. PNAS 1999; 96: 272–277.
13. Cheng Y, Austin SC, Rocca B., et al. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxane A2. Science 2002; 296: 539–541.
14. Hennan JK, Huang J, Barrett TD, et al. Effects of selective cyclooxygenase–2 inhibition on vascular response and thrombosis in canine arteries. Circulation 2001; 104: 820–825.
15. Shinmura K, Tang XL, Wang Y et al. Cyclooxygenase–2 mediates the cardioprotective effects of the late phase ischemic preconditioning in conscious rabbits. Proc Nat Acad Sci USA 2000;97:10197–10202.
16. Baigent C, Patrono C. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal. Arthritis Rheum., 2003; 48: 12–20.
17. Marcus AJ, Broekman MJ, Pinsky GJ. COX inhibition and thromboregulation. N Engl J Med., 2002; 347: 1025–1026.
18. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase–2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425–430.
19. Konstam MA, Weir AR. Current persective on the cardiovascular effects of coxibs. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1): SI–47–SI–52.
20. Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase–2 inhibitors. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349–355.
21. White WB, Faich G, Borer JS, Makuch R. Cardiovascular thrombotic events are not increased on the cyclooxygenase–2 inhibitor – celecoxib. ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans, 2002;485.
22. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti–inflammatory druds (ibuprofen, diclofenac and nabumeton). Am Cardiol. 2002; 89: 204–209.
23. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloxicam does not increase the risk of cardiovascular adverse events compared to other NSAIDs: results from the IMPROVE trial, a multi–center, randomized parallel–group, open label study of 1309 patients in a managed case setting. EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0259 (abst).
24. Lander SA, Wallace DJ, Weisman MH Celecoxib for systemic lupus erythematosus: case series and literature review of the use of NSAIDs in SLE. Lupus 2002; 11: 340–347
25. Knijff–Dutmer EAJ, Kalsbeek–Batenburg EM, Koerts J, van Laar MAFJ. Platelet function is inhibited by non–selective non–steroidal anti–inflammatory drugs but not by cyclo–oxygenase–2–selective inhibitors in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2002; 41: 458–461.
26. Van Hecken A., Schwarts JL, Depre M., et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen and naproxen on COX–2 versus COX–1 in healthy volunteers. J. Clin Pharm 2000; 40: 1109–1120.
27. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162; 1111–1115.
28. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Nonsteroidal anti–inflammatory drug use and acute myocardial infarction Arch Intern Med 2002; 162: 1099–1104.
29. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002; 162: 1105–1110.
30. Brochier ML. Evaluation of flurbiprofen for prevention of reinfarction and reocclusion after successful thrombolysis or angioplasty in acute myocardial infarction. The Flurbiprofen French Trial. Eur Heart J 1993; 14: 951–957.
31. Cataldo G. Heiman F, Lavenzzari M., Marubini E. Indobufen compared with aspirin and dipiridamol on graft patency after coronary bypass surgery: results of a combined analysis. Coron Arter Dis 1998; 9: 217–222.
32. Sajadieh A, Wendelboe O, Hansen JF., Mostensen LS. Non steroidal anti–inflammatory drugs after myovardial infarction. DAVIT Study Groiu, Danish Verapamil Infarction Trial. Am J Vardiol 1999; 83: 1263–1265.
33. Hudson M, Baron M, Rahme E, Pilot L. Anti–inflammatory drugs with a decrease risk of recurrent acute myocardial infarction in patients on aspirin. ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans, 2002; 1663 (abst).
34. Ko D., Wang Y, Berger AK et al. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs after acute myocardial infarction. Am Heart J 2002; 143: 475–481.
35. Garcia Rodriguez LA. The effect of NSAIDs on the risk of coronary heart disease: fusion of clinical pharmacology and pharmacoepidemilogic data. Clin Exp. Rheumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41–S45.
36. Ray WA, Stein CM, Hall K., et al. Non–steroidal anti–inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002; 359: 118–123.
37. Bak S, Andersen M, Tsiropoulos I., et al. Risk of stroke associated with nonstweroidal anti–inflammatory drugs, Stroke 2003; 34:379–395
38. Layton D, Hughes K, Harris S, Shakir SAW. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescribtion–Events Monitoring (PEM) data. Rheumatology 2003; 42: 1–11.
39. Vane JB. Back to an aspirin a day. Science 2002; 296: 474–475.
40. Сatella–Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809–1817.
41. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin Am. J. Med., 2001; 111: 285–289.
42. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. A high level of cyclooxygenase–2 inhibitor selectivity is associated with a reduced intereference of platelet cyclooxygenase–1 inactivation by aspirin. PNAS 2001; 98: 14583–14588.
43. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. A new cyclooxygenase–2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low–dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharm 2000; 40: 1509–1515.
44. MacDonald TN, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573–574.
45. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, et al. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Circulation 2003; 108: 1191–1195.
46. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin. BMJ 2000; 321: 1183–1187.
47. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecocib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials. BMJ 2002; 325: 1–8
48. Goldstein H, Bello A, Fort J, et al. Differential rates of UGI symptoms in patients receiving celecoxib vs rofecoxib with and without low–dose aspirin for cardiovascular prophylaxis. EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0246 (abst).
49. Singh G, Goldstein J, Bello A, et al. Efect of concurrent low–dose aspirin use on the incidence of UGI symptoms in patients receiving celecoxib or conventional NSAIDs: analysis of two largr randomized, double–blind controlled clinical studies. 2002 EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0267 (abst).
50. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340:115–126.
51. Tousoulis D, Davies G, Stefanadis C, Toutouzas P, Ambrose JA. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis. Heart 2003; 89:993–997.
52. Baker CS, Hall RJ, Evans TJ et al. Cyclooxygenase 2 is widely expressed in atherosclerotic lesions affecting native and transplanted human coronary arteries and colocalized with inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine particularly macrophages. Atheroscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 646–655.
53. Schonbeck U, Sukhova GK, Graber P, et al. Augmented expression of cyclooxigenase–2 in human atherosclerotic lesions. Am J Pathol., 1999; 155: 1281–1291.
54. Burleigh ME, Babaev VR, Oates JA, et al. Cyclooxygenase –2 promotes early atherosclerotic lesion formation in LDL receptor deficiency mice. Circulation 2002; 105: 1816–1823.
55. Cippilone F, Prontera C., Pini B., et al. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase E synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of prostaglandin E2–dependent plaque instability. Circulation 2001; 104: 921–930.
56. Belton O, Byrne D, Kearney D., et al. Cyclooxygenase–1 and – 2 dependent prostacyclin formation in patients with atherosclerosis. Circulation 2000; 102: 840–845.
57. Saito T, Rodger IW, Hu E., et al. Inhibition of cyclooxygenase–2 improves cardiac function in myocardial infarction. Biochem Biophys Res Commun 2000; 273: 772–775.
58. Chenevard R., Hurlimann D., Bechir M., et al. Selective COX–2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease. Circulation 2003; 107:
59. Howard PA. Aspirin resistance Ann Pharmacotherapy 2002; 36: 1620–1624.
60. Gum PA, Kottke–Marchant K, Poggio Ed, et al. Profile and prevalence of aspirin resistence in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001; 88: 230–234.
61. Weber AA, Zimmermann KC, Meyer–Kirchrath J, Schor K. Cyclooxygenase–2 in human platelets as a possible factor in aspirin resistence. Lancet 1999; 353: 900.
62. Rocca B, Secchiero P, Giabattoni G, et al. Cycloxygenase–2 expression is induced during human megakaryopoiesis and characterizes newly formed platelets. PNAS 2002; 99: 7634–7639.
63. Halushka MK, Halushka PV. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effects of aspirin. Could it be thromboxane A2. Circulation 2002; 105: 1620–1622.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

31.10.2006