 |
 |
 |
|
|
|
|
|
|
Статистика
|
Рис. 1. Схема метаболизма этанола в печени Аллели b1 и g1, кодируют ферменты, которые быстро метаболизируют алкоголь. Среди не злоупотребляющих алкоголем китайцев и японцев данные аллели найдены в достоверно более низких концентрациях в сравнении с алкоголиками в этих же популяциях. Организм индивидов, имеющих эти аллели, гораздо быстрее продуцирует ацетальдегид по сравнению с другими лицами. Это объясняет их меньшую толерантность к алкоголю, особенно при дефиците АЛДГ, и раскрывает причину покраснения лица. Для людей белой расы вышеназванные особенности не характерны. У пациентов с алкогольным циррозом печени достоверно чаще выявляется аллель g1, в сравнении с контролем. Важным фактором развития АБП является более высокая скорость аккумуляции ацетальдегида, чем элиминации алкоголя. При тканевой концентрации этанола выше 10 ммоль/л (50 мг/дл) основную роль в его метаболизме принимает на себя система эганолового микросомального окисления. Она является компонентом цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1) и обладает способностью влиять на метаболизм других соединений, таких, как ацетаминофен, нитрозамины и т. д. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2E1, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминации этанола у хронических алкоголиков и прогрессированию поражения печени. АЛДГ имеет два изофермента: АЛДГ1 и АЛДГ2. Причем АЛДГ2 регулирует окисление основного количества ацетальдегида в ацетат. Ацетальдегид - потенциально токсический продукт окисления этанола. При снижении активности АЛДГ2 он кумулируется в системной циркуляции, с чем связаны такие симптомы, как покраснение лица, тахикардия и изредка сосудистый коллапс. АЛДГ2*1 - нормальный аллель, в то время как АЛДГ2*2 - абнормальный. Приблизительно 50% японцев и китайцев имеют дефицит АЛДГ за счет наследования АЛДГ2*2, поэтому у них чаще отмечается покраснение лица при употреблении алкоголя. Гомозиготы по данному аллелю (АЛДГ2*2/2*2) редко злоупотребляют алкоголем из-за плохой его переносимости, что связано с высокими концентрациями циркулирующего у них ацетальдегида. Если такие люди все же злоупотребляют алкоголем, то у них АБП развивается при меньшей кумулятивной дозе алкоголя, чем в контрольной группе. Злоупотребление алкоголем у гетерозигот АЛДГ2*1/2*2 приводит к более частому повреждению печени на фоне меньших доз алкоголя, чем у гомозигот АЛДГ2*1/2*1. В группе контроля и у алкоголиков белой расы аллель АЛДГ2*2 не выявлен. У женщин алкогольное повреждение печени развивается при меньших дозах алкоголя, за более короткий период и протекает более тяжело, чем у мужчин. Летальность от цирроза печени у женщин также выше. Предполагается, что это связано с более низкой концентрацией желудочной фракции АДГ, из-за чего в печень женщин поступает большее количество этанола, чем у мужчин. На этот процесс влияют также гормональные факторы. Дефицит питания не относят к серьезным факторам риска развития АБП. Однако в эксперименте было показано, что некоторые нарушения в диете, в частности употребление в пищу тугоплавких жиров и низкое содержание в ней углеводов, способствуют развитию поражения печени. Ожирение рассматривается в качестве независимого фактора риска развития алкогольного цирроза печени. Необходимо отметить, что систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного повреждения печени. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, печень повреждается в более молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими признаками поражения и более высокой летальностью в сравнении с неинфицированными алкоголиками. Формы алкогольной болезни печени Существуют три основные формы алкогольной болезни печени: стеатоз, гепатит и цирроз. Некоторыми авторами выделяется также перивенулярный фиброз, который, минуя стадию гепатита, может способствовать формированию цирроза печени. При длительном систематическом употреблении алкоголя образуются свободные радикалы, которые поддерживают воспалительный процесс и вызывают повреждение ткани печени через перекисное окисление липидов. Употребление этанола повышает способность эндотоксинов проникать через кишечную стенку в кровоток. Попадая в печень, они активируют купферовские клетки, высвобождающие, в свою очередь, цитокины для регуляции воспалительного процесса. При употреблении алкоголя повышается уровень цитокинов, что приводит к прогрессированию алкогольного гепатита. В формировании конечной стадии АБП - цирроза - принимают участие ацетальдегид, цитокины и стеллатные клетки, взаимодействующие друг с другом. В нормальных условиях такие клетки накапливают запасы витамина А. При активации цитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд структурных изменений, теряют запасы витамина А и начинают продуцировать фиброзную ткань. Разрастание фиброзной ткани вокруг сосудов приводит к их констрикции и нарушению доставки кислорода к гепатоцитам. Систематическое употребление алкоголя снижает активность АЛДГ и повышает уровень его основного токсического метаболита - ацетальдегида. Диагностика АБП Для распознавания АБП очень важно знать, как долго и в каких количествах принимается алкоголь. Практические врачи даже после тщательной беседы с пациентом могут выявить приблизительно 25% алкоголиков, остальные стараются скрыть свою зависимость. Помочь в данной ситуации могут специальные тесты, самым распространенным из которых является CAGE-вопросник (см. приложение № 1). Ответ "да" на два или более вопроса считается позитивным тестом и свидетельствует о скрытой алкогольной зависимости у данного пациента. Специалистами ВОЗ разработан тест "идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя" (см. приложение № 2). Позитивным данный тест считается при положительном ответе на 8 и более вопросов из 10. Физикальные признаки, патогномоничные для АБП, отсутствуют. Наиболее часто при осмотре пациента можно выявить комплекс следующих симптомов и признаков: гинекомастия, гипогонадизм, контрактура Дюпюитрена, периферическая полинейропатия, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, асцит, спленомегалия, расширение подкожных вен брюшной стенки. Среди лабораторных признаков в первую очередь обращают внимание на превышение активности АсАТ над АлАТ. Соотношение активности АсАТ/АлАТ составляет 1,5:2. Характерным лабораторным тестом может быть и повышение концентрации гаммаглютамилтранспептидазы (g-ГТ). У лиц, употребляющих алкоголь в дозе более 50 г в день, может увеличиваться средний объем эритроцитов. При тяжелой алкогольной зависимости в печени формируется бедный углеводами трансферрин, который также является маркером алкогольного повреждения и может определяться иммунологическим или электрофоретическим методами. При употреблении алкоголя в дозе более 60 г в день чувствительность данного показателя для мужчин составляет 81 %, у женщин он менее информативен. Показания к биопсии печени: необходимость дифференциальной диагностики между алкогольным и другими поражениями печени; определение стадии поражения (стеатоз, гепатит или цирроз), выявление перивенулярного фиброза как прогностически неблагоприятного фактора перехода заболевания в цирроз у лиц, продолжающих злоупотреблять алкоголем (рис. 2 и 3). Повторные биопсии печени выполняются при подозрении на усугубляющееся течение болезни. Режим повторных биопсий выбирается индивидуально для конкретного клинического случая (в среднем 1 раз в год при подозрении на переход стеатоза в гепатит или гепатита в цирроз). Пациентам с циррозом печени биопсия выполняется только при подозрении на гепатоцеллюлярную карциному и отсутствии противопоказаний. Лечение Основной принцип лечения АБП - воздержание от употребления алкоголя. При выполнении этого требования на стадии стеатоза и гепатита возможно обратное развитие патологического процесса. Поскольку верифицировать абстиненцию довольно сложно, в данной ситуации поможет исследование концентрации бедного углеводами трансферрина. Питание больных АБП должно быть полноценным, его калорийность - 25-35 ккал и 1-1,25 г белка на 1 кг идеальной массы тела в день. Для пациентов с острой энцефалопатией количество белка ограничивается до 20 г в день до улучшения состояния с постепенным увеличением его содержания в пищевом рационе как минимум до 0,5 г/кг в день. Для больных, находящихся в коме или продолжающих употреблять алкоголь до развития комы, белки на некоторое время полностью исключаются. Рис. 2. Морфологическая картина алкогольного стеатоза печени Рис. 3. Морфологическая картина алкогольного гепатита Кортикостероиды используются только в случаях тяжелого алкогольного гепатита либо у пациентов с энцефалопатией для снижения летальности. S-аденозилметионин (гептрал, фирма "Knoll", Германия) представляет собой природное вещество, которое входит в состав различных тканей организма и играет ключевую роль в метаболизме печени. В организме S-аденозилметионин образуется из метионина с использованием АТФ при участии фермента S-аденозилметионинсинтетазы. Данное соединение улучшает функцию гепатоцитов за счет увеличения текучести мембран через реакцию трансметилирования и повышает продукцию антиоксидантов (например, цистеина и глютатиона). В результате этих эффектов повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. Клинические исследования свидетельствуют о том, что использование гептрала в лечении АБП повышает уровень глютатиона в ткани печени , а также положительно влияет на выживаемость этих пациентов (особенно при тяжелых формах болезни). У больных алкогольным циррозом печени классов А и В (по классификации Чайлд-Пью) применение гептрала приводит к снижению летальности с 29 до 12%. Гептрал обладает антинейротоксическим эффектом, что очень важно в лечении АБП, так как ацетальдегид проходит через гематоэнцефалический барьер. Другой актуальный аспект применения гептрала связан с тем, что злоупотребление алкоголем сочетается с эмоциональными проблемами, которые могут проявляться симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. Благоприятное воздействие гептрала у таких больных обусловлено его антитоксическими свойствами и антидепрессивной активностью. Гептрал вначале назначают парентерально по 5-10 мл (400-800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10-14 дней, а затем по 400-800 мг (1 -2 таблетки) 2 раза в день. Продолжительность курса лечения - в среднем 2 мес. Препарат не следует назначать при азотемии и в первые 6 мес беременности. Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале Н) - очищенная смесь полиненасыщенных фосфолипидов (преимущественно фосфатидилхолина), полученных из соевых бобов. Перспективное направление использования препарата основано на его способности предупреждать трансформацию стеллатных клеток в коллаген-продуцирующие клетки и повышать активность коллагеназы. Кроме того, он уменьшает степень окислительного стресса и способствует разрушению коллагена. В эксперименте на бабуинах показана способность полиненасыщенных фосфолипидов предотвращать развитие фиброза и цирроза печени. Исследования в этом направлении продолжаются. Трансплантация печени - единственный эффективный метод лечения терминальных стадий ее поражения, в том числе АБП. В США среди пациентов, подвергающихся трансплантации печени, больные с терминальной стадией АБП составляют приблизительно 27%. Инфицирование их вирусом гепатита С не оказывает принципиального влияния на выживаемость после указанной операции. Необходимым условием трансплантации является 6-месячный срок абстиненции перед ее проведением. По разным донным, от 10 до 80% больных после трансплантации печени возвращаются к употреблению алкоголя. Другие направления в лечении АБП Анаболические стероиды - изменяют синтез нуклеиновых кислот и белков. У истощенных пациентов указанные средства в качестве дополнения к диетотерапии могут продлить сроки выживаемости. Однако они отличаются потенциальной гепатотоксичностью и должны применяться с большой осторожностью. Колхицин - имеет свойство уменьшать вызванные алкоголем воспалительный ответ и отложение коллагена в печени. В одном из клинических исследований показано достоверное увеличение продолжительности жизни с 3,5 года у пациентов контрольной группы до 11 лет у леченных колхицином больных с обратным развитием фиброзной ткани, что было подтверждено повторными биопсиями. Силимарин - активный ингредиент расторопши пятнистой (остропестрой) - обладает способностью к нейтрализации свободных радикалов и иммуномодуляции. Улучшает функциональные печеночные тесты и гистологическую картину ткани печени у больных АБП. Кроме того, препятствует перекисному окислению липидов и пролиферации лимфоцитов. Инсулин и глюкагон - в эксперименте на животных способствуют нормализации печеночных ферментов. Вместе с тем существующая опасность гипогликемии резко ограничивает активность в ходе дальнейших исследовании в этом направлении. Д-пеницилламин - уменьшает фиброгенез и предупреждает прогрессирование АБП. У пациентов с алкогольным гепатитом использование препарата способствует уменьшению гепатоцеллюлярного некроза и отложения коллагена. Необходимы дальнейшие исследования эффективности данного лекарственного средства. Пропилтиоурацил - способен уменьшать потребность гепатоцитов в кислороде и снижать степень гипоксии в перивенулярной зоне больных АБП. Также требуются дальнейшие исследования. Налтрексон - антагонист опиоидных рецепторов - изучается в аспекте воздействия на ментальный статус больных с алкогольной зависимостью. Заключение Алкогольная болезнь печени - проблема не только здравоохранения, но и всего общества. Для ее решения необходимы фундаментальные медико-социальные программы. Залогом успеха является лечение алкогольной зависимости, так как на любой стадии болезни абстиненция приводит к улучшению ее течения. К сожалению, на поздних стадиях АБП может прогрессировать даже при воздержании от приема алкоголя. Материальные затраты на лечение таких пациентов очень велики. Так, в 1993 г. в США на лечение пациентов с разными формами АБП израсходовано 2,5 млрд долларов, 60% из которых составили затраты на больных циррозом печени. Поиск новых лекарственных веществ и лечебных схем для больных АБП продолжается. Список литературы 1. Алкогольная болезнь печени (по материалам круглого стола) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1993. - Т. 1, №2. - С.6-11. 2. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности гептрала у больных с хроническими диффузными заболевания ми печени с синдромом внутрипеченочного холестаза // Клин. мед. - 1998. - Т. 76, №10. - С.45-48. 3. Abittan Ch., Lieber Ch. Alcoholic liver disease //Clin. Perspect. in Gastroenterol. - 1999. - Sept. Oct. - P.257-263. 4. Brown S.A., Inaba R.K., Gillin J.C. et al. Alcoholism and affective disorder: Clinical course of depressive symptoms // Amer. J. Psychiatry - 1995. - Vol. 152. - P.45-52. 5. Di Perri T., Sacco T. et al. Ademethionine in the Treatment of Chronic Hepatic Disease:A Multicenter Study // Gastroenterol. Internat. - 1999. - Vol. 12. - N2 - P.62-68. 6. Friedman L., Keefee E. Ed. by Hand book of Liver Disease. - Churchill Livingstone, 1998. - P.85-95. 7. Fromenty B., Berson A., Pessayre D. Microvescular steatosis and steatohepatitis: role of mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation // J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26, suppl. 1. - P.13-23. 8. Schiff E., Sorrell M., Maddrey W. Ed. by Diseases of the Liver. Eight edition. - Lippincott Raven, 1999. - Vol. 1. - P.943-977. 9. Seyoum G., Persaud T. V. N. In vitro effect of s adenosyl methionine on ethanol embryopathy in the rat //Exp. Toxic. Pathol. - 1994 - Vol. 46. - P.177-181. 10. Sherlock S., Dooley J.Diseases of the Liver and Biliary system.10th edition. - 1997. - P.385-400. Приложение №1 Вопросник: CAGE
Ответ "да" на два или более вопроса считается позитивным тестом, что свидетельствует о скрытой алкогольной зависимости данного пациента. Приложение №2 Идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя Анкета
05.08.2003 |
||||||||||||||||||||
Смотрите также: О вариантах хирургической тактики в лечении распространённого перитонита, Отравление кукольником (чемерицей), Право на забывчивость, Дети на заказ, Укачало? не волнуйтесь! Интересные факты:
|
|||||||||||||||||||||
