Главная >> Медицинские статьи >> Фармакология и фармация

Чередование и другие стратегии замедления и реверсирования антибиотикорезистентности

Erik R. Dubberke, MD, Victoria J. Fraser, MD
Erik R. Dubberke, MD, Victoria J. Fraser, MD, Washington University School of Medicine, St Louis Infect Med 21(11):544-556, 2004. © 2004 Cliggott Publishing, Division of CMP Healthcare Media Posted 01/20/2005 http://www.medscape.com/viewarticle/494369

Абстракт

Главными факторами приводящими к увеличению антимикробной резистентности бактерий являются недостаточный контроль инфекций и неправильное применение антибиотиков. Поскольку эти факторы известны должна применяться специальная стратегия использования антибиотиков, которая может предотвратить. Эта стратегия включает ограничение применения антибиотиков, комбинированную терапию. Эта стратегия включает и ограничение применения антибиотиков и курсовое их применение.
На исход циклической программы влияют многие факторы: выбор антибиотиков для проведения курса лечения. Порядок применения антибиотиков. Длительность каждого курса лечения остается неизвестной и продолжительность каждого такого курса, должна быть отрегулирована в соответствии с конкретными условиями.

Введение

Встречаемость инфекций вызываемых антибиотикорезистентными бактериями возрастает во всем мире с каждым днем. Инфекции вызванные антибиотикорезистентными бактериями повышают расходы на здравоохранение, заболеваемость и смертность.[1-3] Существует множество причин объясняющих эту тенденцию: повышение тяжести заболеваний у госпитализированных пациентов, более частое применение инфицированных приборов и инфицирующих процедур, наличие иммунологически скомпрометированных пациентов в обществе и в стационарах.[4] Однако, главным фактором повышения количества антибиотико-устойчивых бактерий является возрастание применения антимикробных препаратов и в особенности повышение частоты применения антибиотиков широкого спектра действия.[4] Первым шагом к предотвращению возрастания частоты резистентности является является эффективная полтика контроля за инфекциями и улучшение антимикробного руководства.[2]

Несмотря на то, что политика контроля над инфекциями не может эффективно предотвратить резистентность, она необходима для снижения распространенности распространения антибиотикорезистентных бактерий.[2] Мытье рук наиболее важный метод предотвращения инфекций.[5] Оно предотвращает инфекции вследствие снижения контаминации медицинских приборов используемых для манипуляций и путем предотвращения переноса потенциально вирулентных и резистентных инфекции от человека человеку.[6] Оптимизация контроля над инфекциями путем недорогих образовательных процедур привела к снижению количества так называемых вентиляторных пневмоний и катетерных кровяных инфекций.[7,8] Политика контроля над инфекциями может помочь предотвратить горизонтальное распространение резистентных инфекций через раннюю идентификацию и должную изоляцию.[9] Профилактические мероприятия так же могут снизить распространение инфекций так как колонизация может предшествовать распространению инфекций вызванных резистентными бактериями.[10]

Втором важным необходимым компонентом предотвращения и уменьшения возникновения резистентных патогенов является антимикробное руководство. Многие исследования показали что приблизительно в 50% случаев применение антибиотиков нерационально.[11,12] Избыточное и нерациональное применение антимикробных средств приводит к сильному селективному давлению которое способствует возникновению антибиотикорезистентных патогенов. В дополнение к ограничению нерационального применению антибиотиков, антимикробное руководство включает оптимизацию выбора, селекции, дозировки и длительности антимикробной терапии с целью профилактики и лечения инфекций. Такая оптимизация часто возможна в отношении отдельных пациентов, но более трудно внедрима на популяционном уровне.

Применение только одного класса антибиотиков при лечении данной популяции, несмотря на оптимальные подходы к лечению, может приводить к селекции резистентных микроорганизмов в этой популяции. Чередование или ротирование антибиотиков внутри или между классами, снижает селективное давление на микроорганизмы и нарушает механизмы формирования резистентности к определенному антибиотику,что может быть важным методом с популяционной точки зрения антимикробным рукводством. Хотя циклическое применение выглядит многообещающе, оптимальный метод циклического применения антибиотиков неизвестен и прежде чем внедрить программу «циклирования» должны быть учтены многие факторы.

Антимикробная резистентность

Бактерии живут в высококонкурентной среде, что поощряет возможность быстрой ада- птации направленной на выживание. Поэтому не удивительно, что бактерия вырабатывает механизмы, которые могут приводить к неэффективности настоящих и еще только виртуально существующих антибиотиков. Применение антибиотиков способствует появлению врожденно резистентных организмов, резистентных популяций и среди других видов чувствительных организмов и спонтанных мутаций, которые способствуют резистентности.[2] Для того, что бы оптимизировать применение антимикробных препаратов с целью предотвращения формирования резистентности, необходимо быть знакомым с механизмами, которые делают бактерию резистентной.

Существуют три глобальных механизма при помощи которых бактерия приобретает фенотип резистентный к антимикробным препаратам:

Повреждение мишени для антимикробных средств.
Повреждение антимикробного средства.
Предупреждение поступления антимикробного средства к мишени.

Организмы, которые обладают врожденной устойчивостью к определенным антимикробным препаратам изначально обладают антигенными детерминантами необходимыми для проявления свойства резистентности, однако высокий уровень спонтанных мутаций и возможность приобретения таких свойств ДНК путем коньюгации, трансдукции и трансформации делает возможным приобретение резистентности ранее чувствительными бактериями.

Некоторые механизмы устойчивости приобретаются относительно просто; например, необходимы очень небольшие изменения для модификации ДНК гиразы и топоизомеразы (gyrase и topoisomerase) и приобретения устойчивости к флюорохинолонам.[13] Другие механизмы очень сложны и требуют участия многих генетических элементов, таких как комплексы van A и van B связанные с резистентностью энтерококков к ванкомицину.[14]

Пути, которыми организм будет развивать устойчивость к антибиотикам различны, а время может быть очень разным. Этот процесс очень сложен и зависит от конкретных взаимоотношений организм - лекарство. Эти факторы включают существенную летальную активность антибиотика против организма, потенциал антибиотика в отношении формирования резистентности, способность организма мутировать поддерживая функциональные возможности, близость других особей обладающих передаваемыми факторами резистентности, возможности организма экспрессировать факторы устойчивости после того, как они приобретены.[15] Из-за этих сложных взаимоотношений, предсказать когда организм станет устойчивым к данному антибиотику и в течение какого времени, может быть очень трудно.

Должны приниматься во внимание так же эффекты, которые оказывает антибиотик на другие организмы (кроме тех, которые нас интересуют.) Tак контроль над вспышкой вызванной широкого спектра β-лактамазопродуциирующих видов клебсиел при помощи цефалоспорина был утрачен в –Нью–Йоркском госпитале. Эта эффективность была снижена частотой β-лактамной резистентности в интересующем нас организме, и она была ассоциирована с повышением частоты применения карбапенема и резистентностью к карбапенемам среди изолятов Pseudomonas.[16] Тогда как исследования циклического применения были сконцентрированы на применении агентов эффективных против грам –отрицательных микроорганизмов, таких как цефалоспорины третьего поколения, мы должны учитывать эффект который имели эти микроорганизмы в отношении других резистентных организмов таких как ванкомицин – резистентные энтерококки. [17]

В том случае, если фактор резистентности присутствует у бактерии, так же трудно предсказать насколько долго эта детерминанта будет существовать после того как селективное воздействие антибиотиков прекратится. Детерминанта резистентности которая облагает микроорганизмы тяжелой «метаболической данью» имеет меньшую тенденцию к персистированию, даже когда воздействие антибиотиков прекращается. С другой стороны, если эта детерминанта локализована в плазмиде с множественными детерминантами, ререзистентность может персистировать настолько долго насколько длительно существует селективное давление создаваемое другими антибиотиками. И наоборот, как это продемонстриовано на примере пенициллин резистентных пневмококков, при возрастании применения макролидов резистентность к определенным антибиотикам может исчезнуть по мере того, как данные антибиотики реже применяются.[18]

Во время разработки стратегии оптимального применения антибиотиков стационарным больным, должно учитываться применение антибиотиков вне госпиталей. Этот вопрос включает сельскохозяйственное применение и практику применения в обществе. Сельскохозяйственное применение антибиотиков проявляется в виде развития ванкомицин – резистентных энтерококков в Европе и хинолон –резистентных штаммов Campylobacter в США.[19,20] Общественная практика назначения антибиотиков продемонстрировала свое влияние на устойчивость обычных бактериальных патогенов. Учреждения длительного пребывания проявили себя в качестве резервуара антибиотико–резистентных патогенов.[21,22] Все приведенные выше факторы ассоциированные с антимикробной резистентнотью, должны приниматься в расчет при разработке оптимальной стратегии использования антибиотиков направленной на предотвращение формирования резистентности.

Циклическое применение антибиотиков и другие методы

С того времени, как антимикробноее руководство оптимизировано, национальными консенсусами и указаниями регламентируется ограничение применения антибиотиков, комбинированная терапия и циклическое назначение антибиотиков.[2] Антимикробные рукводства пытаются контролировать ведущий фактор ассоциированный с антимикробной резистентностью: ненадлежащее применение антибиотиков. Такое применение чаще является результатом неадекватной информации, чем ненадлежащего поведения медицинских работников.[23]

Антимикробное руководство включает оптимизацию выбора антибиотиков, дозировку и длительность применения этих жизненно важные компонентов стратегии использования антибиотиков. Усовершенствование антимикробного руководства ассоциировано с уменьшением резистентности в ПИТ, больнице и на уровне популяции.[24-26] Разработка и внедрение указаний, формулярные ограничения, команды по улучшению качества и компьютеризированные методики предписаний дали позитивный эффект в изменении нормативов назначения антибиотиков.[2,16,27]

Так как изменение принципов предписаний может быть трудным, антимикробные руководства могут потребовать многостороннего подхода. Наиболее успешные программы подсказывают практикующим врачам пути улучшения, а не указывают, что они делают неправильно. Эта информация доводится через образовательные вмешательства и обратную связь, и формирование методических указаний.
Другой важный компонент антимикробной стратегии — роль специалиста по инфекционным заболеваниям. Пациенты, которые получают лечение у специалиста по инфекционным заболеваниям реже подвергаются неадекватной антимикробной терапии или получают лечение не поазанными им антибиотиками широкого спектра действия. Привлечение специалиста по инфекционным заболеваниям ассоциировано с лучшим прогнозом для пациента и снижением количества инфекций вызванных антибиотикорезистентными организмами.[28]

Стратегия ограничения применения антибиотиков, так же как и стратегия их использования включает специфическое исключение или контроль применения определенных классов антибиотиков без намерения использовать их в будущем. Эта стратегия может быть существенной относительно снижения резистентности к агенту, применение которого ограничивается, но она не включат механизмы предотвращения резистентности к антимикробным препаратам применение которых не ограничивается. Это важная стратегия для контроля возникновения резистентных организмов, но она мало эффективна для предотвращения эндемической резистентности среди других организмов.[16]
Комбинированная терапия включает применение более чем одного антимикробного препарата для лечения активной инфекции. Комбинированная терапия может снизить возникновение резистентности путем увеличения количества необходимых генетических элементов необходимых для возникновения резистентности. Данная особенность является жизненно необходимой при лечении туберкулеза и ВИЧ–– инфекции. Тем не менее не совсем ясно, снижает ли комбинированная лекарственная терапия частоту случаев резистентности нозокомиальных бактерий так как плазмиды обусловливающие резистентность к нескольким классам антибиотиков часто встречаются в госпитальном окружении.

Таким образом, комбинированная терапия может осуществлять селекцию мультирезистентных организмов. Исследования комбинированной терапии не продемонстрировали улучшения исхода заболевания у пациента, а по некоторым данным исход может ухудшиться так как комбинация лекарственных средств ассоциирована с повышением токсичности. [29]

Циклическое применение антибиотиков предусматривает исключение определенного антибиотика из терапии определенного инфекционного синдрома в определенной географической зоне (например, эмпирическая антимикробная терапия сепсиса в ПИТ). В дальнейшем предполагается возобновление антимикробной терапии в определенное время в будущем. Таким образом подвергаются ротации несколько антибиотиков. В пользу циклического чередования свидетельствует тот факт, что резистентность к определенным антимикробным препаратам возрастает, если они не используются в течение длительного времени. В дополнение к ограничению применения, антибиотики ротируются с целью поддержать или развить антибактериальную гетерогенность с целью уменьшить селективное давление и таким образом уменьшить резистентность к каждому отдельному антибиотику.

Теоретически, циклическое чередование включает применение каждого антибиотика в течение определенного периода. Практически это почти не возможно. Практически в 10% 50% случаев применяются антибиотики не входящие в цикл, так как нужно учитывать факторы лекарственной аллергии, побочные действия лекарственных средств и рекомендации опубликованных указаний.[30] Это может показаться действительным прогрессом так как математические модели доказывают, что настоящее «циклирование», которое характеризуется приверженностью к отдельному антибиотику с целью предотвращения резистентности, уступает смешанной стратегии когда многие классы антибиотиков применяются одновременно [31] Так же важно чередовать антибиотики ассоциированные с различными первичными механизмами резистентности, чтобы в действительности упорядочить нарушение селективное давление на бактерию.

Несмотря на то, что тактика «циклирования» выглядит обещающе, данные по этому поводу ограничены и остается много неизвестного. Нужны дополнительные сведения для того, что бы идентифицировать оптимальные условия «циклирования», включая антибиотик входящий в цикл, порядок и длительность циклического чередования и наконец лучшие методы имплементации циклической программы.

Исследования циклов

Наиболее доступные клинические клинические данные относительно потециальной пользы циклического применения антибиотиков могут быть получены на примере аминогликозидов.[32,33] Многочисленные исследования относительно циклического применения аминогликозидов были проведены в начале 1980 -х вследствие возрастающей резистентности среди грамотрицательных бактерий вызванных плазмидо- медиироваными аминогликозидо – модифицирующими ферментами. Этот механизм резистентности оказался специфичным для гентамицина и тобрамицина. Когда появился амикацин, были надежды, что его можно использовать вместо гентамицина и тобрамицина.
Многими исследованиями было отмечено уменьшение устойчивости к гентамицину и тобрамицину когда их заменили амикацином. К несчастью, когда исследования окончились и амикацин не стал больше аминогликозидом выбора, возобновилось применение гентамицина, что сопровождалось возрастанием резистентности к гентамицину.

Gerding[33] провел дополнительное исследование, в ходе которого гентамицин снова был заменен амикацином как аминогликозидом выбора (Таблица 2). Устойчивость к гентамицину снизилась без сопутствующего повышения резистентности к амикацину. В отличии от первого раза, когда гентамицин был возвращен быстро, во второй раз введение гентамицина возобновили постепенно. Уровень резистентности и наличие гентамицин –модифицирующих ферментов подвергли пристальному наблюдению. Второе, более медленное возвращение гентамицина не сопровождалось возрастанием резистентности к гентамицину. Хотя эти исследования многобещающие, они не планировались как циклические исследования.
Временные интервалы между заменой антибиотиков (от 12 до 51 месяца) были значительно дольше, чем это рекомендуется для оптимального контроля резистентности. Практика применения других антибиотиков кроме аминогликозидов не изучалась, не изучалась так же частота инфекций, частота колонизаций, частота резистентности к другим антимикробным препаратам и клинический исход.
Kollef и коллеги[34] опубликовали исследование в котором цефтазидим был заменен ципрофлоксацином в качестве эмпирического препарата выбора при подозрении на грам–отрицательные инфекции в условиях кардиоторакальной ПИТ. Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев до и после замены антибиотиков. Эта замена была связана с снижением поздних проявлений VAP (of ventilator-associated pneumonia - вентилятор-ассоциированой пневмонии) вызванных антибиотикорезистентными грам– отрицательными микроорганизмами и тенденцией снижения содержания в крови инфекций вызванных антибиотикорезистентными грамотрицательными микроорганизмами.

Несмотря на снижение количества инфекций вызванных антибиотикорезистентными грамотрицательными микроорганизмами, не отмечалось изменения уровня смертности после переключения на ципрофлоксацин. Авторы думают, что это связано с малым количеством выборки.

Так же как и исследование аминогликозидов, это не было настоящим циклическим исследованием. Не смотря на то, что частота резистентности и частота инфекций снижалась после того когда было начато введение ципрофлоксацина, не было подтверждено влияние на эти факторы возобновления введения цефтазидима.

В исследовании Raymond и соавторов [35] применена циклическая стратегия применения антибиотиков в которой присутствовал элемент смешивания антибиотиков. Эмпирический антибиотик выбора для пневмонии в ПИТ хирургической травмы ротировался каждые три месяца между ципрофлоксацином с/ или без клиндамицина; piperacillin/tazobactam и carbapenem; cefepime с/ или без клиндамицина. В то же время антибиотик эмпирического выбора для перитонита и сепсиса неизвестной этиологии так же ротировался: ципрофлоксацин применялся при пневмонии, а карбапенем при перитоните, и так далее. Врачи могли провести деэскалацию терапии, если идентифицированные организмы были чувствительны, но им было рекомендовано придерживаться той же группы антибиотиков при применении эмпирической терапии.

Через год после начала наблюдения, было отмечено снижение количества инфекций вызванных антибиотикорезистентными грамотрицательными микроорганизмами и снижение смертности ассоциированной с этими инфекциями. Кроме, того, проведение лечения во время процедуры замены цикла было независимым фактором выживания. Проспективное наблюдение показало, что циклическое вмешательство в ПИТ так же может привести к снижению общего числа нозокомиальных инфекций и частоты нозокомиальных инфекций, а так же и инфекций вызванных грамотрицательными кокками и грамнегативными микроорганизмами так же и в палатах где не проводится интенсивная терапия.[36]

В исследовании Moss и соавторов,[37] антибиотики в педиатрической ПИТ циклировались каждые три месяца с последующим периодом наблюдения 18 месяцев. Чередовались следующие антибиотики: имипинем (imipenem), пиперациллин/тазобактам (piperacillin/tazobactam) и цефтазидим в сочетании с клиндамицином (cefepime заменялся на ceftazidime в госпитальном формуляре в ходе последней ротации). «Циклируемые» антибиотики применялись в целях эмпирической терапии, хотя пациенты с менингитом и тяжелой аллергией на протокольные лекарственные средства и пациенты которые получали экстракорпоральную мембранную оксигенацию были исключены из их числа. Терапия антибиотиками эмпирического выбора продолжалась при условии чувствительности микроорганизмов. Частота резистентности при колонизирующих и кровяных инфекциях в условиях ПИТ была стабильной, а в других ПИТ (где не проводилась циклирование) количество резистентных инфекций повышалось.

Наиболее длительный период циклирования антибиотиков в условиях ПИТ представлен Gruson и соавторами.[38] Это исследование состоит из двухлетнего периода начального наблюдения в о время которого антибитики активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов чередовались. Во время второго периода, ципрофлоксацин (ciprofloxacin) и цефтазидим (ceftazidime) были исключены из -за высокого уровня базовой резистентности. Эмпирические антибиотики в отношении VAP ротировались ежемесячно. Антибиотики применяемые в начале пневмонии отличались от таковых применявшихся в поздние стадии пневмонии, когда это было возможно, проводилась деэскалация начального эмпирического антибиотика. В сочетании с циклической стратегией это создавало сильную антимикробную гетерогенность. В дальнейшем проводилось трехлетнее наблюдательное исследование в ходе которого продолжилась ротация, но участвующие в исследовании сотрудники проводили минимальную антибактериальную селекцию. В дополнении, введение цефтазидима (ceftazidime) и ципрофлоксацина (ciprofloxacin) далее не ограничивались.

Во время первой части исследования, отмечено снижение ранних проявлений VAP и потенциально резистентных грамотрицательных микроорганизмов, наряду с увеличением устойчивости потенциально резистентных грамотрицательных штаммов. Во время дальнейших исследований, антибиотики ротировались более часто и снижение ранних проявлений VAP персистировало. Несмотря на то, что процент потенциально резистентных грамнегативных штаммов вызывающих пневмонию возрастал, по сравнению с «безротационным периодом» их чувствительность увеличивалась. Кроме того отметим, что резистентность к ципрофлоксацину и цефтазидиму не возрастала на то время когда их назначения возобновилось.

Данные исследования представляют доказательства того, что чередование может быть успешной стратегией, приводящей к снижению резистентности к грамнегативным бактериям. Наш опыт работы в ПИТ показал, что циклическое применение антибиотиков может предотвратить формирование резистентности среди Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae, как это доказали Merz[39] и соавторы, а так же David K. Warren (личное общение, январь 2004). При некоторых исследованиях обнаружено так же снижение нозокомиальных инфекций и показателей смертности. Это, вероятно, является последствием более эффективной эмпирической терапии, которая привела к улучшению профиля резистентности инфицирующих организмов.

Интерпретируя эти исследования, нужно учитывать, что они проводились в условиях одного центра, а предварительные и последующие исследования проводились в условиях ПИТ. Исследователи имели возможность выбирать антибиотики для циклического применения на основании особенностей местной резистентности микроорганизмов. Следует отметить, что имело смысл проводить эти исследования в ПИТ, так как в условиях ПИТ отмечается высокая частота резистентности и применения антибиотиков. Помимо этого, в ходе исследования в условиях ПИТ есть больше возможностей для контроля особенностей назначения антибактериальных препаратов. Кроме того, в этих условиях наблюдается высокая частота смешанного применения антибиотиков, что помогает формировать антибиотическую гетерогенность. Несмотря на то, что только в одном исследовании изучалась колонизация, уровень устойчивости инфицированных микроорганизмов исследовался достаточно пристально, так же как и статистика исходов заболеваний у пациентов.

Элементы циклической программы

В том случае, если выявлены важные проблемы с резистентностью, которые не поддаются контролю соответствующими мерами контроля над инфекциями, необходимо рассмотреть вопрос улучшения управления применением антибиотиков. В том числе должна быть рассмотрена циклическая программа (Tаблица 3) [2,30,33,40]. Перед тем как начать циклическую программу, нужно подумать о следующих вещах:

Изучить состояние настоящей антимикробной чувствительности и тенденции чувствительности.

Выявить госпитальные палаты, где сосредоточены наиболее резистентные бактерии.

Источники резистентных бактерий (например ПИТ, определенные палаты, социальные структуры предназначенные длительного пребывания).

Должны учитываться конкретные взаимоотношения организм-лекарство.
Так же должна быть установлена возможность проследить изменения в клинических изолятах, антимикробная чувствительность, существующий порядок применения антибиотиков. Данные факторы позволяют прослеживать успехи и влияние циклической программы. В некоторых случаях может быть принято решение прослеживать так же и колонизацию бактерий.

В том случае, когда выявлены эти элементы, должны быть намечены антибиотики для циклов, длительность каждого цикла и порядок в котором будут применяться антибиотики в ходе циклов. В том случае, если антибиотик ассоциирован с существенной устойчивостью в обычных клинических изолятах, будет лучше ограничить применение этого антибиотика насколько возможно, что бы удалить селективное давление. Антибиотики ассоциированные с различными механизмами резистентности должны чередоваться путем исключающим максимальное селективное давление. Например, могут чередоваться карбапенем (carbapenem) и флюорохинолон (fluoroquinolone) после назначения цефалоспорина третьего и четвертого поколения. Менее подходящей опцией будет антипсеводомонадный пенициллин, так как он может развивать сходные с цефалоспоринами механизмы резистентности.

Для того что бы получить преимущества связанные с быстрым чередованием циклов, длительность циклов не должна быть очень большой, но она должна быть достаточно длинной что бы не спутывать и не фрустрировать практических врачей назначающих антибиотики. Фактором который нужно принимать во внимание является возможность распространить информации об антибиотике, который применяется в данную фазу цикла, количество врачей назначающих антибиотики. В каких условиях будет применяться циклическое чередование в закрытом или открытом подразделении, уровень вовлечения фармации. Должно быть определено, разрешается ли деэскалация и когда возможна деэскалация в отношении других антибиотиков.

В недавно проведенных исследованиях использованы циклы длительностью от 1 до 4 месяцев, что позволяет поддерживать равновесие, несмотря на то что оптимальная длительность цикла не установлена.[2,30,33-35,37,38,40,41] После того, как чувствительность и механизмы развития устойчивости прослежены, антибиотики выбраны, последовательность циклов и их длительность установлены, реализующее лицо должно убедиться в имплементации программы. Методы имплементации циклических програм в общем идентичны методам способствующим внедрению руководства по применению антибиотиков (Таблица 1), но существует некоторая особенность: ограничения на применение антибиотиков изменяются в зависимости от цикла. Отметим, что требуется более частая обратная связь необходимая для того, что бы убедиться в том, что все назначающие лечение врачи имели возможность получить информацию о том, какой антибиотик применяется в данную фазу цикла.

Заключение

Первым шагом к снижению возникновения и распространения антибиотикорезистентных бактерий является оптимизация политики контроля над инфекциями и формирование антимикробного руководства. В том случае, если не будет разработана оптимальная тактика применения антибиотиков, вряд ли можно будет добиться стабилизации и снижения уровня устойчивости. Фактически, неверная стратегия применения антибиотиков может в действительности повысить уровень резистентности являющийся результатом избыточного неконтролирумого применения антибиотиков широкого спектра действия. Некоторые методы усиления руководства применением антибиотиков: разработка указаний, образование врачей и закупок, мониторинг и обратная связь, компьютеризация назначений антибиотиков, прямой ввод информации от фармацевтов и экспертов по инфекционным заболеваниям.
В том случае, если эти элементы установлены, методика назначения может помочь борьбе против антибиотикорезистентности, что включает ограничение применения антибиотиков, комбинированную терапию и циклическое чередование антибиотиков. Взаимоотношения оказывающие влияние на развитие антибиотикорезистентности очень сложные и нуждаются в дальнейшем изучении, для того чтобы их установить какая стратегия лучше работает. Популяциям пациентов приносят пользу различные стратегии назначения антибиотиков. Необходимо установить, каким образом формируются механизмы резистентности при различных стратегиях применения антибиотиков.

В отношении циклическогоприменения антибиотиков следует отметить, что до сих пор не известно, каково должно быть количество антибиотиков входящих в цикл и длительность каждого цикла. Эти факторы должны быть определены на местном уровне, местной популяции пациентов, в зависимости от организма - мишени, механизмов формирования резистентности. Таким образом, успех от циклического применения антибиотиков может быть связан с развитием антибактериальной гетерогенности в сочетании с должным руководством применением антибиотиков.

В настоящее время имеется много вариантов лечения инфекций вызванных антибиотикорезистентными грамположительными бактериями. Необходимо изучить влияние циклического применения антибиотиков и комбинированных методов их использования на эти микроорганизмы. Ограничение применения антибиотиков может быть полезно при вспышке опрделенной инфекции, а циклическое применение антибиотиков может бытьполезно для поддержания антибактериальной гетерогенности и развития антимикробного руководства. Данные методы многообещающи в отношении контроля над эндемической антибиотикорезистентностью нозокомиальных грамотрицательных бактерий.

Таблицы.

Таблица 1. Стратегии развития управления антимикробной терапией

Руководства по разработке и внедрению:

национальные,
региональные,
локальные,
по диагностике и лечению инфекций

Группы по повышению качества:

Проследить антимикробную чувствительность,
частоту нозокомиальных исследований и применение антибиотиков,
предварительный выбор антибиотиков,
удаление селектирующих агентов

Формулярные ограничения:

Формы заказа антибиотиков,
автоматическое блокирование запросов,
Компьютерная поддержка назначения антибиотиков

Образовательные вмешательства и обратная связь:

Презентации,
информация об антимикробной чувствительности,
госпитальная и индивидуальная практика антибактериальной терапии,
частота нозокомиальных инфекций

Мультидисциплинарный подход:

Поощрять получение сведений от врачей,
фармацевтов,
больничных эпидемиологов,
специалистов по инфекционных болезней,
администраторов больниц

Консультация со специалистом по инфекционным болезням

Таблица 2. Исследования циклического применения антибиотиков (в оригинале статьи по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/494369)

Таблица 3. Этапы имплементации циклической программы (в оригинале статьи по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/494369)

Ссылки

1. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003. Am J Infect Control. 2003;31:481-498.
2. Shlaes DM, Gerding DN, John JF Jr, et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committee on the Prevention of Antimicrobial Resistance: guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Clin Infect Dis. 1997;25:584-599.
3. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA. 1995;274:639-644.
4. McGowan JE Jr. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use. Rev Infect Dis. 1983;5:1033-1048.
5. Goldmann D, Larson E. Hand-washing and nosocomial infections. N Engl J Med. 1992;327: 120-122.
6. Doebbeling BN, Stanley GL, Sheetz CT, et al. Comparative efficacy of alternative hand-washing agents in reducing nosocomial infections in intensive care units. N Engl J Med. 1992; 327:88-93.
7. Kelleghan SI, Salemi C, Padilla S, et al. An effective continuous quality improvement approach to the prevention of ventilator-associated pneumonia. Am J Infect Control. 1993;21:322-330.
8. O'Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:759-769.
9. Warren DK, Fraser VJ. Infection control measures to limit antimicrobial resistance. Crit Care Med. 2001;29(4 suppl):N128-N134.
10. Bonten MJ, Weinstein RA. The role of colonization in the pathogenesis of nosocomial infections. Infect Control Hosp Epidemiol. 1996;17:193-200.
11. Dunagan WC, Woodward RS, Medoff G, et al. Antibiotic misuse in two clinical situations: positive blood culture and administration of aminoglycosides. Rev Infect Dis. 1991;13:405-412.
12. Lieberman JM. Appropriate antibiotic use and why it is important: the challenges of bacterial resistance. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:1143-1151.
13. Hooper DC. Bacterial topoisomerases, anti-topoisomerases, and anti-topoisomerase resistance. Clin Infect Dis. 1998;27(suppl 1):S54-S63.
14. Murray BE. Vancomycin-resistant enterococcal infections. N Engl J Med. 2000;342:710-721.
15. John JF Jr, Rice LB. The microbial genetics of antibiotic cycling. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000;21(1 suppl):S22-S31.
16. Rahal JJ, Urban C, Horn D, et al. Class restriction of cephalosporin use to control total ceph alosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAMA. 1998;280:1233-1237.
17. Harbarth S, Cosgrove S, Carmeli Y. Effects of antibiotics on nosocomial epidemiology of vancomycin-resistant enterococci. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1619-1628.
18. Pradier C, Dunais B, Carsenti-Etesse H, Dellamonica P. Pneumococcal resistance patterns in Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1997;16: 644-647.
19. Endtz HP, Ruijs GJ, van Klingeren B, et al. Quinolone resistance in Campylobacter isolated from man and poultry following the introduction of fluoroquinolones in veterinary medicine. J Antimicrob Chemother. 1991;27:199-208.
20. Sorensen TL, Blom M, Monnet DL, et al. Transient intestinal carriage after ingestion of antibiotic-resistant Enterococcus faecium from chicken and pork. N Engl J Med. 2001;345:1161-1166.
21. Chen DK, McGeer A, de Azavedo JC, Low DE. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Cana dian Bacterial Surveillance Network. N Engl J Med. 1999;341:233-239.
22. Wiener J, Quinn JP, Bradford PA, et al. Multiple antibiotic-resistant Klebsiella and Escherichia coli in nursing homes. JAMA. 1999;281:517-523.
23. Burke JP. Antibiotic resistance—squeezing the balloon? JAMA. 1998;280:1270-1271.
24. Kristensen B, Smedegaard HH, Pedersen HM, et al. Antibiotic resistance patterns among blood culture isolates in a Danish county 1981-1995. J Med Microbiol. 1999;48:67-71.
25. Molstad S, Cars O. Major change in the use of antibiotics following a national programme: Swedish Strategic Programme for the Rational Use of Antimicrobial Agents and Surveillance of Resistance (STRAMA). Scand J Infect Dis. 1999;31:191-195.
26. Quale J, Landman D, Saurina G, et al. Manipulation of a hospital antimicrobial formulary to control an outbreak of vancomycin-resistant enterococci. Clin Infect Dis. 1996;23:1020-1025.
27. Pestotnik SL, Classen DC, Evans RS, Burke JP. Implementing antibiotic practice guidelines through computer-assisted decision support: clinical and financial outcomes. Ann Intern Med. 1996;124:884-890.
28. Petrak RM, Sexton DJ, Butera ML, et al. The value of an infectious diseases specialist. Clin Infect Dis. 2003;36:1013-1017.
29. Leibovici L, Paul M, Poznanski O, et al. Mono therapy versus beta-lactam-aminoglycoside com bination treatment for gram-negative bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1127-1133.
30. Fridkin SK. Routine cycling of antimicrobial agents as an infection-control measure. Clin Infect Dis. 2003;36:1438-1444.
31. Bonhoeffer S, Lipsitch M, Levin BR. Evaluating treatment protocols to prevent antibiotic resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:12106-12111.
32. Gerding DN, Larson TA, Hughes RA, et al. Aminoglycoside resistance and aminoglycoside usage: ten years of experience in one hospital. Antimicrob Agents Chemother. 1991;35: 1284-1290.
33. Gerding DN. Antimicrobial cycling: lessons learned from the aminoglycoside experience. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000;21(1 suppl): S12-S17.
34. Kollef MH, Vlasnik J, Sharpless L, et al. Scheduled change of antibiotic classes: a strategy to decrease the incidence of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156 (4 pt 1):1040-1048.
35. Raymond DP, Pelletier SJ, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med. 2001;29:1101-1108.
36. Hughes MG, Evans HL, Chong TW, et al. Effect of an intensive care unit rotating empiric antibiotic schedule on the development of hospital-acquired infections on the non-intensive care unit ward. Crit Care Med. 2004;32:53-60.
37. Moss WJ, Beers MC, Johnson E, et al. Pilot study of antibiotic cycling in a pediatric intensive care unit. Crit Care Med. 2002;30:1877-1882.
38. Gruson D, Hilbert G, Vargas F, et al. Strategy of antibiotic rotation: long-term effect on incidence and susceptibilities of gram-negative bacilli respo