Главная >> Медицинские статьи >> Педиатрия

Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного

При обследовании сосудисто- тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у 88 здоровых доношенных детей, ( 19 - трехкратно в динамике первой недели жизни и 69 однократно) по 22 параметрам ( а также 10 взрослых доноров выявлена лабильность и одновременно сбалансированность отдельных компонентов системы гемостаза, которая на разных этапах данного периода. достигается различными механизмами и отражает биологическую целесообразность и соответствие переходным состояниям неонатального периода...Показано различие в поведении общекоагуляционных тестов и агрегационной активности тромбоцитов на адреналин у детей, получавших и не получавших в родильном зале викасол.
Тромбо-геморрагические расстройства остаются частым осложнением тяжелых форм неонатальной патологии и непосредственной причиной смерти в этом периоде (Шабалов Н.П., 1988; 1995). Отсутствие значительного прогресса в этой области связано, на наш взгляд, с недостаточной ясностью процессов становления и регуляции гемостаза у здоровых новорожденных. Общеизвестное положение о склонности новорожденных как к геморрагическим, так и к тромботическим осложнениям до сих пор не имеет однозначной интерпретации, а определение состояния коагуляционного гемостаза новорожденных как “ ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ” также нуждается в определенной коррекции с точки зрения его трактовки. Главной, на наш взгляд, задачей, требующей нового осмысления , является понимание 2-х аспектов проблемы:
I. 1) все компоненты коагуляционного каскада являются полифункциональными белками, участвующими в регуляции сосудистого тонуса, микроциркуляции, транскапиллярного обмена, клеточной пролиферации, острофазовом ответе, иммунологической защите. 2) Сосудистая стенка, эндотелиоциты, лейкоциты крови и тромбоциты также являются полифункциональными клетками и источником многих регуляторных пептидов (например, простагландинов и эйкозаноидов, тромбоцитарного фактора роста, высокомолекулярного кининогена, биогенных аминов, лизосомальных ферментов, а также спектра цитокинов. 3) Рецепторный аппарат клеток , участвующих в гемостазе (через иммуноглобулиновые, селектиновые, интегриновые рецепторы, а также рецепторы для гормонов и цитокинов) вовлекает их в общую систему гомеостатической регуляции.
II. Роды и ранний постнатальный период жизни представляет собой уникальное сочетание экстремальных воздействий,требующее непрерывной смены механизмов адаптации на функциональном, гормональном, биохимическом уровнях. Динамичные изменения в системе гемостаза, отражая характер процессов адаптации , должны при этом не выходить за границы опасные развитием тромбозов или кровотечений, то есть должен сохраняться баланс внутри самой системы.
В отношении I аспекта (полифункциональности белков и клеток) , к настоящему времени накоплены значительные данные. Полифункциональность и взаимодействие белков 4-х плазменных протеолитических систем хорошо иллюстрируется известным фактом: активация Х11ф запускает не только внутренний путь коагуляции, но и активирует калликреин, высвобождающий из высокомолекулярного кининогена брадикинин, снижающий артериальное давление, повышающий сосудистую проницаемость и контролирующий уровень ренина в плазме, то есть обеспечение соответствия тонуса сосудов реологическим свойствам крови. С1-ИН является не только блокатором контактной фазы внутреннего пути коагуляции, но и ингибитором плазмина, калликреин/ кининана, ингибитором классического пути активации комплемента, выступая таким образом в роли регулятора четырех плазменных каскадных протеолитических систем. Система АТ-III – гепарин также рассматривается как ауторегулятор коагуляции и , опосредованно, как регулятор всех процессов, с участием гемостатических компонентов.
Интимные механизмы взаимодействия плазменных и клеточных компонентов гемостаза были предметом пристального внимания в последнее десятилетие. Установлено, что. комплекс GpIIa/ IIIb на мембране является специфическим для тромбоцитов интегрином, опосредующим эффекты фибриногена (ФГ), фибронектина (ФН), фактора Виллебрандта.. В настоящее время - рецептор для фибриногена и фибронектина идентифицирован как CD41 , а рецептор для фактора Виллебранда – как CD42 на тромбоцитах и мегакариоцитах. Фиксированные на мембране тромбоцита активные плазменные факторы защищены от действия ингибиторов (Walsh P.N. et al 1987) . Тромбоцит несет также МЕМБРАННЫЕ [тромбоцит -ассоциированные Ig ¾PAIg ] иммуноглобулиновые рецепторы, по-видимому, осуществляющие роль посредников в проведении сигналов в клетку, а кроме того, рецепторы Fc g R-II для иммуноглобулинов и ЦИК, свидетельствующие о тесной связи иммунологических и гемостатических процессов. Тромбоциты выступают как хелперные клетки в активации освобождения лизосомальных ферментов из нейтрофильных лейкоцитов (Aldo Del Maschio et al,1989), факторов свертывания из эндотелия. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР) активирует многие типы клеток, в том числе моноциты, индуцирует синтез коллагена и фибронектина, ингибирует активацию цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ), .то есть координирует индукцию и ингибирование различных генов. Таким образом, тромбоциты являются полифункциональными клетками, обеспечивающими не только регуляцию гемостаза, но и тонуса микрососудов, клеточной пролиферации, гемореологию, связь гемостаза, воспаления и иммунитета. В связи с возможной особой ролью тромбоцитов в регуляции регионарного гемостаза, следует упомянуть, что вышедшие в кровь из костного мозга протромбоциты, достигнув микроциркуляторного русла легких, освобождают там дополнительное количество тромбоцитов (они составляют 7-17% тромбоцитов крови!). Этот момент необходимо учитывать при переходе ребенка на внешнее дыхание.
Еще одной структурой, претендующей на центральное место в ауторегуляции гемостаза считают эндотелий. Эта точка зрения была высказана в 1985 году Naawroth P и коллегами и поддержана Gerlacy H. и соавторами в 1990 году. Согласно этой концепции, эндотелиальные клетки могут контролировать экспрессию рецепторов, осуществлять генерацию простациклинов, синтез тромбомодулина, поддерживать низкий уровень продукции тканевых коагулянтов и, таким образом, осуществлять стратегическую роль в регуляции коагуляции in vivo. Активность эндотелиоцитов модулируется цитокинами: фактором некроза опухоли (ФНО), ИЛ-1, ИЛ-10 и другими .
Особое место в регуляции гемокоагуляции принадлежит моноциту/макрофагу. На это обратил внимание З.С.Баркаган (1988). Он считал макрофагально-моноцитарный механизм как самостоятельный резервный механизм гемостаза, обращая особое внимание на способность моноцитов/ макрофагов вырабатывать большое количество тканевого тромбопластина, всех витамин- К- зависимых факторов ( Хф при этом секретируется макрофагами в частично активированном виде), фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ). ФАТ вызывает не только адгезию и агрегацитю тромбоцитов, но и действует на функцию сердечно- сосудистой системы, гладкие миоциты сосудов легких, бронхов, кишечника, активирует ПМЯ (Кузник Б.И. и соавт., 1989) Одновременно макрофаг продуцирует активатор фибринолиза. Таким образом, макрофаг в состоянии обеспечивать местное регулирование гемостатического процесса, в то время как в системной гемодинамике может сохраняться гипокоагуляционная направленность. В пользу регулирующей роли органных (регионарных) макрофагов говорит известный факт, что легочные макрофаги, синтезируя a 2-макроглобулин, выполняющий роль временной “ловушки активированных протеаз” контролируют органный кровоток в направлении обеспечения жидкого состояния крови малого круга и , таким образом, эффективность аппарата внешнего дыхания. Кроме того, 2-МГ взаимодействующий с тромбоцитарным фактором роста (оказывающим дезагрегантный эффект), модулируют его активность (Jung Huang,1989; Pellegrine A. etal.,1983; Струкова С.М.,1995). Современные данные о продукции макрофагами цитокинов (с аутокринным, паракринным и эндокринным эффектами) заставляют обратить еще большее внимание на данные клетки. Показано, что активированный моноцит/макрофаг способен продуцировать около 100 биологически активных веществ. Первичные медиаторы цитокиновой сети являются монокинами ( ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ФНО) .Они включают каскад вторичных медиаторов, продуцируемых как макрофагами, так и Т- хелперами 1 и 2 типов. Цитокины, обладая полифункциональностью, обеспечивают все этапы воспалительного гемостатического и иммунологического процессов вплоть до выздоровления, то есть они способны выполнять и иммуностимулирующие/ провоспалительные и гемопоэтические функции и иммуносупрессивные/противо-воспалительные. Несомненный интерес представляет тот факт, что нормальные роды сопровождаются повышением в крови ИЛ-6 (монокина) в 20-25 раз по сравнению с предродовым периодом. ( Dudley D.J. et al., 1994 ). Спектр эффектов данного интерлейкина включает: индукцию продукции ИЛ-2, колониестимулирующих факторов (КСФ), синтез острофазовых белков, часть которых является про- и антикоагулянтами, продукцию IgA, IgM, IgG, индуцирует созревание мегакариоцитов, остеобластов и макрофагов, дифференцировку нейронов. С другой стороны, он же индуцирует апоптоз нейтрофилов обладает противовоспалительным свойством, ингибирует пролиферацию, стимулирует синтез рецепторного антагониста ИЛ-1 (РАИЛ, блокирующего синтез цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО).
Что касается II аспекта проблемы (влияния родов как сочетания многофакторных экстремальных воздействий на гемостаз) то, с нашей точки зрения, эта сторона проблемы гораздо менее исследована. Особенности гемостаза в переходном периоде новорожденных обычно рассматриваются изолированно от функциональных и метаболических перестроек в работе аппарата дыхания, кровообращения, гормональных кризов, иммунитета и т д., что не позволяет сформулировать единую концепцию адаптации новорожденного и тем более оценить значимость отдельных параметров, в частности гемостатических. Роды - это сочетание родового стресса (болевого, травматического, холодового, антигенного) с соответствующим профилем гормонов. Это - переход из состояния невесомости в гравитацию, переход на легочный тип дыхания с перестройкой всей системной гемодинамики , повышенное кровоснабжение левых отделов сердца, легких, мозга, мышц, надпочечников при ограничении притока крови к печени. Это переход на энтеральный тип питания. Это повышенные потери воды и тепла с поверхности кожи и легких. Это физиологическая полицитемия с последующей дополнительной гемоконцентрацией при потере массы тела. Это катаболическая направленность обменных процессов со сдвигом в ацидоз. Это повышенное разрушение клеток и , прежде всего лейкоцитов с выделением клеточных протеаз и других биологически активных веществ , то есть изменение функционирования всех систем организма, включающее необходимость обеспечения тромбоза пупочных сосудов, то есть активацию системы гемостаза с одной стороны, и поддержание жидкого состояния крови с другой. Роды также стимулируют острофазовый ответ.
Разнонаправленность (с точки зрения воздействия на отдельные компоненты гемостаза) процессов перестройки всех функциональных систем организма ребенка, очевидно, отражается не только , и может быть не столько, на общем гемостатическом потенциале, сколько на отдельных его составляющих: концентрации про и спектре антикоагулянтов; изменении функциональной активности тромбоцитов на отдельные агреганты; изменении характера взаимодействия между клетками- участниками гемостаза (прежде всего имеется ввиду взаимодействие “ тромбоцит - эндотелиоцит - макрофаг”) при сохранении общего баланса в системе гемостаза адекватного моменту адаптации. Известный парадокс между повышенной свертываемостью цельной крови (in vitro) и удлинением всех коагуляционных тестов у новорожденных при использовании плазмы связан, по-видимому , именно с клеточными влияниями. Перечисленные выше клетки под влиянием различных сигналов способны как активировать местно гемостаз, так и препятствовать тромбообразованию и коагуляции. В физиологических условиях, по нашему мнению, именно местными (клеточными) факторами определяется гемостатическая ситуация в органе/ регионе и она не всегда отражает общий гемостатический потенциал и совпадает с данными параметров, определяемых в образцах венозной крови и плазмы стандартными методами.
Целью настоящей работы было исследование максимально возможного комплекса гемостатических параметров в динамике первой недели жизни для выявления механизмов обеспечения баланса внутри системы гемостаза на разных отрезках переходного периода и сопоставление данных параметров с особенностями и динамикой физиологических перестроек и пограничных состояний в данный конкретный момент

Материалы и методы исследования.
Группу детей составили 88 здоровых новорожденных, из которых 19 были обследованы 3 раза (а 69 - однократно: у 30 детей - пуповинная кровь (19 обследованы на 3-й день жизни (49 детей - на 5-6 сутки жизни. Обследование здоровых новорожденных проводили после согласования с администрацией родильных домов и с согласия родителей. Для получения нормативных данных и контроля реагентов обследована группа здоровых доноров мужского пола в возрасте 20-30 лет.

Характеристика обследованной группы. Возраст матерей обследованных детей - колебался от 20 до 35 лет, в среднем 25,2 +0,6 лет, за исключением четырех повторнородящих старше 35 лет и 5 первородящих младше 20 лет. У 48,9% женщин отмечались хронические заболевания без обострения во время беременности (нейродермит, вегето-сосудистая дистония, хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит, диффузный нетоксический зоб). Течение настоящей беременности у всех женщин было благоприятным. 9,0% (8 матерей) имели Rh-отрицательную кровь без антирезусных антител. Все женщины находились под наблюдением женской консультации с 6-18 недель. 45,4% женщин были первобеременными, 31,8% -повторно беременными первородящими, 22,8% - повторнородящими.
Роды у 82 женщин произошли естественным путем на сроке беременности 39-40 недель. Осложнений родовой деятельности у них не отмечалось. В среднем, длительность родов у первородящих составила 10,8 часов, у повторнородящих - 7,1 часа. У 30,7% первородящих длительность родов была от 12 до 24 часов. У повторнородящих не превышала 12 часов. Длительность безводного промежутка ни у одной из рожениц не превышала 12 часов. Послеродовый период у матерей протекал гладко. У 6 женщин роды были произведены путем кесарева сечения из-за имеющегося рубца на матке. Операции носили плановый характер, произведены в сроке 39-40 недель без технических трудностей, послеоперационный период протекал без осложнений.
Все дети родились на сроке гестации 39-40 недель, с массой тела, в среднем 3576 ( 59 г и длиной тела, в среднем 51,4 ( 0,2 см. Оценка по шкале Апгар составляла на 1-й минуте 7-9 баллов, на 5-й минуте - 8-9 баллов. Состояние при рождении у всех детей было удовлетворительным. У 38,4% детей отмечалась преходящая неврологическая симптоматика (тремор при крике или незначительная мышечная гипотония). В течение периода адаптации у 69,3% новорожденных на 3-4 сутки жизни развивалась транзиторная физиологическая желтуха, максимальный уровень билирубина не превышал 205 мкМоль/л. К моменту выписки из родильного дома у всех детей желтуха подверглась обратному развитию. У всех детей отмечалась транзиторная потеря первоначальной массы тела, не превышающая 6,3%. К моменту выписки только 37% детей восстановили первоначальную массу тела. У остальных, на момент выписки, дефицит массы тела не превышал в среднем 4%. 81 ребенок был выписан домой на 5-6 сутки жизни, 7 - на 6-11 сутки в удовлетворительном состоянии под наблюдение участкового педиатра. Все дети были вакцинированы BCG. Поздняя выписка была связана с семейными обстоятельствами и с особенностями послеродового периода матери. 93,2% новорожденных находились на грудном вскармливании, 6,8% получали сцеженное грудное молоко в связи с состоянием матери (послеоперационный период). 65,8% новорожденных в родильном доме получили препараты витамина К (викасол).

Методы Гемостаз исследовался с помощью реагентов фирмы Bering. Анализировалось содержании 9-ти прокоагулянтов, данные общекоагуляционных тестов: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ) , тромбиновое время (ТВ), концентрации 5-ти ингибиторов серин-протеиназ: антитромбина-III (АТ-III), a 1-антитрипсина (a 1-АТ), протеина С (Prot.C), a2- макроглобулина (a 2-МГ), С1-ингибитора (С1-ИН), количество фибронектина (ФН), фактора Виллебранда (ФВ), высокомолекулярного кининогена (ВМК) и плазминогена (ПГ). В плазме всех детей определяли содержание продуктов деградации фибрина (ПДФ).
Агрегацию тромбоцитов на АДФ , ристоцетин и адреналин у большинства новорожденных оценивали микроскопически (по подсчету больших, средних, и малых агрегатов в фазово-контрастном микроскопе). Кроме того, у 39 новорожденных 5-х суток жизни динамику агрегации тромбоцитов на адреналин и АДФ исследовали с помощью агрегометра (THROMLITE 1006) в течение 10-ти минут.

Результаты исследования
Анализ динамики функциональной активности тромбоцитов дан в табл. №1, параметров коагуляционного гемостаза у здоровых детей 1-й недели жизни представлен на таблице №2. Динамика ингибиторов серин-протеиназ - в таблице №3. Сравнительная характеристика отдельных коагуляционных тестов, а также агрегационной активности тромбоцитов у новорожденных, получавших и не получавших викасол даны в таблице №4.
Табл. №1 Агрегационная активность тромбоцитов
(число больших агрегатов в 1 мкл, М± м) *

Параметры возраст
При рождении (пуповинная кровь) 1 сутки
n = 35 3-4 сутки
n = 35 6 сутки
n = 35 Взрослые доноры
n = 15
АДФ 29, 3 ± 3, 8 4, 7 ± 1, 8 8, 6 ± 3, 0 5, 7 ± 1, 1 48, 7 ± 3, 3
Ристоцетин 30, 6 ± 5, 3 25, 5 ± 2, 4 32, 3 ± 2, 4 28, 7 ± 1, 3 40, 1 ± 6, 0
Коллаген 1, 2 ± 0, 9 0, 0 0, 0 0, 0 25, 0 ± 4, 0
Адреналин 2, 1 ± 0, 5 0, 0 0, 0 0, 0 20, 6 ± 1, 9
Примечание: * по данным аспирантов нашей кафедры Вебер И.Н. и Чумаковой Г.Н.

Таблица 2 Параметры гемостаза у здоровых доношенных новорожденных 1-й недели жизни ( M = m)

Показатели При рождении
(пуповинная кровь) 3-й день 5-6 дни Взрослые доноры
n= 30 n = 19 n = 49 N = 10
АЧТВ 45, 0 ± 10, 0¢ (» 42, 9в 1с)+ 51, 6 ± 0, 2 33, 5 ± 3,7
ПТВ 19, 0 ± 2, 1 (» 13, 0 в 1с)+ 16, 8 ± 2, 5 12,0 ± 1,0
ТВ (сек) 23, 1 ± 5, 7 (» 23, 5 в 1с)+ 17,2 ± 1,2 17, 0 ± 2, 2
ФГ (г/л)
а) коагуляц. метод 2,0 ± 0,05 2,9 ± 1,4
б) иммунол. метод 2,9 ± 0,3 4,7 ± 0,2* 4,7 ± 0,3
II ф % 67,0 ± 4,0 71,2 ± 2,8 86,8± 1,7 * #
Y ф % 92,9 ± 3,4 86,8 ± 1,0 80,6 ± 0,9*
YII ф% 71,9 ± 1,2 75,6 ± 2,8 67,6 ± 1,3 98,0 ± 13,2
YIII ф% 101,8 ± 4,1 84,7 ± 7,8 * 81,0 ± 1,1 * 106,0 ± 21,0
IX ф % 86,8 ± 3,8 85,4 ± 1,6 102,0 ± 8,5
X ф % 61,9 ± 1,5 63,5 ± 2,3 60,3 ± 2,2
XI ф % 79,3 ± 3,3 83,6 ± 2,3 89,3 ± 2,1 * #
XII ф % 94,8 ± 2,4 96,2 ± 8,1 89,1 ± 1,1 * #
ФН % 0,12 ± 0,01 0,16 ± 0,01 0,16 ± 0,01 *
ФВ % 160,0 ± 35,6 86,0 ± 20,8 * 121,8 ± 15,2 * #
ВМК % 89,7 ± 1,6 100,8 ± 1,1 * #
ПГ (мкг /л ) 53,0 ± 0,3 49,0 ± 1,0 45,0 ± 3,0
ПДФ (мкг /л ) 8,9 ± 1,1 10,1 ± 2,6 13,2 ± 2,6
СРБ (% детей с ++ ) 8,3 35,7 16,6*
a ФП (мкг /л) 54,1 ± 9,6 39,3 ± 1,9* 41,4 ± 1,7 *
ОМ (г /л ) 0,19 ± 0,03 0,45 ± 0,01 * 0,42 ± 0,0 *

Примечание : *- р < 0,05 по сравнению с пуповинной кровью ; ¢ цит. По Foley M.E. и соавт.
# р ( 0,05 по сравнению . c 3 cутками ; + - данные венозной крови в 1-е сутки жизни
Таблица № 3. Содержание физиологических ингибиторов серин-протеиназ в динамике первой недели жизни здоровых новорожденных

Показатели При рождении
Пуповинная кровь 3-й день 5-6 дни
n= 30 n = 19 n = 49
АТ-III (г /л ) 0,15 ± 0,01 0,13 ± 0,01 * 0,17 ± 0,002#
a 1 АТ (г /л ) 1,6 ± 0,12 1,84 ± 0,04 1,8 ± 0,02
a 2 МГ (г / л ) 3,35 ± 0,26 3,0 ± 0,005 3,07± 0,24
Prot. С (% ) 50,1 ± 1,6 69,0 ± 1,9 * 71,3 ± 0,5 *
C1 – ИН ( г / л) 0,15 ± 0,01 0,16 ± 0,01 0,18 ± 0,01 *
*- р < 0,05 по сравнению с пуповинной кровью
# р ( 0,05 по сравнению . c 3 cутками

В связи с тем, что часть детей не получала препараты витамина К в родильном зале, мы сочли необходимым сравнить ряд гемостазиологических параметров у 2-х групп детей 5-го дня жизни, отличавшихся по этому критерию.

Таблица №4.Сравнительная характеристика гемостаза у детей 5-х суток жизни, получавших и не получавших викасол (здоровые дети)

Показатели Группа с викасолом
n=19 Группа без викасола
n = 11 Р
АЧТВ (сек.) 51,6 ± 0 2,0 77,2 ± 3,5 < 0,05
ПТВ (сек.) 16,8 ± 02, 5 24,6 ± 1,2 < 0,05
YII ф.(%) 69,8 ± 2,1 65,3 ± 1,4 > 0,05
X ф.(%) 64,6 ± 1,6 55,7 ± 3,8 < 0,05
Агрегация на адреналин (%)
Минуты :
2 12,7 ± 2,5 11,7 ± 2,5 > 0,05
5 20, 9 ± 3, 4 16,0 ± 3,9 > 0,05
8 25,2 ± 3,3 16(7± 3, 9 < 0,05
10 28,7 ± 3,2 18(4± 1, 7 < 0,05
Агрегация на АДФ
Минуты
2 1,5 ± 0,3 1,0 (± 0,4 > 0,05
5 2,3 ± 0,4 2,0 ± 0,5 > 0,05
8 3,6 ± 0,8 3,2 ± 0,9 > 0,05
10 5,1 ± 1,1 4,2 ± 1,2 > 0,05
Агрегация на адреналин взрослых доноров (р < 0, 05 по сравнению с 5 сутками жизни, n=10)
2 45,0 ± 3,6 < 0,05
5 68,0 ± 4,2 < 0,05
8 81,0 ± 7,9 < 0,05
10 93,0± 11,5 < 0,05

Обсуждение результатов
Полученные данные комплексного обследования гемостаза в динамике первой недели жизни и результаты сопоставления их с динамикой переходных состояний отдельных функциональных систем позволило высказать ряд следующих соображений:
С точки зрения общего гемостатического потенциала ( в первые минуты /часы) жизни преобладают прокоагулянтные и проагрегантные влияния. Это связано с целым рядом обстоятельств: 1). стрессовой гиперкатехоламинемией ( известно, что адреналин является не только агрегантом , но и общим активатором тромбиновой, кининовой и системы комплемента). 2). Повышенным содержанием АКТГ, СТГ, ангиотензина –II (АТ-II), альдостерона, также стимулирующие гемостаз. 3). Поступлением тканевого тромбопластина вследствие травмы сосудов пуповины. 4.) Физиологической полицитемией .5).Повышенной потерей воды с поверхности кожи, влияющей на реологические свойства крови. 6.) Временным функционированием фетальных шунтов влияющим на гемодинамические и, следовательно, функциональные свойства клеток крови. 7.) Притоком крови с повышенным содержанием кислорода (аналогично реперфузии) в ранее ишемизированные отделы легких, мышц, мезентериальные сосуды, что может активировать лейкоциты и эндотелиоциты. 8). Транзиторной активацией гликолиза и ацидоза 9). Повышенным эритродиерезом, приводящим к поступлению АДФ и других веществ, активирующих тромбоциты и их адгезию. 10.) Стимулирующим влиянием на агрегацию тромбоцитов невысоких концентраций непрямого билирубина, отмечаемых в эти сроки (влияние различных концентраций билирубина на агрегационную активность тромбоцитов пуповинной крови и взрослых доноров in vitro изучалось нашим сотрудником Ивановым Д.О. в специальных стендовых опытах).
Тромбогенную направленность гемостаза при рождении подтверждают наши лабораторные данные ( см. табл 1 и 2 , показатели пуповинной крови) : 1) Повышенная агрегация на ристоцетин, сохраняющаяся в течение всей первой недели жизни. 2) Повышенная в АДФ- агрегация тромбоцитов только пуповинной крови (в венозной крови , уже через несколько часов она оказывается в 6 раз более низкой). 3) Присутствие именно в пуповинной крови больших агрегатов при использовании коллагена и адреналина; (в венозной крови, в течение всей 1-й недели жизни они вообще не определяются) 4) Высокий (160%) уровень ФВ (обеспечивающего прежде всего адгезию активированных первичными индукторами тромбоцитов к субэндотелию, микрофибриллам и коллагену в месте травмы сосудов. Его уровень адекватен высокой ристоцетин/ агрегации 5) Высокие концентрации Y, YIII, XII факторов, свидетельствующие об активации внутреннего пути коагуляции. 6) Относительно низкое содержание продуктов деградации фибрина/ фибриногена (статистически не оличающееся от нормы). Примечательным являются 2 обстоятельства: 1. Существенные различия между данными пуповинной крови и венозной 1-х суток жизни по показателям ПТВ и агрегации тромбоцитов, что, вероятно отражает особенности механизмов поддержания баланса местного гемостаза и влияние плацентарных факторов. 2. Разнонаправленность тромбоцитарного и плазменного компонентов гемостаза, сочетающуюся с повышенной свертываемостью цельной крови.
Анализ таблиц №№ 1, 2, 3 указывает на то, что баланс в системе гемостаза сразу после рождения поддерживается несколькими механизмами: тромбогенная направленность тромбоцитарного гемостаза "уравновешивается": 1) Низкой прокоагулянтной активностью (главным образом, за счет печеночных факторов), 2) Низкой адреналин- агрегацией ( ее связывают со снижением или блокадой адренорецепторов на тромбоцитах., что при гиперкатехоламинемии препятствует развитию тромбозов) 3) Низким содержанием плазминогена, возможно связанным с его потреблением в ходе активного фибринолиза.. 4) Фактор адгезии -ФН, именно в этот момент -низкий. 5) Повышенное содержание ПДФ (антикоагулянта и антиагреганта) также препятствует тромбозу. Обращает на себя внимание относительно узкий диапазон колебаний ключевого фактора каталитического каскада X ф., что свидетельствует о напряженности и одновременно эффективности адаптации в коагуляционном звене (см. табл. 1).
Тромботическим осложнениям также препятствуют: 1). Транзиторная гипокальцемия (отмечаемая в эти же сроки. 2). Задержка воды (вследствие повышенной продукции вазопрессина и альдостерона. 3) Повышенным кровоснабжением легких, стимулирущим их метаболическую активность с общей фибринолитической направленностью регионарного гемостаза. По нашим данным, максимальная концентрация a 2-МГ приходится именно на первые сутки, то есть после расправления легких.
В последующие 2-3 сутки возникают новые факторы, влияющие на гемостаз и требующие дополнительных механизмов поддержания гемореолгии и транспорта кислорода.: 1).Транзиторная потеря массы тела и гипогидратация 2) .Окончательное функциональное закрытие Боталлова протока при сохранении возможности бидиректорального шунта, что гемодинамически влияет на состояние клеток крови и, следовательно, их вклад в гемостаз 3).В эти дни отмечается максимально низкое давление в легочной артерии и транзиторная гипервентиляция ( влияющая на газовый состав крови и усиленную работу дыхательных мышц. 4.) Имеет место выраженная миграция лейкоцитов в ткани. 5).Транзиторный катар кишечника и начало всасывания молока, следовательно усиление мезентериального (портального) кровообращения. 6).Возможен мочекислый инфаркт ( следовательно, нарушение продукции урокиназы ( обладающей эффектом неферментного фибринолиза). 7).Начало полового криза - “лишение эстрогенов”, обладающих антигемостатическими свойствами. 8).Транзиторный гипотиреоидизм (эти гормоны обладают антикоагуляционным эффектом). 9).В эти сроки выявляются минимальные концентрации кортизола. 10). Инволюция фетальной коры надпочечников, продуцировавшей андрогены - стимуляторы гемостаза. 11) Катаболическая направленность обмена сопровождается на 4-й день максимальным уровнем жирных кислот в крови.
На наш взгляд, большинство перечисленных факторов вызывают повышенную напряженность всей гемостатической системы . Согласно нашим исследованиям,3-и сутки жизни характеризуются соответствующей сменой ситуации в системе гемостаза: максимальный разброс отмечается : YII,YIII, IX, XII факторов, ВМК, АТ-III, PrC, a 1-АТ, ПДФ, Mg. При этом усиливается общая гипокоагуляционная и гипоагрегационная тенденции : снижаются уровни (средние значения) V, VIIIф.; адгезия более обеспечивается возрастанием ФН при одновременном снижении ФВ.(см.табл 2) 2) Изменяется профиль ингибиторов: вместо АТ-111, повышаются уровни (средние значения) Prot..C, a1-АТ и С-1ИН. Возможно, последний является реакцией на предшествующую активацию фибринолиза, ингибитором которого он является. Нельзя забывать, что он является общим ингибитором контактной активации плазменных протеах. Максимально низкий уровень АТ-III на третьи сутки подтверждает общее наблюдение о наибольшей напряженности механизмов адаптации в эти сроки и механизмов гемостаза в том числе. На этом же сроке отмечен самый высокий процент детей с повышенным содержанием ПДФ - 77,7%, в то время как в пуповинной крови здоровых - лишь у 35,5%. Можно предположить, что гипокоагуляционная направленность гемостаза в эти сроки служит обеспечению микроциркуляции в условиях гемодинамической адаптации в 3-4 сутки, то есть является биологически целесообразной. Этому соответствует и транзиторная гипокальцемия.. Непрямой билирубин ( существенно повышенный в данный период- тормозит агрегацию тромбоцитов, то есть физиологическая желтуха на разных сроках может выполнять и регуляторную миссию, тем более что билирубин обладает и антиоксидантным эффектом).
К концу 1-й нежели продолжается анатомическое закрытие (то есть процесс асептического воспаления) артериального протока; сохраняется функционирование аранциева протока, что создает возможность попадания части крови , оттекающей от кишечника, непосредственно в большой круг кровообращения, минуя печень (напомним, что это совпадает с фазой “нарастающего инфицирования кишечника”. Гормональная ситуация существенно меняется: постепенно выводятся плацентарные и материнские гормоны и начинают активно функционировать собственные гипофиз и щитовидная железа; меняется уровень катехоламинов и глюкокортикоидов; снижается уровень перекисного окисления липидов.
В системе гемостаза в эти сроки отмечается: повышение содержания IIф, XIф, ФВ, ВМК; стабильным остаются уровни Хф и ПГ; снижается концентрация Yф и YIIIф, XIIф и острофазовых белков. Уровни ведущих ингибиторов тромбина - АТ-III и Prot.С, а также - С1-ИН повышаются. Активация последнего, по-видимому, способствует стабилизации гемодинамических, гемостатических и завершению воспалительных процессов. Число новорожденных с уровнем ПДФ выше нормы снижалось по сравнению с 3-м днем, но оставалось повышенным, что подтверждает наличие у большинства здоровых новорожденных латентно текущего рассеянного свертывания.
Выявлены некоторые различия в гемостатических параметрах у детей, получавших и не получавших викасол, (табл. 4). Так на 5-е сутки жизни АЧТВ и ПТВ у новорожденных, не получавших викасол было достоверно и значительно удлинено (АЧТВ - в среднем составляло 52 и 77 сек. соответственно), а ПТВ - в среднем 17 и 24 сек. соответственно., а по ПТВ: 24 и 17сек. соответственно, что указывает на склонность детей без такой профилактики к гипокоагуляции. Эти данные еще раз подтверждают нашу точку зрения о необходимости введения препаратов витамина К всем детям в родильном зале. Данные агрегации с адреналином указывают также на гипоагрегацию у новорожденных, не получавших викасол. Различия на 8-10 минуте статистически достоверны. Обращает на себя внимание и более широкий диапазон колебаний параметров коагуляции у детей, не получавших викасола.
Таким образом, анализ свидетельствует, что различные параметры имеют максимальную вариабельность на разных сроках, наибольшая напряженность, изменение концентраций и динамики прокоагулянтов имели место на 3-и сутки. Однако, ряд факторов сохраняют стабильность в течение всей 1-й недели жизни
Анализируя общую динамику отдельных гемостатических параметров, нам представляется возможным истолковать в положительном для здорового новорожденного ключе общеизвестный факт широты диапазона колебаний функциональной активности тромбоцитов, прокоагулянтов и антикоагулянтов:широкий размах колебаний параметров у одного и того же ребенка в процессе общей адаптации - показатель активного участия и наличия резервных возможностей данной системы, реагирующей на быстроменяющиеся метаболические, гормональные, гемодинамические и другие изменения, в том числе иммунологические. Подтверждением этого может служить:1. Отсутствие у здорового новорожденного клиники тромбозов и геморрагий, несмотря на гиперкатехоламинемию, активацию фибринолиза, низкую активность АТ-III, колебания агрегации. Отсутствие колебаний, по нашему мнению, свидетельствует об ограничении возможности приспособления к дополнительным возмущающим воздействиям, например, охлаждению, катетеризации, оперативному вмешательству и др. 3. Разнообразие комбинаций концентраций про - и антикоагулянтов в сочетании с разнообразием ответов тромбоцитов на отдельные агреганты у одного и того же новорожденного в разные временные отрезки жизни без клиники тромбо-геморрагических осложнений (индивидуальный гемостаз) подтверждают тесную связь гемостаза с процессами гомеостатической адаптации. Выявлены механизмы поддержания баланса на различных этапах адаптации. Они касаются как особенностей адаптации внутри отдельных звеньев системы гемостаза так и между компонентами системы: коагуляционным, тромбоцитарным и сосудистым.
В Ы В О Д Ы.
1.Переходные состояния новорожденного представляют собой динамичные перестройки всех функциональных систем и сопровождаются у здорового новорожденного адекватными изменениями в системе гемостаза, обеспечивающими адаптационные процессы. Динамика общего гемостатического потенциала может не отражать особенностей регионарного гемостаза. Различия показателей пуповинной и венозной крови подтверждает наличие ауторегуляции регионарного гемостаза.
2.Колебательный характер большинства гемостатических параметров у одного и того же здорового доношенного новорожденного в раннем неонатальном периоде является физиологическим явлением, обеспечивающим адаптацию всех систем к внеутробной жизни.
3.Полифункциональность клеток, обеспечивающих гемостаз, многих белков коагуляционного каскада и антикоагуляции, являющихся одновременно медиаторами “острофазового ответа”, регуляторами гемодинамики, сосудистой проницаемости и клеточных функций позволяет приспосабливать агрегацию и гемореологию к изменениям функционирования различных систем организма. На различных сроках раннего неонатального периода у здоровых детей механизмы обеспечения баланса в системе гемостаза различны.
4.Разнообразие комбинаций концентраций про - и антикоагулянтов в сочетании с разнообразием ответов тромбоцитов на отдельные агреганты у одного и того же здорового новорожденного в разные временные отрезки жизни без клиники тромбо-геморрагических осложнений (индивидуальный гемостаз) подтверждают тесную связь гемостаза с процессами гомеостатической адаптации.
5. Имеются известные пределы колебаний, то есть физиологические границы, выход за которые повышает риск как тромботических, так и геморрагических осложнений, поэтому однократное определение любого из них не является диагностически значимым, так как может отражать компенсаторный механизм и необходимо комплексное, динамическое наблюдение с учетом периода адаптации.

26.09.2005