Главная >> Медицинские статьи >> Гастроэнтерология

Проблема НПВП–индуцированных гастропатий: прошлое и настоящее

А.Е. Каратеев, В.А. Насонова
Лечение и профилактика патологии ЖКТ, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – одна из наиболее «старых» проблем внутренней медицины. Хотя экстракт коры ивы известен в качестве жаропонижающего средства в течение тысячелетий, история НПВП началась в 1874 г., когда в Германии Кольбе Г. нашел способ синтезировать салициловую кислоту. Вместе с началом клинического изучения эффективности нового препарата появились и первые упоминания о его неблагоприятном влиянии на ЖКТ. Уже через 2 года в Lancet была опубликована статья Mayers A.B., посвященная применению салицила для лечения острого ревматизма с первым описанием возможности развития нежелательных эффектов со стороны пищеварительного тракта.
С конца XIX века НПВП стали широко использоваться в клинической практике. Помимо острой ревматической лихорадки (при которой эффект салицилатов считался едва ли не специфичным), эти препараты назначались при самых различных патологических состояниях, сопровождающихся болью и лихорадкой – в частности, при таких заболеваниях, как туберкулез и брюшной тиф. В российской аптечной сети, помимо салициловой кислоты и ее натриевой соли, имелся салициламид, антипирин (производное пиразолона), салипирин (комплексный препарат салицилата и антипирина). К тому времени осложнения со стороны ЖКТ при использовании НПВП уже были хорошо известны терапевтам. Так, в Реальной Энциклопедии медицинских наук (Санкт–Петербург, 1896) раздел, посвященный салициловой кислоте, включает описание гастродуоденальных побочных эффектов, включающих гастралгии и диспепсические явления. Их появление связывалось в большей степени с местным раздражающим эффектом салицилатов, однако в то же время указывалось, что, «по мнению некоторых авторов,.. изменения в желудке могут представлять картину более глубоких анатомических изменений». Было указано, что прием салицилатов может приводить к развитию желудочного кровотечения. Для снижения риска развития подобных осложнений первые НПВП использовались в виде облаток и капсул .
Для уменьшения раздражающего действия салицилаты рекомендовалось принимать после еды. Считалось также, что переносимость этих препаратов может улучшиться при использовании их с шипучими напитками (по современным представлениям, это действительно может быть оправдано, когда речь идет о растворах, содержащих щелочи, например, минеральные воды). Так, авторы пишут, что «в Америке салициловую кислоту прописывают исключительно с шипучими напитками (сельтерская вода, Виши, иногда с шампанским)». В то же время использование противоязвенных средств, имевшихся в распоряжении врачей того времени (препараты висмута, антациды, атропин) для профилактики НПВП–индуцированных гастропатий, по всей видимости, не практиковалось. Поиск путей снижения частоты неблагоприятных эффектов салицилатов, а также повышения их эффективности и удобства для применения стали причиной разработки новых лекарственных препаратов. По официальной легенде, в 1898 г. молодой сотрудник фирмы «Байер» Феликс Хоффман, руководствуясь в значительной мере личными мотивами – его отец страдал хроническим артритом (вероятно, это был ревматоидный артрит), разработал методику промышленного синтеза ацетилсалициловой кислоты (АСК).
Доктор Г. Дрезер, отвечавший за клинические испытания, на свой страх и риск дал ход новому перспективному препарату. АСК быстро завоевала доверие врачей и пациентов и до настоящего времени (более 100 лет!) остается одним из популярнейших и наиболее широко используемых лекарственных средств. В 70–годы XX века в Великобритании ежегодно потреблялось почти 2 тысячи тонн АСК (в среднем по 2 таблетки в неделю на каждого жителя). Еще в начале 90–х годов в отечественных и западных руководствах по ревматологии АСК рекомендовалась, как препарат первой линии для проведения обезболивающей и противовоспалительной терапии при суставной патологии, причем рекомендуемая начальная доза составляла 3–4 г/сутки. В 1996 г. в газете «Медицинские новости» была опубликована статья с характерным названием «Аспирина нужно много», представлявшая анализ фармакологического рынка Москвы, показавший, что АСК уверенно занимала первое место по уровню продаж среди всех обезболивающих и противовоспалительных препаратов, опережаявсе другие НПВП. В отличие от своего предшественника салицилата натрия АСК, действительно, значительно эффективнее и субъективно лучше переносится. Однако именно чрезвычайно широкое повсеместное использование «удобной и надежной» АСКпородило проблему НПВП–индуцированной гастропатии в ее нынешнем популяционном масштабе, которое в начале 90–х годов прошлого века расценивалась некоторыми исследователями, как настоящая эпидемия. По мнению Лоуренс Д. и Бенитт П., «если бы в настоящее время пришлось вводить ацетилсалициловую кислоту, маловероятно, что кто–либо из ответственных лиц набрался смелости разрешить ее продажу населению» («Клиническая фармакология», Москва, 1991, т.1). Поскольку опыт применения АСК показал высокую потребность в анальгетических и противовоспалительных препаратах, во второй половине XX века фармакологическая промышленность разработала и внедрила в клиническую практику огромное количество различных классов НПВП, различающихся по эффективности, переносимости и удобству применения. Среди них можно выделить появившийся в 50–е годы индометацин – препарат, обладающий, по всей видимости, наиболее мощным противовоспалительным действием среди всех НПВП, но вызывающий значительное число нежелательных эффектов.
С конца 60–х годов и до настоящего времени в клинической практике и повседневной жизни в качестве анальгетика чрезвычайно широко используется ибупрофен в «безрецептурной» дозировке (до 1600 мг/сутки), являющийся наиболее безопасным препаратом из «классических» НПВП. И, конечно, нельзя не выделить диклофенак натрия (он появился в 1974 под названием «вольтарен»), который надолго стал общепризнанным «золотым стандартом» по соотношению эффективность/переносимость. В России диклофенак натрия до настоящего времени является наиболее популярным среди врачей средством при проведении обезболивающей и противовоспалительной терапии. В то же время покинули фармакологический рынок, в основном из–за обнаруженных при длительном клиническом использовании серьезных нежелательных эффектов, оксифенбутазон и амидопирин (гематологические осложнения), пипрофен (гепатотоксичность). В большинстве стран прекращена продажа фенилбутазона и метамизола натрия. Изучение гастродуоденальных осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, продолжалось в течение всего периода использования этих лекарств. Еще в 30–е годы было доказано, что АСКможет вызывать повреждение слизистой желудка с формированием эрозий. Douthwait A., Lintoff J. в 1938 г. представили в Lancet эндоскопическую картину «аспириновых» эрозий слизистой желудка. И не удивительно, что уже с 30–х годов XX века в нашей стране стал обсуждаться вопрос об улучшении гастродуоденальной переносимости растворов салицилатов путем добавления гидрокарбоната натрия (Брандербургский Г.Л., 1936 г.). Во Франции в 1958 г. Levrat M., Lambert R. опубликовали статью, в которой представили анализ 52 случаев гастродуоденальных язв и ЖКК, возникших у пациентов, принимавших АСК. В начале 60–х годов французские исследователи представили в медицинской печати еще ряд работ, касавшихся изучения лекарственных язв ЖКТ.
Тем не менее исследование НПВП–ассоциированной патологии ЖКТ долгое время не привлекало большого внимания мировой медицинской общественности. Начало серьезного повсеместного изучения НПВП– ассоциированной патологии приходится на конец 70–х – начало 80–х годов прошлого века. В это время эпидемиологи и организаторы здравоохранения отметили, что стремление улучшить качество жизни людей, испытывающих хронический болевой синдром (прежде всего пациентов с ревматическими заболеваниями) за счет регулярного использования НПВП, привело к угрожающему увеличению популяционной частоты опасных гастродуоденальных осложнений. Оказалось, что больные с ревматическими заболеваниями, получавшие НПВП, гибнут от желудочно–кишечных кровотечений (ЖКК) и перфорации язв в 2 раза чаще, чем люди, не принимавшие эти лекарства. Стало очевидным, что половина серьезных ЖКК спровоцирована приемом НПВП и что от гастродуоденальных осложнений, связанных с приемом этих лекарств, погибают тысячи людей. Например, в 1997 г. в США от НПВП–индуцированных гастропатий погибло 16500 больных (данные Национального центра статистики здоровья, 1998 г.), что превышало число погибших от таких социально значимых заболеваний, как астма и лимфогранулематоз. Затраты на лечение данной патологии достигали миллиардов долларов. Возникает вопрос, почему во врачебной практике столь долгое время не придавалось должного значения проблеме НПВП–ассоциированной патологии ЖКТ? Ведь в течение длительного времени салицилаты использовались в качестве обезболивающих, противовоспалительных препаратов в больших дозах (при острой ревматической лихорадке рекомендовалось до 12 г/сутки салицилового натрия), и это приводило к частому развитию гастродуоденальных осложнений. Очевидно, это может объясняться рядом причин как объективного, так и субъективного характера. Возможно, в течение длительного времени НПВП использовались не столь широко и длительно, как в настоящее время. Так, в нашей стране, судя по руководствам 20–30–х годов, применению НПВП уделялось небольшое внимание. Несмотря на очень ограниченный спектр фармакологических средств, имевшихся в распоряжении врачей того времени, о возможности применения НПВП (салицилатов) упоминалось в основном в контексте лечения «острого ревматизма». При хронических же ревматических заболеваниях обезболивающие и противовоспалительные препараты широко не назначались, уступая место физиотерапевтическим и курортным методам лечения и реабилитации. Но главное – НПВП–ассоциированная патология ЖКТ была очень мало изучена.
До создания и широкого внедрения в клиническую практику фиброэндоскопов диагностика поверхностных изменений слизистой верхних отделов ЖКТ, таких как неглубокие язвы и эрозии, была весьма затруднена, а зачастую и невозможна. В то время диагностика язвенной болезни опираласьпрежде всего на клиническую картину, которая при НПВП–индуцированных гастропатиях достаточно неопределенная, а основной инструментальный метод – рентгенологическое исследование давал возможность определять лишь большие язвы и рубцовую деформацию желудка и ДПК. Поэтому НПВП–индуцированные гастропатии, при которых субъективные симптомы могут быть выражены достаточно слабо или отсутствовать, вероятно, в подавляющем большинстве случаев оставались не диагностированными. При развитии серьезных гастродуоденальных осложнений – ЖКК и перфорации язв, при поступлении больных в хирургические стационары или отделения интенсивной терапии, хронологическая связь с приемом НПВП зачастую не фиксировалась. В ряде случаев гастродуоденальные язвы, возникшие на фоне приема НПВП, могли связываться с другими факторами – влиянием основного заболевания или иных лекарственных средств. Так, в течение длительного времени весьма ульцерогенными препаратами считались глюкокортикоиды (ГК), а диагноз «стероидные язвы» был весьма распространенным. В настоящее время способность ГК вызывать язвы представляется сомнительной, и можно предположить, что подавляющее число случаев т.н. «стероидных» язв было связано с неучтенным приемом НПВП. Не исключено также, что при отсутствии альтернативы в виде безопасных НПВП и реальной возможности медикаментозной профилактики гастродуоденальных осложнений эта патология в течение длительного времени рассматривалась врачами, как неизбежное зло.
Считается, что термин «НПВП – гастропатии» («NSAID – gastropathy ») для описания патологии слизистой верхних отделов ЖКТ, возникающей на фоне приема НПВП и характеризующейся развитием эрозий и язв, был впервые предложен Roth S. и Bennet R.E. в 1987 г. Следует отметить, что термин «гастропатии» для обозначения лекарственной патологии ЖКТ, использовался и ранее. Так, в 1968 г. в Румынии была опубликована статья с характерным названием: « Medicamentous ulcer or medicamentous GASTROPATHY ?» (выд. авт.). Но только в конце 80–х годов прошлого века этот термин завоевал признание среди большинства исследователей, занимавшихся данной проблемой. Использование подобного термина для обозначения патологии, возникающейна фоне приема НПВП, преследует цель ее разграничения от гастрита – патологии, связанной с воспалением слизистой оболочки желудка. Однако терминологические трудности все еще остаются и правомочность использования термина «гастропатии» до настоящего времени оспаривается многими российскими учеными. Вообще остается достаточно неопределенным вопрос о классификации патологии ЖКТ, ассоциированной с приемом НПВП. Так, в западной медицинской литературе термины «пептическая язва» ( peptic ulcer ) и «язвенная болезнь» ( ulcer disease ) часто рассматриваются, как синонимы. Исходя из этого совершенно закономерным является использование диагноза «язвенная болезнь» для определения рецидивирующей пептической язвы у пациентов, длительно принимающих НПВП. Классическим отражением такого подхода является высказывание известного американского гастроэнтеролога Graham D., которое он сделал в 1996 году: «Важнейшими причинами развития язвенной болезни является Helicobacter pylori и прием НПВП». В то же время многие отечественные гастроэнтерологи все еще отказываются признавать нозологическую самостоятельность НПВП–индуцированных гастропатий, предлагая относить их к широкому кругу (не слишком определенному) «симптоматических» язв. Наиболее известной классификацией эрозивно–язвенных изменений, возникающих у пациентов, принимающих НПВП, является классификация Lanza (1993 г.), основанная на балльной оценке патологии, выявляемой при эндоскопическом исследовании – от единичных геморрагий до осложненных язв, и позволяющая унифицировать данные ЭГДС. Эта техническая классификация в различных модификациях использовалась во многих исследованиях гастродуоденальной переносимости НПВП. Однако являясь сугубо описательной, эта классификация не имеет в своей основе ни этиологического, ни патогенетического обоснования, объединяя, по сути, нередко различную патологию.
Исследования 80–90–х годов позволили охарактеризовать основные особенности НПВП–индуцированных гастропатий: преимущественную локализацию изменений в антральном отделе желудка и умеренно выраженную субъективную симптоматику (зачастую – ее полное отсутствие, т.н. «немые» язвы). Среди многочисленных эпидемиологических работ, посвященных НПВП–индуцированным гастропатиям, следует выделить классическое исследование группы доктора J.T. Fries из США, основанное на многолетнем анализе базы данных ARAMIS , которые позволили выделить важнейшие факторы риска развития данной патологии – язвенный анамнез, пожилой возраст, сопутствующий прием ГК и др. По всей видимости, именно расчетные данные J.T. Fries позволили оценить популяционный масштаб проблемы гастродуоденальных осложнений НПВП. В середине 90–х годов было окончательнодокументально подтверждено положение о различной ульцерогенности различных классов НПВП. В 1996 г. в BMJ вышла знаменитая статья D. Henry и соавторов, представляющая собой мета–анализ данных крупнейших исследований переносимости НПВП. В этой работе была представлена градация наиболее известных препаратов в зависимости от гастродуоденальной токсичности, причем минимальная (1) была признана за низкими дозами ибупрофена, максимальная – за азапропазоном, толметином и кетопрофеном; АСК же и индометацин занимали средние позиции. Российские ученые не оставались в стороне от мировой тенденции и также уделяли значительное внимание проблеме НПВП–ассоциированной патологии ЖКТ. В 1971 г. в «Клинической медицине» была опубликована передовая статья Василенко В.Х. и соавт. «Влияние некоторых противоревматических средств на слизистую оболочку желудка». Эта работа представляет собой обзор отечественных и зарубежных исследований по проблеме медикаментозных гастропатий. Данная публикация является свидетельством того, что проблема серьезных гастродуоденальных осложнений, связанных с приемом НПВП, в те времена была хорошо известна и активно изучалась российскими учеными. Помимо данных о патологии ЖКТ, связанной с влиянием салицилатов и АСК, авторы приводят также сведения по ульцерогенности относительно новых НПВП – ибупрофена и индометацина. Индометацин (в то время он использовался для лечения артрита в дозах 200–300 мг/сутки) представлялся авторам, как наиболее опасный из НПВП в плане развития ЖКК и перфорации язв.
Несомненно, большой интерес тогда вызывали т.н. «стероидные язвы». По влиянию ГК на слизистую ЖКТ уже имелся весьма обширный материал, основанный на данных зарубежных и российских ученых. Интересно, что уже тогда авторы отмечали противоречивость данных об ульцерогенности этих препаратов. Среди российских исследований этого периода следует выделить работу Ясиновского М.А. и Остапчука П.А. (1968), посвященную изучению местного раздражающего действия растворов салицилатов, АСК, бутадиона, пирамидона, гидрокортизона на слизистую оболочку рта, желудка и прямой кишки у людей и собак, в т.ч. на изолированном(по Павлову) желудке. В 1973 г. в Москве прошел симпозиум, посвященный использованию в ревматологической практике нового препарата из группы НПВП – ибупрофена. На этом научном мероприятии широко обсуждался вопрос гастродуоденальной токсичности НПВП. При этом в выступлениях российских ученых – В.А. Насоновой, Л.Н. Денисова, проводивших клинические испытания данного препарата, помимо оценки эффективности ибупрофена, был представлен в сравнительном аспекте анализ его влияния на ЖКТ. Окончательные результаты многолетней совместной работы российских ревматологов и гастроэнтерологов, посвященной изучению влияния НПВП и ГК на слизистую желудка (Цодиков Г.В., Денисов Л.Н., Акимова Т.Ф. и др.), были опубликованы в 1975 г. Это исследование представляет собой анализ эндоскопической картины верхних отделов ЖКТ и гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки антрального отдела, тела и дна желудка у 94–х больных с РА, ревматизмом и ССД. Изучалось влияние различных препаратов на макро– и микроскопическом уровне, в том числе и в динамике, с определением специфических особенностей подобного воздействия. Авторы указывают, что суммарно было исследовано 550 кусочков слизистой желудка. На основании полученных данных авторы отмечают, что «аспириновые язвы желудка и ДПК представляют собой нечто иное, чем обычные язвы при язвенной болезни». В 1973 г. О.Н. Минушкин защитил кандидатскую диссертацию, посвященную лекарственным гастропатиям у больных с «коллагеновыми заболеваниями». В 70–х годах Г.В. Цодиков продолжил фундаментальное исследование влияния АСК на слизистую желудка. Помимо эндоскопического исследования ЖКТ и гистологического изучения состояния слизистой оболочки желудка, данная работа включала анализ повреждения эпителиоцитов на ультраструктурном уровне. Следующим этапом изучения лекарственных гастропатий является работа Калинина А.В., основанная на большом клиническом материале и посвященная анализу т.н. «симптоматических» гастродуоденальных изъязвлений.
Труды Г.В. Цодикова и А.В. Калинина позволили сформулировать интересную концепцию патогенеза лекарственных гастропатий – «спровоцированные язвы». Согласно этой теории, имеющей в нашей стране большое количество приверженцев, НПВП, за редким исключением, сами по себе не вызывают развития язв, а лишь провоцируют рецидив данной патологии у больных, страдающих язвенной болезнью (по ряду причин не диагностированной ранее). Поворотным моментом в изучении НПВП–ассоциированной патологии ЖКТ стало открытие Vane J. в 1971 г. механизма действия этих препаратов. Теперь, когда было определено основное звено патогенеза НПВП–индуцированных гастропатий (блокада циклооксигеназы (ЦОГ) и снижения локального синтеза простагландинов, являющихся центральным регулятором цитопротективных механизмов слизистой оболочки ЖКТ), появилась возможность разработки методик ее специфического лечения и профилактики. В середине 80–х годов прошлого века был синтезирован мизопростол – синтетический аналог простагландина Е, являющийся специфическим антагонистом негативного влияния НПВП на слизистую ЖКТ. Проведенные в 87–88 гг. контролируемые клинические испытания показали высокую эффективность мизопростола при лечении НПВП–индуцированных гастропатий. Знаменитое исследование MUCOSA (93–94 гг.), включавшее более 8 тысяч пациентов, подтвердило, что мизопростол является весьма действенным профилактическим средством, позволяющим при длительном использовании НПВП существенно снизить риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений. В США и Канаде мизопростол считается препаратом первой линии для лечения и профилактики НПВП–индуцированных гастропатий. На основе мизопростола были созданы комбинированные лекарственные средства, содержащие НПВП, например, Артротек, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола. К сожалению, мизопростол имеет ряд существенных недостатков, в первую очередь, нежелательных эффектов, связанных с его системным действием (прежде всего – диспепсии и диареи). Достаточно высокая стоимость препарата, нежелательные эффекты и неудобная схема применения ограничили его распространение в нашей стране, а внедрение в клиническую практику селективных ЦОГ–2 ингибиторов существенно снизило значение Артротека. Параллельно с мизопростолом для лечения и профилактики НПВП–индуцированных гастропатий стали использовать новые противоязвенные средства. После открытия Black J. в 1976 г. Н 2 –гистаминорецепторов в лечении банальной язвенной болезни произошла настоящая революция.
В клиническую практику вошли Н 2 –блокаторы – мощные антисекреторные препараты, позволявшие достигать рубцевания пептических язв у большинства больных. Язвенная болезнь из тяжелого страдания, требующего длительной госпитализации, сложного комплексного лечения и нередко – хирургического вмешательства, превратилась для большинства пациентов в амбулаторное заболевание. Вполне естественно было использовать Н 2 –блокаторы – сначала циметидин , а затемболее эффективный и обладавший значительно лучшей переносимостью ранитидин – при НПВП–индуцированных гастропатиях. Первые результаты были весьма обнадеживающими. В ранних публикациях, представляющих данные неконтролируемых исследований, эффективность Н 2 –блокаторов достигала 80–90%. Однако исследования, проведенные в соответствии с правилами доказательной медицины, позволили выявить истинное положение дел. Классические многоцентровые контролируемые двойные слепые исследования Lancaster–Smith M. (1991) и Tildesley G. (1993) показали, что Н 2 –блокаторы (ранитидин) эффективны при НПВП–индуцированных гастропатиях лишь в тех случаях, если язвы локализовались в ДПК. При язвах желудка (а такая локализация патологии типична именно для НПВП–индуцированных гастропатий) эффективность ранитидина не превышала эффективности плацебо. Наиболее мощный препарат из данной группы – фамотидин – оказался при НПВП–индуцированных гастропатиях более действенным средством, чем ранитидин. Большое многоцентровое исследование, проведенное в Европе, показало, что этот представитель Н 2 –блокаторов все же может рассматриваться, как действенное средство для профилактики НПВП–индуцированных язв и эрозий (Taha A. et al., 1998). Однако профилактический эффект фамотидина был значимым лишь при использовании его в дозе, равной лечебной – 40 мг/сутки, в то время как обычная профилактическая доза – 20 мг/сутки не превосходила по эффективности плацебо. Тем не менее возможности антисекреторной терапии вовсе не были исчерпаны. В 1987 г. в аптечной сети Европы появился новейший и наиболее мощный антисекреторный препарат – первый ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол , созданный фармакологами шведской фирмы Астра. Омепразол оказался самым эффективным из всех противоязвенных препаратов. ИПП быстро заняли ведущее место в терапии кислотозависимых заболеваний и состояний и стали одним из центральных компонентов многих режимов антихеликобактерной терапии, являющихся основой современной терапии банальной ( H. pylori – ассоциированной) язвенной болезни. Принципиально важно, что эти лекарства имеют удобную схему применения и хорошо переносятся.Их длительный (и даже сверхдлительный, многолетний!) непрерывный прием не сопровождается развитием серьезных нежелательных эффектов. Омепразол и его ближайшие родственники – лансопразол и пантопразол – оказались весьма эффективными для лечения и профилактики НПВП–индуцированных язв и эрозий, локализованных как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке (ДПК). По своему лечебному действию ИПП превосходят Н 2 –блокаторы (ASTRONAUT) .
Классическое исследование OMNIUM (омепразол vs. мизопростол) показало, что омепразол в целом столь же эффективен для лечения и профилактики НПВП–индуцированных гастропатий, как и мизопростол, используемый в стандартной дозировке (800 мкг сутки на 4 приема для лечения и 400 мкг на 2 приема для профилактики). При этом омепразол лучше купирует диспепсические явления и значительно реже вызывает побочные эффекты. Однако в последние годы стали накапливаться сведения, что ИПП при НПВП–индуцированных гастропатиях не всегда производят ожидаемый эффект. Их лечебное и профилактическое действие в значительной степени может зависеть от различных эндо – и экзогенных факторов, и прежде всего от инфицированности слизистой H. pylori . ИПП оказываются существенно более эффективными при наличии этого микроорганизма. В подтверждение этого можно привести результаты одного из последних исследований профилактического эффекта ИПП (лансопразол) и мизопростола при НПВП – индуцированных гастропатиях, проведенного в США (Graham D. и сотр., 2002 г.). В исследование были включены 537 больных, имевших в анамнезе эндоскопически выявленные язвы желудка и длительно принимавших НПВП. Критерием включения являлось отсутствие H. pylori . Частота рецидивов оценивалась через 3 месяца. Результаты исследования показали, что у данного контингента больных ИПП (как профилактическое средство) оказались достоверно менее эффективными, чем гастропротектор мизопростол. На фоне определенных проблем, связанных с использованием ИПП при НПВП–индуцированных гастропатиях, в последнее время вновь отмечается повышение интереса к использованию при этой патологии гастропротекторов . Весьма перспективным представляется, в частности, использование для лечения и кратковременной профилактики НПВП–индуцированных гастропатий давно и хорошо известного широкой массе врачей препарата – коллоидного субцитрата висмута, как монотерапии или при комплексном лечении, в комбинации с ИПП. Контролируемое исследование (n=45), проведенное в Институте ревматологии в 2003 г., показало существенное превосходство субцитрата висмута, используемого в качестве монотерапии, по сравнению с ранитидином, при 4–х недельной курсовой терапии НПВП–индуцированных язв и множественных эрозий. При этом эффективность препарата не зависела от наличия H. pylori и не увеличивалась при дополнительном назначении антихеликобактерных антибиотиков. Этот факт представляется весьма важным, поскольку служит доказательством собственно гастропротективного действия, не зависящего от влияния на H. pylori .
Почти десять лет – с начала 90–х годов, между крупнейшими представителями медицинской науки идет дискуссия о значении инфекции H. pylori , которая является основным этиологическим фактором развития H. pylori – ассоциированной язвенной болезни, в патогенезе НПВП–индуцированных гастропатий. Данные по этой проблеме весьма противоречивы и многочисленны – их анализ выходит за рамки нашего обзора. Хотелось бы лишь отметить, что наиболее важным заключением, касающимся взаимодействия H. pylor i и НПВП, является положение Маастрихтского соглашения–2000, в котором запротоколированы основные показания к проведению антихеликобактерной терапии. В них указано, что H. pylori и НПВП являются независимыми этиологическими факторами развития пептического изъязвления. Следует отметить, что основные положения Маастрихтского соглашения–2000 приняты также Российской гастроэнтерологической ассоциацией. Важнейшим этапом изучения влияния НПВП на ЖКТ стало открытие изомеров циклооксигеназы (ЦОГ). Исследования G. Rosen и сотр. и группы доктора P. Needleman (1989 г.), определивших генетическое и структурное отличие между ЦОГ, и последующие исследования позволили сформулировать концепцию «структурных» и «патологических» простагландинов (ПГ). Первые (физиологические) синтезируются постоянно присутствующей в организме ЦОГ–1 и играют важную роль в поддержании гомеостаза; вторые синтезируются ЦОГ–2, появление которой в очагах воспаления индуцируется провоспалительными медиаторами. Именно блокада ЦОГ–2 определяет терапевтический эффект НПВП, а токсичность НПВП в основном связана с соотношением ЦОГ–2/ЦОГ–1 ингибирующей способности. Это дало возможность объяснить феномен различной ульцерогенности НПВП. Наиболее токсичными оказались препараты, способные уже в малой концентрации блокировать ЦОГ–1 (например, кетопрофен и индометацин), т.е. иметь высокое соотношение ЦОГ–2/ЦОГ–1 ингибирующей способности. Напротив, препараты, у которых соотношение ингибирующей активности оказывалось низким (ибупрофен, диклофенак натрия), показывали относительно меньшую ульцерогенность. Открытие ЦОГ–2 позволило создать новый класс НПВП – селективные ЦОГ–2 ингибиторы. Точнее сказать, речь идет не о создании нового класса, а о его выделении – НПВП, преимущественно блокирующие ЦОГ–2 (нимесулид и этодолак), были синтезированы еще в середине 80–х годов, т.е. до открытия этого изофермента, и широко применяются в клинической практике. Например, нимесулид, весьма популярный в России, используется уже более 15 лет в 50–ти странах мира, а в некоторых странах, например, в Италии, является лидером продаж среди всех НПВП. Однако расшифровка молекулярной структуры ЦОГ–2 позволила начать прицельный синтез новых препаратов этого класса. Первым из новых селективных ЦОГ–2 ингибиторов стал мелоксикам .
Затем была создана группа коксибов (целекоксиб, рофекоксиб, этерококсиб, вальдекоксиб, лумерококсиб), обладающих настолько высокой селективностью, что в течение нескольких лет в медицинской литературе для обозначения этой группы лекарств обсуждался термин «специфические ЦОГ–2 ингибиторы». Огромные по своим масштабам, многоцентровые контролируемые исследования, включавшие десятки тысяч пациентов ( MELISSA , CLASS , VIGOR и др.), показали, что селективные ЦОГ–2 ингибиторы обладают хорошим обезболивающим и противовоспалительным эффектом, сопоставимым с «классическими» препаратами, однако значительно реже вызывают серьезные гастродуоденальные осложнения – возникновение язв, кровотечения и перфорации. Последнее время селективные ЦОГ–2 ингибиторы широко вошли в клиническую практику, причем в развитых странах мира они существенно потеснили позиции «классических» (неселективных) НПВП. Так, в США целекоксиб оказался самым популярным среди врачей и пациентов «рецептурным» НПВП. Важным аспектом, касающимся использования селективных ЦОГ–2 ингибиторов в клинической практике, является то, что эти препараты существенно безопаснее классических НПВП в плане развития патологии тонкого кишечника (НПВП–индуцированная энтеропатия) . Эта патология, диагностика которой до последнего времени была крайне затруднена из–за сложности визуализации слизистой оболочки тонкого кишечника (ТК), в настоящее время привлекает все большее внимание исследователей. Энтеропатия является частым и серьезным осложнением, возникающим на фоне приема НПВП. Ее основными клиническими проявлениями являются хроническая железодефицитная анемия и гипоальбуминемия. НПВП–индуцированная энтеропатия может приводить к развитию профузных кишечных кровотечений, перфорации ТК, формированию клапаноподобных стриктур и развитию сепсиса. В последние годы было проведено сравнительное исследование влияния целекоксиба и напроксена на слизистую ТК с использованием последнего достижения эндоскопической техники – капсульной эндоскопии. Данные этого исследования убедительно показали, что целекоксиб значительно реже вызывает повреждение слизистой ТК по сравнению с напроксеном. Интересно, что согласно протоколу исследования напроксен назначался в сочетании с омепразолом, и поэтому частота развития патологии верхних отделов ЖКТ в исследуемых группах достоверно не различалась. Вместе с тем данные последних лет свидетельствуют о том, что проблема НПВП–индуцированных гастропатий еще далека от своего решения. Оказалось, что использование селективных ЦОГ–2 ингибиторов не устраняет полностью возможность развития опасных осложнений, особенно в группах больных, имеющих серьезные факторы риска развития. Так, серьезное и объемное исследование частоты ЖКК у больных, принимающих различные НПВП, проведенное в Канаде, показало, что относительный риск развития этого опасного осложнения у пациентов, принимающих рофекоксиб (n=14583), оказался почти в 2 раза выше (1,9), чем у лиц, не получавших НПВП. Совместный прием селективных ЦОГ–2 ингибиторов и низких, антиагрегантных доз АСК (такая комбинация оправдана для снижения риска развития сердечно–сосудистых катастроф вследствие тромбозов), существенно повышает частоту серьезных гастродуоденальных осложнений и фактически отменяет преимущества этого класса препаратов.
В исследовании CLASS было показано, что частота развития ЖКК и перфораций язв у больных, принимавших целекоксиб вместе с антиагрегантными дозами АСК, и у пациентов, получавших «классические» НПВП (ибупрофен и диклофенак), практически не различалась – 2,01 и 2,12% соответственно. Чрезвычайно важные данные были получены группой доктора F. Chan из Гонконга (2002 г.). Была оценена частота рецидивов ЖКК у пациентов (n=287), имевших в анамнезе подобное осложнение и получавших целекоксиб 400 мг/сутки или диклофенак натрия 150 мг/сутки в комбинации с омепразолом 20 мг/сутки. Частота ЖКК через 6 месяцев достоверно не различалась, составив 4,9% и 6,4% соответственно. Последующая фармакоэкономическая оценка результатов данного исследования (работа была опубликована в 2003 г.) показала, что суммарная стоимость терапии целекоксибом, с учетом оплаты лечения эпизодов ЖКК, была лишь на 10% ниже, чем стоимость терапии диклофенаком и омепразолом. Интересным представляется тот факт, что стоимость лечения ЖКК, возникших на фоне приема целекоксиба, значительно и достоверно превосходила стоимость лечения подобного осложнения в группе больных, получавших препараты сравнения. Это исследование поднимает очень важную проблемуфармакоэкономического обоснования применения различных НПВП . Вероятно, именно данный вопрос будет занимать исследователей проблемы НПВП–индуцированных гастропатий в ближайшие годы. Весьма продуктивным будет выделение групп высокого и низкого риска развития гастропатий с последующим использованием индивидуальных схем профилактики и лечения развившихся осложнений.
История изучения НПВП–индуцированных гастропатий
1. 1876 г. – Начало использования салицилатов при остром ревматизме. Первое сообщение о нежелательных эффектах, связанных с ЖКТ.
2. 1876–98 гг. Широкое использование салицилатов в клинической практике. Появление антипирина. Определена связь между приемом салицилатов и развитием тяжелых гастродуоденальных осложнений.
3. 1898 г. Осуществлен синтез ацетилсалициловой кислоты.
4. 1934 г. Первое описание эндоскопической картины НПВП–индуцированных гастропатий («аспириновые» эрозии).
5. 1971 г. – Открытие основного механизма действия НПВП (блокада ЦОГ). Определено основное звено патогенеза НПВП–индуцированных гастропатий.
6.